第九章多室模型江蘇大學藥學院藥劑系戈延茹1第九章多室模型12第九章多室模型要求：1.掌握雙室靜脈注射給藥血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。2.熟悉雙室非血管給藥血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。3.掌握隔室模型的判斷方法。4.了解雙室靜脈滴注血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。研究前提：藥物只從中央室消除，周邊室可以看作藥物貯庫。2第九章多室模型要求：3第一節雙室靜脈注射一、血藥濃度1.模型建立

快

K12

慢藥物中央室

周邊室

心肝脾腎肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

3第一節雙室靜脈注射一、血藥濃度4

Xc中央室藥量，Xp周邊室藥量，K12中央室向周邊室轉運速度常數；k21周邊室向中央室轉運速度常數；k10中央室消除速度常數.4Xc中央室藥量，Xp周邊室藥量，K125任何時間中央室藥物變化量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從中央室消除：k10Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)5任何時間中央室藥物變化量：6

任何時間周邊室藥物變量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)6任何時間周邊室藥物變量：72.血藥濃度與時間關系：將上述（1）（2）式經拉氏變換：72.血藥濃度與時間關系：將上述（1）（2）式經拉氏變換：8α為分布速度常數，β為消除速度常數。A、B為經驗常數。αβAB為混雜參數。8α為分布速度常數，β為消除速度常數。93.參數的計算（1）基本參數的估算必須先確定藥物在中央室轉運規律93.參數的計算（1）基本參數的估算10tlgC分布相消除相aβ10tlgC分布相消除相aβ11注意：分布項內取樣要多，否則看不出分布項，當作單室模型。

兩邊取對數11注意：分布項內取樣要多，否則看不出分布項，當作單室模型。12（2）模型參數的計算當t=0時，12（2）模型參數的計算當t=0時，131314第二節雙室模型靜脈滴注

一、血藥濃度1.模型建立

快

K12

慢

k0

中央室

周邊室

心肝脾腎肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

14第二節雙室模型靜脈滴注一、血藥濃度15任何時間中央室藥物變化量：藥物從體外以恒速進入中央室：k0

藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從中央室消除：k10Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k0+k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)15任何時間中央室藥物變化量：16任何時間周邊室藥物變量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)16任何時間周邊室藥物變量：172.血藥濃度與時間關系：將上述微分方程組經拉氏變換：172.血藥濃度與時間關系：將上述微分方程組經拉氏變換：18因為：C=Xc/VcCp=Xp/Vp18因為：C=Xc/VcCp=Xp/Vp19

上式即為滴注期間得血藥濃度變化該式反映了靜脈滴注開始后，血藥濃度隨時間而變化情況，血藥濃度逐漸升高，至達到穩態血藥濃度。與單室模型一樣，當滴注時間是藥物生物半衰期的4或7倍時，血藥濃度分別可達穩態水平的90%及99%以上。1.滴注期間的血藥濃度-時間過程19上式即為滴注期間得血藥濃度變化1.滴注期間的血藥濃20

Vc是中央室的表觀分布容積，若設總的表觀分布容積為Vβ，則Vc與Vβ之間的關系為：當藥物總表觀分布容積，總消除速度常數已知后，可按臨床所要的理想血藥濃度（Css),設計靜脈滴注速度（ko）。20

Vc是中央室的表觀分布容積，若設總的表觀分布容積為Vβ21

若已知靜脈滴注速度，穩態血藥濃度，并且從停止滴注后的血藥濃度-時間曲線上求出β，則可求出藥物總的表觀分布容積。

21若已知靜脈滴注速度，穩態血藥濃度，并且從停止滴注后222.靜脈滴注停止后的血藥濃度-時間過程此時t=T+t’

根據公式：222.靜脈滴注停止后的血藥濃度-時間過程此時t=T+t’23

R、S與靜脈注射時零時間截距A、B的關系23R、S與靜脈注射時零時間截24臨床上研究新藥的藥物動力學過程：從靜脈滴注結束后的數據中，按殘數法或用計算機模擬曲線方程等方法求出α、β、R、S各參數。在分別求出Vc、k21、k12、k10Vβ等參數。

