第八章器官發生（三）

循環、消化、呼吸、泌尿與生殖第八章器官發生（三）

循環、消化、呼吸、泌尿與生殖1第一節心血管系統的發生心血管系統的發生包括心臟、血管的形成以及血細胞的生成。心血管系統由中胚層分化而來。心血管系統是發育過程中最先行使功能的系統，而心臟是第一個行使功能的器官。第一節心血管系統的發生2一、心臟的發育心臟發育的主要階段：心臟原基的形成（預定心臟形成細胞通過原條遷移形成心臟原基）。心臟形成細胞的分化。兩個心臟原基合攏形成心管。心臟腔室的分隔，心臟四腔形成。一、心臟的發育31.心臟原基的形成兩棲類、鳥類和哺乳類的心臟發育起源于位于身體兩側成對的預定心臟形成區（心臟原基，heartrudiments

），兩個心臟形成區獨立發育，在心臟發育的后期融合形成心臟。羊膜動物胚胎的預定心臟細胞在早期原條中發生，緊隨亨氏節之后，向下大約延伸到原條的一半。預定心臟細胞通過原條遷移，在亨氏節側面同一水平面形成兩組中胚層細胞。1.心臟原基的形成4早期雞胚心臟細胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內膜和心肌外膜上可見。動脈干心室心球靜脈竇早期雞胚心臟細胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內膜和心肌外5隨后預定心臟細胞在內胚層和外胚層之間向胚胎中部移動，當預定心臟細胞到達消化管前端側壁時，遷移停止。隨后預定心臟細胞在內胚層和外胚層之間向胚胎中部移動，當預定心6定向遷移的信號似乎是前腸的內胚層提供：預定心臟細胞與內胚層表面保持緊密接觸。遷移的方向似乎為內胚層決定，內胚層與心區細胞運動有關的成分是由前到后呈梯度分布的纖連蛋白（fibronectin）。Ch08器官發生(三)循環消化呼吸泌尿與生殖課件7最終在亨氏節側面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心臟原基）最終在亨氏節側面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心8心臟原基的位置：位于側板中胚層的臟壁側（橫切圖）心臟原基的位置：位于側板中胚層的臟壁側（橫切圖）92.心臟形成細胞的分化分子調控：內胚層組織和原條對于心臟肌肉細胞的形成起到一定程度的誘導作用。在前部內胚層表達的Cerberus蛋白和BMP2可能是心臟形成細胞的誘導因子，它們通過誘導其臨近心區細胞的Nkx2-5轉錄因子的表達而使這些細胞變成心臟形成細胞。Nkx2-5在心臟發生中的作用在不同種屬之間都相當保守。人的Nkx2-5基因的突變將導致先天性心臟發育缺陷。2.心臟形成細胞的分化10Nkx2-5指導中胚層的細胞變成心臟細胞需要激活許多相關的下游轉錄因子，特別是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通過這些轉錄因子的共同作用，從而激活了心臟肌肉的特異蛋白的表達。心區細胞命運的限定是一個漸進的過程，心室的細胞首先得到限定，然后才是心房的細胞。Nkx2-5指導中胚層的細胞變成心臟細胞需要激活許多相關的下11中胚層CerberusBMP2（內胚層）Nkx2-5心臟形成細胞心肌細胞GATAMEF2心臟形成細胞分化的分子調控：中胚層CerberusBMP2（內胚層）Nkx2-5心臟12形態發生中的細胞分化：兩個心臟原基的細胞各自獨立發生心肌細胞的分化。心臟原基細胞表達N-cadherin，并向一起遷移，組成了成心上皮層。然后上皮內的一小部分細胞下調N-cadherin的表達，并從上皮分離，形成心內膜。剩余的上皮細胞形成心肌層。至此，預定心臟細胞形成一個雙壁管，里面一層為心內膜（endocardium）外面一層為心肌外膜（epimyocardium）。心內膜形成心臟內層襯里，心肌外膜形成心臟肌肉層，為機體終生泵血。形態發生中的細胞分化：13心臟形成中胚層包含三種細胞類型的前體心臟形成中胚層包含三種細胞類型的前體14心臟原基N-cadherin成心上皮心內膜-N-cadherin心肌外膜心臟內的內皮細胞心內膜墊細胞心房肌細胞心室肌細胞浦肯野纖維心臟形成細胞的分化：心臟原基N-cadherin成心上皮心內膜心肌外膜心臟內的內153.心管的形成隨著神經胚形成的不斷進行，臟壁中胚層形成皺褶將前腸包裹。臟壁中胚層向內形成皺褶的運動將心臟兩個雙壁管帶到一起，最終心肌外膜合并成一根管。兩個心內膜短時間內位于同一個腔內，但它們終將融合在一起。至此，原先成對的體腔合并成一個，心臟位于其中。阻止側板中胚層的合并將導致發生心臟斷裂（cardiabifida），即在身體兩側形成分裂的心臟。3.心管的形成16雞胚心臟的形成1。A，25小時；B，26小時雞胚心臟的形成1。A，25小時；B，26小時17雞胚心臟的形成2。C，28小時；D，29小時雞胚心臟的形成2。C，28小時；D，29小時18心管形成過程中，Xin蛋白染色示預定心肌細胞的發育命運。心管形成過程中，Xin蛋白染色示預定心肌細胞的發育命運。19A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側板中胚層的合并將導致發生心臟斷裂（cardiabifida）。A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側板中胚層的合并將20心臟形成的下一步是心內膜管融合，形成單個心管。心內膜后端未融合的部分成為卵黃靜脈（vitellineveins）進入心臟的通路。卵黃靜脈從卵黃輸送營養物質到靜脈竇（sinusvenous）。血液在心臟和血管中流動：血液通過心臟的瓣膜進入心臟的心房區（atrialregion），而動脈干（truncusarteriosus）的收縮使血液加速流入主動脈（aorta）。心臟收縮的起搏器是靜脈竇，即使在復雜的瓣膜形成之前心臟就能泵血。心臟形成的下一步是心內膜管融合，形成單個心管。心內膜后端未融214.心臟腔室的分隔最初的心臟是具有一個心房和一個心室的雙腔管。當心肌細胞產生一種因子（可能是轉化生長因子β3）導致毗鄰的心內膜細胞脫離并進入兩者之間含有豐富透明質的心膠質（cardiacjelly）時，心內膜墊（endocardialcushion）形成，把心臟雙腔管分成左右房室管。同時原始心房被向心內膜墊生長的兩個心房隔膜分隔開。心室的分隔是由向心內膜墊生長的心室隔膜完成的，至此心臟變成4個腔的結構。4.心臟腔室的分隔22人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎兒心臟切面圖人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎23人心臟發育圖解人胚胎發育至15天時，心臟原基形成新月狀（馬蹄形），此時心臟的主要區域已發生特化；馬蹄形的兩臂沿身體中線合攏，形成心管，形成各腔室沿身體前后軸排列的模式。人心臟發育圖解人胚胎發育至15天時，心臟原基形成新月狀（24人心臟形成圖解經過彎曲（looping）心臟腔室的排列已接近它們最終的位置；以后的發育過程中心臟四腔的模式逐漸形成，心房和心室之間形成瓣膜。人心臟形成圖解經過彎曲（looping）心臟腔室的排列25人3周齡胚胎心腔的形成人3周齡胚胎心腔的形成26二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和進化限制協調統一的產物。由中胚層形成血管稱為血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚層（雞）：

