群體(qúntǐ)藥物動力學及其應用

PopulationPharmacokinetics

andItsApplication盧煒北京大學(běijīnɡdàxué)藥學院第一頁，共一百零一頁。研究群體藥物動力學的目的(mùdì)

-更加深入完整地了解藥物的體內過程觀測病人群體的藥物動力學和藥效動力學的整體特征

觀察相關因素(yīnsù)(固定效應)對於群體藥物動力學和藥效動力學的影響分別評估個體間、個體內隨機變異性的影響第二頁，共一百零一頁。

群體(qúntǐ)藥物動力學模型與

傳統藥物動力學模型

的比較

一室模型靜脈注射第三頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)亞群體(qúntǐ)i個體(gètǐ)j群體、亞群體與個體的關系群體亞群體個體第四頁，共一百零一頁。某藥物靜脈給藥時服從一室模型(móxíng)分布，且其表觀分布容積(V)與體重(BW)呈正相關關系。X,VivKXo第五頁，共一百零一頁。普通(pǔtōng)藥物動力學表達方法i:亞群體/個體序號* pop:群體k:采樣點序號 BW:體重校正系數*:普通藥物(yàowù)動力學不區分亞群體與個體的差異第六頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學表達方法i:亞群體序號 pop:群體j:個體序號 :參數的個體間變異k:濃度(nóngdù)值序號 :模型誤差(個體內/實驗間變異)第七頁，共一百零一頁。對藥物體內過程

可能產生(chǎnshēng)影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象固定效應因素(yīnsù)-個體間差異隨機效應因素-個體間差異、個體內/實驗間差異第八頁，共一百零一頁。固定(gùdìng)效應因素

-可測量,相對穩定生理學因素年齡、性別、體重(tǐzhòng)、種族、肝腎功能、習慣嗜好(煙、酒、茶…)等病理學因素疾病種類、程度、并發癥、合并用藥等環境因素實驗人員、場所、時間、藥品批次、來源等第九頁，共一百零一頁。固定(gùdìng)效應因素

對藥物體內過程的影響方式連續性變化因素-年齡、體重、肝腎功能(gōngnéng)等非連續性變化因素-種族、嗜好、性別等第十頁，共一百零一頁。連續性變化因素(yīnsù)(以體重為例)第十一頁，共一百零一頁。非連續性變化(biànhuà)因素(以劑型為例)第十二頁，共一百零一頁。對藥物體內(tǐnèi)過程

可能產生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象固定(gùdìng)效應因素-個體間差異隨機效應因素-個體間差異、個體內/實驗間差異第十三頁，共一百零一頁。隨機效應因素

-難以測量(cèliáng),但符合某種分布特征個體(gètǐ)間隨機變異(0,2)個體內/實驗間隨機變異(0,2) 未知的生理病理狀態(zhuàngtài)、無法測定的病理或遺傳學差異、不易察覺的環境變化、無法避免的測量誤差以及模型偏差第十四頁，共一百零一頁。個體(gètǐ)間隨機變異因素(Eta)

對藥物體內過程的影響第十五頁，共一百零一頁。參數個體間變異(biànyì)的分布特征

-正態分布(右圖),對數正態分布(左圖)第十六頁，共一百零一頁。個體間隨機(suíjī)變異(0,2)Ppopi:亞群體i的參數典型值ij:個體(gètǐ)間隨機變異Pij:亞群體i個體j的參數個體值第十七頁，共一百零一頁。個體內(tǐnèi)/實驗間隨機變異因素

(Epsilon)所反映的模型誤差第十八頁，共一百零一頁。個體內/實驗(shíyàn)間隨機變異(0,2)i:亞群體(qúntǐ)序號 Yobs：觀測值j:個體序號 Ypred:預測值k:濃度值序號 :模型誤差(個體內/實驗間變異)第十九頁，共一百零一頁。誤差模型

-加合型(左),比例(bǐlì)型(中),指數型(右)第二十頁，共一百零一頁。藥物動力學中的常用研究(yánjiū)方法簡單合并數據法

(NaivePoolData，NPD)

將所有個體的數據合并之后進行處理，仿佛這些(zhèxiē)數據均來自于同一個體。簡單平均數據法

(NaiveAverageData，NAD)

將每個時間點的各個個體的數據平均，然后對此數據進行擬合，求出藥物(yàowù)動力學參數。第二十一頁，共一百零一頁。標準(biāozhǔn)兩步法

(StandardTwoStage，STS)

第一步:對各個體數據分別擬合,得出每一個體的藥物動力學參數

第二步:由個體參數求算群體平均,方差和協方差等。

第二十二頁，共一百零一頁。最小二乘法(chéngfǎ)