描述靜滴后血藥濃度經時過程在臨床上很有意義，對溶解度小的（容量大）、有副作用的藥物，在靜脈注射時必須緩慢注射，相當于短時間的靜脈滴注。24臨床上研究新藥的藥物動力學過程：25第三節雙室模型血管外給藥一、模型的建立雙室模型血管外給藥與靜脈注射不同點：1.給藥后有一個吸收過程2.藥物逐漸進入中央室XaFX0kaXck12k21Xpk10假設藥物的吸收、分布、排泄均為一級速度方程25第三節雙室模型血管外給藥一、模型的建立XaFX0k26各房室間藥物的轉運符合下列方程：

1.吸收部位藥物變化：

dXa/dt=-kaXa2.中央室藥物轉運：

dXc/dt=kaXa+k21Xp-(k12+k10)Xc3.周邊室藥物轉運：

dXp/dt=k12Xc-k21Xp

26各房室間藥物的轉運符合下列方程：27二、血藥濃度與時間關系將上述方程經拉氏變換或解線性方程組：27二、血藥濃度與時間關系28將Xc=Vc·C代入上式，得中央室藥物濃度與時間關系式：

28將Xc=Vc·C代入上式，得中央室藥物濃度與時間關系式29CtabCa:吸收相b:分布相C：消除相雙室模型血管外給藥后中央室藥物濃度-時間曲線圖29CtabCa:吸收相雙室模型血管外給藥后中央室藥物濃度-30三、基本參數的估算

將上式化簡：上式是一個三項指數曲線，因此可以通過殘數法求參數。30三、基本參數的估算

將上式化簡：上式是一個三項指數曲線，31Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30331Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30332四、模型參數的求法1.轉運速度常數：k12、k21、k1032四、模型參數的求法332.中央室表觀分布容積3.半衰期332.中央室表觀分布容積3.半衰期344.血藥濃度-時間曲線下面積：344.血藥濃度-時間曲線下面積：355.總表觀分布容積6.總清除率355.總表觀分布容積6.總清除率36

第五節隔室模型判別要求掌握隔室模型的判別方法作圖法、殘差平方和、用擬合度及AIC法36第五節隔室模型判別要求37一、作圖法以lgC-t作圖，如圖形為一條直線，則可能是單室模型；否則可能屬于多室模型。二、用殘差平方和判斷

37一、作圖法38Ci：實測血藥濃度值?i:按某一模型計算出來的理論血藥濃度值。SUM值越小，說明理論值與實測值的差別越小。結論：應選擇SUM最小的模型38Ci：實測血藥濃度值39三、用擬合度(r2)進行判斷R值越大，說明所選擇的模型與該藥物有較好的擬和度。39三、用擬合度(r2)進行判斷R值越大，說明所選擇的模型與40四、AIC法（Akaike’sinformationcriterion)采用殘差平方和及擬和度法都不能很好判斷時，可以采用AIC法。40四、AIC法（Akaike’sinformation41N：試驗數據個數。Re：殘差平方和P：為所設模型參數n：為隔室數Wi:為權重系數

(權重系數通常選擇1/C,當高濃度數據的精密度高于低濃度數據精密度時，則選擇1；當高、低濃度數據精密度相近時，則選擇1/C2)判斷：通過不同模型AIC可確定最佳模型，AIC越小，說明與該模型擬和越好。41N：試驗數據個數。42模型判斷過程：1.作圖2.求模型參數單室：Co、k

雙室：A、B、α、β

三室：P、A、B、π、α、β3.求動力學方程4.求選擇的模型理論濃度?5.選擇判斷方法42模型判斷過程：1.作圖43在實際工作中主要根據AIC法來判斷模型例題1某藥采用靜脈注射給藥，測得血藥濃度如下，判斷該藥屬于幾室模型？t(h)0.0330.250.51.01.5234612C7.105.805.404.003.402.952.752.21.91.56C26.996.055.194.023.312.872.422.21.981.54C36.876.045.304.293.703.232.942.412.061.56(C-C2)20.01210.06250.04410.00040.00810.00640.108900.00640.0004(C-C3)2

0.05290.05760.010.08410.090.07840.03610.04410.02560

43在實際工作中主要根據AIC法來判斷模型44解：1.作圖法：lgC-t不是直線可能是多室模型

2.用殘差平方和：二室模型：SUM=0.2493

三室模型：SUM=0.4788

所以該藥物易選擇二室模型。

3.擬和度判別選擇R值大的，用二室模型處理的R值大于三室模型R值，所以該藥易用二室模型。44解：45例題2：用AIC法判斷藥物模型(單室或雙室）t(min)051015304560C1128416311189905328C1616.3467.4354.5268.9117.351.1722.33C21030487.4281.2191.692.751.228.6(C-C1)2