腦區軸旁中胚層：形成頭部血管。

臟壁中胚層：它們移居到內臟器官、腸和主動脈基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管發生和血管生長二、血管的形成27胚胎發育早期的六對弓動脈最終退化或演化為頸總動脈、鎖骨下動脈、主動脈弓和動脈導管等結構胚胎發育早期的六對弓動脈最終退化或演化為頸總動脈、鎖骨下動脈28胎膜形成胎膜形成29

1.血管發生（vasculogenesis）

血管發生是指血管從側板中胚層的從頭形成過程。

最早的血管發生是在人胚胎發育至第2周左右，在卵黃囊壁的胚外中胚層細胞分化為生血管細胞(hemangioblast)，這些細胞是血管和血細胞的前體細胞。這些細胞聚集形成血島（bloodisland)，血島內部的細胞形成造血干細胞(hematopoieticstemcells)，外部細胞則形成成血管細胞(angioblast)。

1.血管發生（vasculogenesis）30血管形成首先見于卵黃囊壁上，未分化的間質細胞分化為生血管細胞。血管形成首先見于卵黃囊壁上，未分化的間質細胞分化為生血管細胞31血管形成細胞簇（血島）的形成血管形成細胞簇（血島）的形成32血島中央細胞形成造血干細胞，將分化形成胚胎的各種血細胞；外層細胞形成成血管細胞，分化形成毛細血管的內皮細胞。血島中央細胞形成造血干細胞，將分化形成胚胎的各種血細胞；外層33然后，相鄰血島的毛細血管的內皮細胞相互連接，形成最初的毛細血管叢（primarycapillaryplexus)。毛細血管網絡在胚胎的許多器官中獨立發生，并相互連接構建胚胎循環體系。然后，相鄰血島的毛細血管的內皮細胞相互連接，形成最初的毛細血342.血管發生的調控因子