(OrdinaryLeastSquares,OLS)

擴展最小二乘法(chéngfǎ)

(ExtendedLeastSquares,ELS)

藥物動力學中模型(móxíng)擬合常用算法第二十三頁，共一百零一頁。貝易斯氏評估法(BayesianEstimation)

-群體藥物動力學的有力工具

貝易斯定理根據某一事件以往(yǐwǎng)發生的概率特征(前置分布)來預測其今后發生的可能性(后發概率)

第二十四頁，共一百零一頁。個體內(tǐnèi)模型(Inter-Indv)個體(gètǐ)間模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)群體藥物(yàowù)動力學模型

群體模型的構成第二十五頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學的特點

-NONMEM法對于(duìyú)富集或稀疏數據組(richorsparsedataset)的分析各固定效應影響的統計學評價個體間/個體內隨機變異水平的定量評估臨床各期中對于藥物動力學/藥效動力學相關關系（PK/PD）的研究第二十六頁，共一百零一頁。群體藥物(yàowù)動力學的模型化過程

檢視數據基礎結構模型的建立初始結構模型隨機誤差模型群體模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最終模型(p<0.005)最終模型的校驗內部(nèibù)驗證外部驗證第二十七頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學的模型化過程

檢視數據圖,表分析剔除異常(yìcháng)數據背景分析驗證固定效應因素的代表性第二十八頁，共一百零一頁。群體藥物(yàowù)動力學的模型化過程基礎結構模型(móxíng)的建立初始結構模型(目標函數,AIC,圖形,合理性)(1,2,3室模型)隨機誤差模型第二十九頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)劑型因素與廠家因素校正前(左圖)后(右圖)的比較逆向模型化建立最終模型(p<0.005)第三十頁，共一百零一頁。群體模型的建立(jiànlì)逆向模型化建立最終模型(p<0.005)固定效應校正前(左上)后(右下)參數V2分布特征的變化第三十一頁，共一百零一頁。群體藥物動力學的模型(móxíng)化過程最終(zuìzhōnɡ)模型的校驗內部驗證數據分割法(大部建模,少數驗證)交錯確認法(每次以n-1建模,驗證所余1)刀切法(Jackknife法)自舉法(Bootstrap法)外部驗證平均絕對誤差標準預測誤差作圖法ME(meanpredictederror,ME)MSE(meansquaredpredictionerror)RMSE(rootmeansquaredpredictionerror)SPE(standardizedpredictionerror,SPE)第三十二頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監測

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評價

藥物動力學/藥效學模型(móxíng)化

實驗計劃仿真

第三十三頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物(yàowù)監測腎移植病人應用(yìngyòng)環孢A的

群體藥物動力學研究第三十四頁，共一百零一頁。NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究(yánjiū)目的以群體藥物動力學方法建立以中國人群為對象的智能化環孢A數據庫,指導臨床(línchuánɡ)合理化用藥第三十五頁，共一百零一頁。實驗設計對象:成年腎移植病人給藥:100~550mg/日采樣時間(shíjiān):C0,C2模型化工具:NONMEM第三十六頁，共一百零一頁。固定效應因素(yīnsù)的背景分析第三十七頁，共一百零一頁。環孢A原始(yuánshǐ)血藥濃度-時間曲線(部分)第三十八頁，共一百零一頁。個體(gètǐ)間/個體(gètǐ)內變異模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model第三十九頁，共一百零一頁。模型化過程(guòchéng)的軌跡Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

第四十頁，共一百零一頁。CsA最終群體(qúntǐ)藥物動力學模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mL第四十一頁，共一百零一頁。OBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&ID第四十二頁，共一百零一頁。Inter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinal第四十三頁，共一百零一頁。Concentrationsversuspostoperativehours第四十四頁，共一百零一頁。NONMEM法與刀切法計算結果的比較(bǐjiào)

NONMEMestimateJackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型(móxíng)驗證（內部）第四十五頁，共一百零一頁。基礎(jīchǔ)模型與最終模型預測誤差的比較

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPEValue(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)S.D.-0.97模型(móxíng)驗證（外部）第四十六頁，共一百零一頁。CsA群體藥物(yàowù)動力學模型的臨床應用模型(móxíng)仿真個體化給藥第四十七頁，共一百零一頁。通過(tōngguò)軟件C-TDM進行給藥個體化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelingwithNONMEM第四十八頁，共一百零一頁。查找(cházhǎo)添加(tiānjiā)刪除(shānchú)修改預測校正結果