261836.892641.961892.256384.01745.293.348932.1489(C-C2)2

96045097.96888.046.767.293.240.3645例題2：46解：按單室模型

C=606.3e-0.0533t根據公式，已知N=7,Wi=1Re=273535.9AIC=NlnRe+2p=7xln273535.9+2x2=96.63按雙室模型

C=294.6e-0.0389t+735.4e-0.2199已知N=7,Wi=1Re=15607.65AIC=NlnRe+2p=7xln15607.65+2x4=75.59因為AIC越小越好，所以該藥符合雙室模型。46解：第九章多室模型江蘇大學藥學院藥劑系戈延茹47第九章多室模型148第九章多室模型要求：1.掌握雙室靜脈注射給藥血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。2.熟悉雙室非血管給藥血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。3.掌握隔室模型的判斷方法。4.了解雙室靜脈滴注血藥濃度經時變化公式，藥物動力學參數的含義和計算方法。研究前提：藥物只從中央室消除，周邊室可以看作藥物貯庫。2第九章多室模型要求：49第一節雙室靜脈注射一、血藥濃度1.模型建立

快

K12

慢藥物中央室

周邊室

心肝脾腎肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

3第一節雙室靜脈注射一、血藥濃度50

Xc中央室藥量，Xp周邊室藥量，K12中央室向周邊室轉運速度常數；k21周邊室向中央室轉運速度常數；k10中央室消除速度常數.4Xc中央室藥量，Xp周邊室藥量，K1251任何時間中央室藥物變化量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從中央室消除：k10Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)5任何時間中央室藥物變化量：52

任何時間周邊室藥物變量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)6任何時間周邊室藥物變量：532.血藥濃度與時間關系：將上述（1）（2）式經拉氏變換：72.血藥濃度與時間關系：將上述（1）（2）式經拉氏變換：54α為分布速度常數，β為消除速度常數。A、B為經驗常數。αβAB為混雜參數。8α為分布速度常數，β為消除速度常數。553.參數的計算（1）基本參數的估算必須先確定藥物在中央室轉運規律93.參數的計算（1）基本參數的估算56tlgC分布相消除相aβ10tlgC分布相消除相aβ57注意：分布項內取樣要多，否則看不出分布項，當作單室模型。

兩邊取對數11注意：分布項內取樣要多，否則看不出分布項，當作單室模型。58（2）模型參數的計算當t=0時，12（2）模型參數的計算當t=0時，591360第二節雙室模型靜脈滴注

一、血藥濃度1.模型建立

快

K12

慢

k0

中央室

周邊室

心肝脾腎肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

14第二節雙室模型靜脈滴注一、血藥濃度61任何時間中央室藥物變化量：藥物從體外以恒速進入中央室：k0

藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從中央室消除：k10Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k0+k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)15任何時間中央室藥物變化量：62任何時間周邊室藥物變量：藥物從中央室向周邊室轉運：k12Xc

藥物從周邊室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)16任何時間周邊室藥物變量：632.血藥濃度與時間關系：將上述微分方程組經拉氏變換：172.血藥濃度與時間關系：將上述微分方程組經拉氏變換：64因為：C=Xc/VcCp=Xp/Vp18因為：C=Xc/VcCp=Xp/Vp65

上式即為滴注期間得血藥濃度變化該式反映了靜脈滴注開始后，血藥濃度隨時間而變化情況，血藥濃度逐漸升高，至達到穩態血藥濃度。與單室模型一樣，當滴注時間是藥物生物半衰期的4或7倍時，血藥濃度分別可達穩態水平的90%及99%以上。1.滴注期間的血藥濃度-時間過程19上式即為滴注期間得血藥濃度變化1.滴注期間的血藥濃66

Vc是中央室的表觀分布容積，若設總的表觀分布容積為Vβ，則Vc與Vβ之間的關系為：當藥物總表觀分布容積，總消除速度常數已知后，可按臨床所要的理想血藥濃度（Css),設計靜脈滴注速度（ko）。20

Vc是中央室的表觀分布容積，若設總的表觀分布容積為Vβ67

若已知靜脈滴注速度，穩態血藥濃度，并且從停止滴注后的血藥濃度-時間曲線上求出β，則可求出藥物總的表觀分布容積。

21若已知靜脈滴注速度，穩態血藥濃度，并且從停止滴注后682.靜脈滴注停止后的血藥濃度-時間過程此時t=T+t’