有3種生長因子參與了血管發生的起始。

FGF：對于臟壁中胚層限定為血管生成細胞其關鍵作用。

VEGF（血管內皮生長因子）：對于成血管細胞的分化、增殖和血管內皮細胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：對于血管內皮細胞和平滑肌樣周細胞之間的相互作用發揮重要作用，促進內皮細胞粘附在周細胞表面形成血管。2.血管發生的調控因子35小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發生血管，小鼠死于早期胚胎發育。小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發生血管，小鼠死于早期胚胎發育363.血管生長：

已經形成的血管網絡被重塑，進一步精細化的過程。

包括已經形成的血管的延伸和分支，毛細血管的重塑、生長、連接和融合等過程。3.血管生長：37

首先，VEGF作用于新形成的毛細血管網，降解其細胞外基質，使內皮細胞之間接觸變得疏松，暴露的內皮細胞分裂增殖并可以向外生長、分支形成新的血管。

疏松的連接還可以使相鄰的毛細血管之間發生融合，形成更大的血管，如動脈和靜脈。

首先，VEGF作用于新形成的毛細血管38血管發生和血管生長：在血管發生中成血管細胞裝配成簡單的管，然后這些管在血管生長過程中延長，包括血管的延伸、分支和生長。血管發生和血管生長：在血管發生中成血管細胞裝配成簡單的管，然39毛細血管網與動脈和靜脈連接的建立初級毛細血管叢中有兩類不同的內皮細胞：細胞膜表達EphrinB2：

動脈細胞膜表達EphrinB4（B2的受體）：靜脈通過兩種方式發揮作用：在動脈末端毛細血管和靜脈末端毛細血管的交界處，確保動靜脈毛細血管的連接；確保血管融合只發生在同種類型的血管之間。毛細血管網與動脈和靜脈連接的建立初級毛細血管叢中有兩類不同的40動靜脈末端毛細血管連接處，只有EphrinB2和EphrinB4之間能發生，同型分子不能連接，而血管融合時只能同型分子之間發生融合。動靜脈末端毛細血管連接處，只有EphrinB2和Ephrin41在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過重新導向已經形成的血管到自身組織生長，形成血管網絡。血管生長對任何組織的生長，包括腫瘤的生長都是至關重要的。腫瘤分泌血管生長因子，使血管改變方向進入自身。抑制血管生長因子的形成可能有助于阻止腫瘤的生長和轉移。在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過重新導向已經形成的血管42雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成

雞前肢區分泌血管形成因子，促進已有血管內皮細胞的有絲分裂，并遷移到前肢芽內。VEGF也能促進內皮細胞從器官表面現存血管中遷移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相關，VEGF表達的時空模式與血管進入腎和大腦的時間和地點非常一致。雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成43雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成（血管生長）1上肢芽的血管可能是從主動脈上出芽生長而來。逐漸形成中央的動脈（后來成為鎖骨下動脈，負責肢芽營養和氧氣的供應；前端和后端邊緣靜脈由前后的毛細血管網融合形成，負責將血液運回心臟。雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成（血管生長）1上肢芽44三、血細胞的發育1.干細胞的概念干細胞（stemcell）是能夠保持胚胎細胞特性，大量增殖以產生更多的干細胞（自我更新）和更多的分化細胞的細胞群，它們在成年體內連續不斷地經歷進一步的發育和分化。血細胞的形成起源于多能造血干細胞。血細胞發生是多能造血干細胞經增殖、分化、發育成為各種成熟血細胞的過程。三、血細胞的發育45血細胞的發育

2.1血細胞發生的位置

人的血細胞最早就是在胚胎卵黃囊壁的血島中生成（第2周），

胚胎發育至第6周時，從卵黃囊遷入肝臟的造血干細胞開始造血，

第4-5個月，脾內的造血干細胞增殖分化產生各種血細胞，

胚胎后期到成體，骨髓是主要的造血器官。血細胞的發育46

2.2多能造血干細胞產生所有類型的血細胞

Till和McCulloch（1961）證實了多能造血干細胞的存在。

多能造血肝細胞首先生成各種血細胞的原始細胞（造血祖細胞）。并最終分化為紅細胞、白細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞）、血小板、肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞、破骨細胞、和T、B淋巴細胞。2.2多能造血干細胞產生所有類型的血細胞47最早的多能造血干細胞是CFU-M,L（colony-formingunitofthemyeloidandlymphoidcells,髓系和淋巴細胞克隆形成單位）