打印報告第四十九頁，共一百零一頁。腎移植術后患者(huànzhě)環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件的基本功能塊查看查找添加修改刪除預測校正(jiàozhèng)結果打印報告第五十頁，共一百零一頁。第五十一頁，共一百零一頁。第一部分(bùfen)腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件的開發查看查找添加(tiānjiā)修改刪除預測校正結果打印報告第五十二頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者(huànzhě)環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件的開發查看(chákàn)查找添加修改刪除預測校正結果打印報告第五十三頁，共一百零一頁。第五十四頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況(qíngkuàng)數據庫系列軟件的開發查看查找添加修改刪除(shānchú)預測校正結果打印報告第五十五頁，共一百零一頁。第五十六頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況數據庫系列(xìliè)軟件的開發查看查找添加(tiānjiā)修改刪除預測校正結果打印報告第五十七頁，共一百零一頁。第五十八頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件(ruǎnjiàn)的開發查看查找添加修改刪除(shānchú)預測校正結果打印報告第五十九頁，共一百零一頁。第六十頁，共一百零一頁。第一部分(bùfen)腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件的開發查看查找添加修改刪除預測校正(jiàozhèng)結果打印報告數據庫和群體藥物動力學相結合最緊密的功能將群體藥物動力學研究結果應用于實際的重要方式對于臨床應用具有相當(xiāngdāng)的應用價值第六十一頁，共一百零一頁。預測(yùcè)群體藥物(yàowù)動力學模型：第六十二頁，共一百零一頁。預測(yùcè)群體(qúntǐ)預測第六十三頁，共一百零一頁。預測(yùcè)亞群體(qúntǐ)預測第六十四頁，共一百零一頁。預測(yùcè)個體(gètǐ)預測第六十五頁，共一百零一頁。預測(yùcè)群體(qúntǐ)預測亞群體(qúntǐ)預測個體預測第六十六頁，共一百零一頁。`第六十七頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者(huànzhě)環孢霉素A用藥情況數據庫系列軟件的開發查看查找(cházhǎo)添加修改刪除預測校正結果打印報告第六十八頁，共一百零一頁。第六十九頁，共一百零一頁。第一部分腎移植術后患者環孢霉素A用藥情況數據庫系列(xìliè)軟件的開發查看查找添加(tiānjiā)修改刪除預測校正結果打印報表第七十頁，共一百零一頁。第七十一頁，共一百零一頁。應用(yìngyòng)舉例第七十二頁，共一百零一頁。群體(qúntǐ)藥物動力學的應用新藥研究(yánjiū)

臨床前以及臨床各期新藥評價某藥物的I期臨床(línchuánɡ)群體藥物動力學研究第七十三頁，共一百零一頁。血藥濃度-時間(shíjiān)曲線與志愿者背景信息第七十四頁，共一百零一頁。基礎(jīchǔ)模型中各固定效應因素

之間的關系第七十五頁，共一百零一頁。基礎(jīchǔ)模型的選擇（一、二、三室）第七十六頁，共一百零一頁。基礎(jīchǔ)模型的藥物動力學參數第七十七頁，共一百零一頁。基礎模型(móxíng)的圖形評價第七十八頁，共一百零一頁。基礎模型中參數個體間變異(biànyì)與相關因素的關系第七十九頁，共一百零一頁。體重因素對于V1個體間變異校正前后的圖形(túxíng)比較Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV1第八十頁，共一百零一頁。模型化過程(guòchéng)的軌跡第八十一頁，共一百零一頁。最終群體(qúntǐ)藥物動力學模型第八十二頁，共一百零一頁。最終群體(qúntǐ)藥物動力學模型的參數第八十三頁，共一百零一頁。最終模型(móxíng)的圖形評價第八十四頁，共一百零一頁。最終模型對于每一個體血藥濃度時間關系的擬合(nǐhé)曲線第八十五頁，共一百零一頁。最終模型的內部驗證

以子數據組的擬合參數應用于整體數據時得到(dédào)的目標函數NONMEM法與Jackknife法

所得(suǒdé)參數的比較第八十六頁，共一百零一頁。最終模型(móxíng)的外部驗證

模組與驗證組志愿者背景信息的比較第八十七頁，共一百零一頁。PopulationPharmacokinetic/PharmacodynamicStudiesofProdrugAQ第八十八頁，共一百零一頁。PartI:PopulationPKModeling

PRandItsProdrug第八十九頁，共一百零一頁。SlowBalanceModelX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IVAQX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3IVPRProdrugDIPFmCL10/(1-Fb1)/V10X0[Fb1