根據公式：222.靜脈滴注停止后的血藥濃度-時間過程此時t=T+t’69

R、S與靜脈注射時零時間截距A、B的關系23R、S與靜脈注射時零時間截70臨床上研究新藥的藥物動力學過程：從靜脈滴注結束后的數據中，按殘數法或用計算機模擬曲線方程等方法求出α、β、R、S各參數。在分別求出Vc、k21、k12、k10Vβ等參數。

描述靜滴后血藥濃度經時過程在臨床上很有意義，對溶解度小的（容量大）、有副作用的藥物，在靜脈注射時必須緩慢注射，相當于短時間的靜脈滴注。24臨床上研究新藥的藥物動力學過程：71第三節雙室模型血管外給藥一、模型的建立雙室模型血管外給藥與靜脈注射不同點：1.給藥后有一個吸收過程2.藥物逐漸進入中央室XaFX0kaXck12k21Xpk10假設藥物的吸收、分布、排泄均為一級速度方程25第三節雙室模型血管外給藥一、模型的建立XaFX0k72各房室間藥物的轉運符合下列方程：

1.吸收部位藥物變化：

dXa/dt=-kaXa2.中央室藥物轉運：

dXc/dt=kaXa+k21Xp-(k12+k10)Xc3.周邊室藥物轉運：

dXp/dt=k12Xc-k21Xp

26各房室間藥物的轉運符合下列方程：73二、血藥濃度與時間關系將上述方程經拉氏變換或解線性方程組：27二、血藥濃度與時間關系74將Xc=Vc·C代入上式，得中央室藥物濃度與時間關系式：

28將Xc=Vc·C代入上式，得中央室藥物濃度與時間關系式75CtabCa:吸收相b:分布相C：消除相雙室模型血管外給藥后中央室藥物濃度-時間曲線圖29CtabCa:吸收相雙室模型血管外給藥后中央室藥物濃度-76三、基本參數的估算

將上式化簡：上式是一個三項指數曲線，因此可以通過殘數法求參數。30三、基本參數的估算

將上式化簡：上式是一個三項指數曲線，77Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30331Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30378四、模型參數的求法1.轉運速度常數：k12、k21、k1032四、模型參數的求法792.中央室表觀分布容積3.半衰期332.中央室表觀分布容積3.半衰期804.血藥濃度-時間曲線下面積：344.血藥濃度-時間曲線下面積：815.總表觀分布容積6.總清除率355.總表觀分布容積6.總清除率82

第五節隔室模型判別要求掌握隔室模型的判別方法作圖法、殘差平方和、用擬合度及AIC法36第五節隔室模型判別要求83一、作圖法以lgC-t作圖，如圖形為一條直線，則可能是單室模型；否則可能屬于多室模型。二、用殘差平方和判斷

37一、作圖法84Ci：實測血藥濃度值?i:按某一模型計算出來的理論血藥濃度值。SUM值越小，說明理論值與實測值的差別越小。結論：應選擇SUM最小的模型38Ci：實測血藥濃度值85三、用擬合度(r2)進行判斷R值越大，說明所選擇的模型與該藥物有較好的擬和度。39三、用擬合度(r2)進行判斷R值越大，說明所選擇的模型與86四、AIC法（Akaike’sinformationcriterion)采用殘差平方和及擬和度法都不能很好判斷時，可以采用AIC法。40四、AIC法（Akaike’sinformation87N：試驗數據個數。Re：殘差平方和P：為所設模型參數n：為隔室數Wi:為權重系數

(權重系數通常選擇1/C,當高濃度數據的精密度高于低濃度數據精密度時，則選擇1；當高、低濃度數據精密度相近時，則選擇1/C2)判斷：通過不同模型AIC可確定最佳模型，AIC越小，說明與該模型擬和越好。41N：試驗數據個數。88模型判斷過程：1.作圖2.求模型參數單室：Co、k

雙室：A、B、α、β

三室：P、A、B、π、α、β3.求動力學方程4.求選擇的模型理論濃度?5.選擇判斷方法42模型判斷過程：1.作圖89在實際工作中主要根據AIC法來判斷模型例題1某藥采用靜脈注射給藥，測得血藥濃度如下，判斷該藥屬于幾室模型？t(h)0.0330.250.51.01.5234612C7.105.805.404.003.402.952.752.21.91.56C26.996.055.194.023.312.872.422.21.98