它能產生CFU-S細胞（血細胞）和CFU-L細胞（淋巴細胞），兩者都是多能干細胞，它們的后代能分化成大量不同類型的細胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineagerestriction）干細胞，每個細胞除更新自己外只能產生一種類型的細胞。Ch08器官發生(三)循環消化呼吸泌尿與生殖課件48哺乳類血細胞和淋巴細胞的起源模型哺乳類血細胞和淋巴細胞的起源模型49

2.3血細胞發生的調節

多種細胞因子調控血細胞的發生：

CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依賴轉錄因子SCF（Stemcellfactor，干細胞因子）。缺少SCF的小鼠將死于血細胞及淋巴細胞缺乏。有些造血生長因子（如IL-3）可以刺激較原始干細胞的分裂和成熟，使所有類型的血細胞數量增加。另一些生長因子只能刺激特定的細胞系細胞分裂和成熟。

細胞對生長因子的反應能力取決于細胞表面是否存在生長因子受體。2.3血細胞發生的調節50四、胎兒血液循環臍靜脈臍動脈

降主動脈肝

肺動脈動脈導管

下腔靜脈

右心室右心房肺靜脈

右心房左心房

上腔靜脈左心室

頭部上肢靜脈主動脈頭部上肢動脈四、胎兒血液循環臍靜脈51胎兒心臟中血流的方向動脈導管卵原孔由臍靜脈匯集來的富含營養和氧氣的血液經下腔靜脈入右心房，大部分血液經卵原孔流入左心房，經左心室泵入主動脈。一部分血液經頸動脈和鎖骨下動脈入頭部和上肢，一部分血液入降主動脈入身體下部和卵黃動脈。由上腔靜脈流回的含氧氣和代謝廢物的血液經右心房入右心室，少量經肺動脈流入肺部，大量血液經肺動脈與主動脈之間的動脈導管入降主動脈。胎兒心臟中血流的方向動脈導管卵原孔由臍靜脈匯集來的富含營養和52新生兒肺的擴張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發生變化，卵原孔關閉，動脈導管閉鎖消失，臍血管退化，從而開始獨立的循環。新生兒肺的擴張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發生變化，53第二節消化系統和呼吸系統的發生消化和呼吸系統起源于內胚層形成的原腸，胚胎內胚層構建兩根管道消化管和呼吸管的襯里。消化管和呼吸管的內胚層部分開始于咽。第二節消化系統和呼吸系統的發生消化和呼吸系統起源于內胚層形541.胚盤卷折與前中后腸形成分化

人胚發育至第3周時，胚盤向腹側卷折，形成圓柱狀胚體，內胚層被卷入胚體最內部，形成一條頭尾走向的閉合管道。

1.胚盤卷折與前中后腸形成分化55A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索56人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門后腸門圍心腔人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門后腸門圍心腔57人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacalplate）等的形成。口凹咽甲狀腺前神經孔泄殖腔孔人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal58腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端為口咽膜，后端為泄殖腔膜，中腸與卵黃囊相連。前腸分化為咽至十二指腸總膽管開口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲狀腺和甲狀旁腺等器官。中腸分化為十二指腸總膽管至橫結腸右2/3之間的消化管上皮。后腸分化為自橫結腸左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端59人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口凹（已經打開）胰腺尿囊原肛背主動脈卵黃蒂人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口60人6周胚胎內胚層的發育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔膜尿囊膜膽囊肝管卵黃柄人6周胚胎內胚層的發育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔612.消化系統的發生2.1咽囊的演變

前腸前端膨大為5對咽囊，之間為咽弓，咽囊是胚胎發育的臨時結構，最終咽囊細胞分別演化為中耳鼓室、咽鼓管、甲狀旁腺、胸腺、甲狀腺濾泡旁細胞等器官和細胞類型。2.消化系統的發生62在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。內胚層細胞只產生消化管的襯里及腺體，而臟壁中胚層間充質包圍消化管，產生用于蠕動（peristalsis）的肌肉。內胚層還形成緊位于胃后的三種附屬器官肝臟、胰腺和膽囊的襯里。在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。632.2肝膽和胰腺的發生

肝臟是第4周初前腸末端腹側壁向外突出形成的管狀結構，稱肝憩室。外面包著由中胚層來的間充質，間充質細胞誘導肝臟細胞增殖，分支形成腺狀上皮。肝憩室末端靠近消化管的一側分支形成膽囊，肝憩室根部發育為總膽管。

2.2肝膽和胰腺的發生64

胰腺發生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側壁分別增生形成一個憩室，為背胰芽和腹胰芽。A，人30天胚胎胰腺的發育；B，人35天胚胎胰腺的發育胰腺發生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側壁分別增生形成65C，發育至6周時，腹胰腺芽和背胰腺芽發生融合；D，背腹胰管溝通，大部分人的背胰腺導管消失，少部分人（10％）存留。主胰管副胰管C，發育至6周時，腹胰腺芽和背胰腺芽發生融合；D，背腹胰管66

3呼吸系統的發生

胚胎發育第4周初，在咽底部中央第四對咽囊之間出現一縱溝，為喉氣管溝（laryngotrocheal），喉氣管溝向腹部延伸形成喉氣管憩室。第四周末然后喉氣管憩室分支形成兩個管，稱肺芽，是支氣管和肺的原基。

隨后，左右肺芽分別分為2和3支，形成肺葉支氣管，肺葉支氣管再分支形成肺段支氣管，至第6個月末，支氣管分支已達17級。至第七個月，肺泡上皮分化出II型細胞，并開始分泌表面活性物質。3呼吸系統的發生67呼吸憩室喉氣管溝氣管新生兒肺泡細胞向浸潤肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和卵磷脂組成的表面活化劑，使肺泡相互接觸而不粘在一起，以保證嬰兒第一次呼吸時就能吸進氧。呼吸憩室氣管新生兒肺泡細胞向浸潤肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和68第三節腎臟和生殖腺的發生在個體發育過程中，排泄系統的主要器官腎臟和生殖器官生殖腺都是起源于間介中胚層，兩者在發生上有著密不可分的關系。第三節腎臟和生殖腺的發生在個體發育過程中，排泄系統的主要器69一、腎臟的發生不同脊椎動物的個體發育過程中，腎臟的發生是有所差異的兩棲類、魚類腎臟的發育過程只經歷了前腎和中腎兩個階段，其中中腎發育成熟為成體的排泄器官。哺乳類、鳥類、爬行類的胚胎發育過程中依次經過前腎、中腎、后腎三個連續的發育階段，前腎和中腎是暫時性的，前腎沒有生理功能，中腎有一定的生理功能，它們在胚胎發育過程中相繼退化，只有后腎發育為永久性腎臟。一、腎臟的發生不同脊椎動物的個體發育過程中，腎臟的發生是有701.前腎前腎（pronephros）是由前腎小管和前腎管組成，起源于體節外側縱行的索狀結構——生腎索（nephrogeniccord）。前腎在人胚胎發育過程中并無生理功能，但在兩棲類和魚類胚胎時期和幼體早期起著排泄作用。1.前腎71脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺Metanephrogenicmesenchyme：生后腎基質Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎722.中腎中腎（mesonephros）由胚胎胸腹部的生腎索發生。在兩棲類和魚類中，中腎發育成為成體的功能腎臟。但在人類，中腎在胚胎早期有短暫的排泄功能活動，至第9周，中腎大部分退化，僅留下中腎管及尾端小部分中腎小管。保留下來的中腎管及中腎小管在男性發育為附睪管和輸精管，中腎管末端形成精囊腺和射精管；在女性中腎管則退化。2.中腎73脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺Metanephrogenicmesenchyme：生后腎基質Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎743.后腎人胚第5周初，當中腎仍在發育中，后腎（metanephros）即開始形成。后腎起源于輸尿管芽和生后腎原基（metanephrogenicblastema）。輸尿管芽頭側端在生后腎原基誘導下侵入生后腎原基，發育為輸尿管，之后頭側末端膨大為腎盂，而后在生后腎原基的誘導下進一步反復分支形成腎大盞、腎小盞和集合管。集合管的末端呈“T”形分支，它誘導周圍的生后腎原基分化為腎單位。兩者交互誘導，起始了后腎的發育。3.后腎75輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎76生后腎原基在輸尿管分支的誘導下，形成多個細胞團，并分化為S形彎曲的后腎小管，其一端與集合管相連，另一端膨大凹陷形成腎小囊，并與深入腎小囊的毛細血管組成腎小體。S形腎小管逐漸增長，分化出近端小管、髓袢和遠端小管。腎小管與腎小體構成腎單位。生后腎原基在輸尿管分支的誘導下，形成多個細胞團，并分化為S形774.腎臟的發育機制哺乳動物腎臟的發育先后經歷了前腎、中腎、后腎三個發育階段。這三個發育階段遵循相似的發育機制：前腎誘導中腎的發生，中腎誘導后腎的發生。近年來對腎發育過程中的分子調控機制的研究進一步證明，輸尿管芽分泌的信號分子誘導生后腎原基分化并維持其生存，而多種生后腎原基分泌的信號參與輸尿管芽發生及分支形成的調控，腎臟器官的形成和功能的維持是通過生后腎原基和輸尿管芽的交互誘導作用而完成的。4.腎臟的發育機制78目前運用基因芯片技術篩選出一些與腎臟發育相關的基因，這些基因對后腎的發生起著決定性的作用。WT1基因與輸尿管芽的生長有重要關系，生后腎原基中WT1的缺失是引起WT1基因變異體個體腎缺失的主要原因。Pax2基因在中腎導管、輸導管芽以及生后腎原基中表達，研究認為，Pax2是腎臟發育的重要調控因子，參與胚胎腎臟各個發育階段的調控。目前運用基因芯片技術篩選出一些與腎臟發育相關的基因，這些基因79在腎臟發育的早期，Pax2激活后腎原基表達多肽因子GDNF（glialcellderivedneurotrophricfactor）。GDNF基因是一種生后腎原基源因子，它通過其受體Ret誘導輸尿管芽的出芽和定位，促進后腎發育的起始，并進一步參與隨后的輸尿管分支調控。Ret受體基因的正常表達產物還作為發生中的中腎導管及輸尿管的標志物而發揮作用。在腎臟發育的早期，Pax2激活后腎原基表達多肽因子GDNF（80哺乳類胚胎的遺傳性別在受精時就已決定，生殖器官由生殖嵴（間介中胚層的一部分）發育而來。但在胚胎早期，男性和女性的生殖腺發育過程是相似的，直到胚胎第7周，生殖腺才開始有性別的形態學特征。二、生殖器官的發育哺乳類胚胎的遺傳性別在受精時就已決定，生殖器官由生殖嵴（間介811.睪丸的發生在哺乳動物雄性胎兒中，生殖嵴的生殖細胞索持續增殖并向生殖腺深部伸展，生殖腺內許多生殖細胞索相互吻合，形成生殖索網（sexcord）。而后生殖細胞索與生殖腺表面上皮細胞之間被結締組織分隔，形成一層纖維膜，稱為白膜（tunicaalbuginea）。1.睪丸的發生82睪丸白膜結締組織在睪丸后緣增厚，形成睪丸縱隔。睪丸縱隔的結締組織深入到生殖細胞索之間形成睪丸小隔，進一步將睪丸分隔成200多個小葉，每個睪丸小葉內的生殖細胞索分化為1～4條細長彎曲的曲細精管。分散在曲細精管之間的間充質分化為睪丸間質和間質細胞，并分泌雄激素。在人胚14～18周，間質細胞占睪丸體積一半以上，隨后數目迅即下降，出生后睪丸內幾乎見不到間質細胞，直至青春期才重現。睪丸白膜結締組織在睪丸后緣增厚，形成睪丸縱隔。睪丸縱隔的結締832.卵巢的發生卵巢的形成比睪丸晚。哺乳動物卵巢開始分化大約是在妊娠第10周后，生殖細胞索（初級性索）停止向深部生長，隨后，生殖細胞索被間充質分散成不規則的細胞團，進一步退化并被血管和基質所替代，形成卵巢的髓質部分。生殖腺表面上皮增生形成新的細胞索，稱為次級性索（secondarysexcord）或皮質索（corticalcord），分散于皮質內。2.卵巢的發生84約在人胚第16周時，皮質索斷裂成許多孤立的細胞團，即為原始卵泡。原始卵泡的中央是一個由原始生殖細胞分化來的卵原細胞，周圍是一層由皮質索細胞分化來的小而扁平的卵泡細胞。卵泡之間的間充質組成卵巢皮質。胚胎時期的卵原細胞可分裂增生，并分化為初級卵母細胞。足月胎兒的卵巢內約有100萬個初級卵泡，大多數的初級卵泡一直持續至青春期前。約在人胚第16周時，皮質索斷裂成許多孤立的細胞團，即為原始卵85人類的性腺分化過程人類的性腺分化過程863.生殖導管的發育人胚第6周時，男女兩性胚胎都具有兩套生殖管，即中腎管和中腎旁管。中腎管又稱烏爾夫氏管（Wolffianduct）,中腎旁管又稱繆勒氏管（Müllerianduct）。胚胎前腎管外側的體腔壁增生，從而形成一細胞嵴，嵴兩邊向腹面內卷生成一管狀結構，即繆勒氏管。3.生殖導管的發育87若生殖腺分化為睪丸，間質細胞分泌的雄激素促進中腎管發育，雄激素促使與睪丸相鄰的十幾條中腎小管發育為附睪的輸出小管，中腎管頭端增長彎曲成附睪管，中段變直形成輸精管，尾端成為射精管的精囊。同時由于支持細胞產生的抗中腎旁管激素抑制中腎旁管的發育，雄性的繆勒氏管逐漸退化，不具有機能，成體時僅為一痕跡。若生殖腺分化為睪丸，間質細胞分泌的雄激素促進中腎管發育，雄激88輸卵管是由胚胎期的繆勒氏管發育而來。在雌性哺乳動物發育過程中，因缺乏睪丸間質細胞分泌雄激素的作用，中腎管逐漸退化。雌性個體中，中腎管僅具有輸尿管的作用。同時，因缺乏睪丸支持細胞分泌的抗中腎旁管激素的抑制作用，繆勒氏管則充分發育。繆勒氏管的頭端呈漏斗狀，開口于腹腔，此即輸卵管傘部。上段和中段分化形成輸卵管，兩側的下段在中央愈合形成子宮及陰道穹隆部。輸卵管是由胚胎期的繆勒氏管發育而來。在雌性哺乳動物發育過程中89哺乳動物性腺及其生殖管道的發育哺乳動物性腺及其生殖管道的發育904.性別決定細胞從分化方向確定開始到出現特異形態特征之前的這一時期稱為決定。性別決定是指性別分化方向的確立，即決定個體是向雄性或是雌性發育。4.性別決定91

初級性別決定涉及性腺的決定，指未分化的性腺發育成精巢或者卵巢。哺乳動物性別決定嚴格地是由染色體決定,通常不受環境的影響。在大多數情況下,雌性是XX,而雄性是XY。每個個體至少必須具有一個X染色體。4.1初級性別決定初級性別決定涉及性腺的決定，指未分化的性腺發育成精92第二個X或Y染色體對形成性腺和保持其功能是必需的：1）哺乳動物的Y染色體對性別決定是一個關鍵因子,一個具有5個X染色體和1個Y染色體的人(XXXXXY)將是雄性;2）只具有一個X染色體,而不具有第二個X或Y染色體的人發育為雌性,并開始形成卵巢,但卵巢中并不含卵泡。第二個X或Y染色體對形成性腺和保持其功能是必需的：934.2.1精巢決定的Y染色體基因SRY(sex-determiningregionoftheY)

4.2初級決定性別的機制SRY基因位于Y染色體的短臂上；編碼223個氨基酸的肽鏈；轉錄因子，包含HMG（high-mobilitygroup）DNA結合序列；

4.2.1精巢決定的Y染色體基因SRY(sex-det94SRY作為睪丸決定因子的證據：（1）若一個體出生時具有Y染色體的短臂，但無長臂，為雄性；而一個體出生時具有Y染色體的長臂，但無短臂，則為雌性。并在睪丸剛分化之前或分化期間直接在生殖嵴中起作用。SRY作為睪丸決定因子的證據：95SRY是通過分析XX的men和XY的women的DNA而發現的(1990)。它是一種編碼223aa的轉錄因子，含有HMGDNA結合區。（2）SRY被發現于XY男性和極少的XX男性中，而在正常的XX雌性以及許多XY雌性中缺失。SRY是通過分析XX的men和XY的women的DNA而發現96小鼠Sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化為睪丸的生殖腺中表達。轉Sry基因的XX小鼠可長出睪丸和雄性特征，但不能產生正常的精子。（3）轉基因小鼠證據小鼠Sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化97DAX1：它編碼細胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定基因。1980年首次發現于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性別逆轉是由于2個拷貝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴細胞中表達，它可能是拮抗Sry的活性而下調sf1的表達。4.2.2與卵巢命運決定有關的X染色體基因DAX1：它編碼細胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定98

Y染色體的睪丸決定基因是性別決定所必須的，但對哺乳動物，睪丸發育還不是足夠的。1）小鼠的Y染色體基因必須與常染色體的一些基因協調。2）極少數人類：XY，SRY＋女性和XX，SRY-男性,證實了對常染色體上睪丸決定基因的需要。假設一個Z基因的存在,它的活動抑制睪丸的分化，而刺激卵巢形成。SRY蛋白將抑制Z基因(或它的產物)，所以允許睪丸發育。4.2.3常染色體上的性別決定基因Y染色體的睪丸決定基因是性別決定所必須的，但對哺乳動99Sox9：（1）為含HMGDNA結合區的轉錄因子。（2）含一個額外的SOX9的XXhuman將發育為male;（3）而75%的、只含一個有功能的SOX9的XYhumans發育為female或兩性人。（4）小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表達，表達時間比Sry約晚。Sox9蛋白可與Amh（抗繆勒氏管激素）的啟動子結合，促進Amh的表達。4.2.3.1與睪丸命運決定有關的常染色體基因Sox9：4.2.3.1與睪丸命運決定有關的常染色體基因100SF1(steroidogenicfactor1，類固醇生成因子1)：（1）為含HMGDNA結合區的轉錄因子。（2）SF1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表達，但分化開始后就局限在XY小鼠的正在發育的睪丸中。（3）SF1在睪丸支持細胞中通過協助Sox9而增強AMH基因的表達(seenextslide);而在睪丸的間質細胞中，它可激活睪丸酮合成酶基因。SF1(steroidogenicfactor1，類固醇101Sox和SF1對Amh基因表達的作用Sox和SF1對Amh基因表達的作用1024.2.3.2WNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表達，其后只在XX生殖腺中表達。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成異常，其細胞表達Amh和睪丸酮等睪丸特異性標記。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表達和促進Sf1的表達。4.2.3.2WNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。103初級性別決定的分子機制生殖嵴未分化性腺睪酮二氫睪酮支持細胞間質細胞雄性內生殖器官：附睪、輸精管、精囊濾泡細胞卵泡膜細胞雌激素雌性內生殖器官：子宮、輸卵管、宮頸、陰道上端生殖結節、尿生殖竇陰莖、前列腺初級性別決定的分子機制生殖嵴未分化睪酮二氫睪酮支持細胞間質細1044.3次級性別決定次級性別決定是指除性腺外，生殖管道的發育已及第二性征的形成。

第二性征是由性腺分泌的激素決定的。

然而在缺少性腺的情況下，產生雌性的表現型。

除非由于胎兒睪丸分泌的兩種激素的影響變為雄性，否則個體將具有雌性的表現型。

4.3次級性別決定105Y染色體睪丸XX染色體

間質細胞支持細胞卵巢

睪酮

抗繆勒氏管激素

雄性生殖管道發育陰莖等第二性征出現雌性生殖管道發育顆粒細胞膜細胞雌激素乳腺等第二性征Y染色體睪丸106MullerianductWolffianductMullerianductWolffianduct抗繆勒氏管激素(anti-Mullerianducthormone,AMH)：由睪丸支持細胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是誘導中腎旁管周圍的間質細胞分泌一種促凋亡因子，使中腎旁管退化。MullerianductWolffianductMul107睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質細胞合成，其作用是誘導中腎管分化為輸精管、精囊、附睪。患有雄性激素不敏感綜合征的XY男性產生女性的第二性征。睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質細胞合成，其108第八章器官發生（三）

循環、消化、呼吸、泌尿與生殖第八章器官發生（三）

循環、消化、呼吸、泌尿與生殖109第一節心血管系統的發生心血管系統的發生包括心臟、血管的形成以及血細胞的生成。心血管系統由中胚層分化而來。心血管系統是發育過程中最先行使功能的系統，而心臟是第一個行使功能的器官。第一節心血管系統的發生110一、心臟的發育心臟發育的主要階段：心臟原基的形成（預定心臟形成細胞通過原條遷移形成心臟原基）。心臟形成細胞的分化。兩個心臟原基合攏形成心管。心臟腔室的分隔，心臟四腔形成。一、心臟的發育1111.心臟原基的形成兩棲類、鳥類和哺乳類的心臟發育起源于位于身體兩側成對的預定心臟形成區（心臟原基，heartrudiments

），兩個心臟形成區獨立發育，在心臟發育的后期融合形成心臟。羊膜動物胚胎的預定心臟細胞在早期原條中發生，緊隨亨氏節之后，向下大約延伸到原條的一半。預定心臟細胞通過原條遷移，在亨氏節側面同一水平面形成兩組中胚層細胞。1.心臟原基的形成112早期雞胚心臟細胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內膜和心肌外膜上可見。動脈干心室心球靜脈竇早期雞胚心臟細胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內膜和心肌外113隨后預定心臟細胞在內胚層和外胚層之間向胚胎中部移動，當預定心臟細胞到達消化管前端側壁時，遷移停止。隨后預定心臟細胞在內胚層和外胚層之間向胚胎中部移動，當預定心114定向遷移的信號似乎是前腸的內胚層提供：預定心臟細胞與內胚層表面保持緊密接觸。遷移的方向似乎為內胚層決定，內胚層與心區細胞運動有關的成分是由前到后呈梯度分布的纖連蛋白（fibronectin）。Ch08器官發生(三)循環消化呼吸泌尿與生殖課件115最終在亨氏節側面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心臟原基）最終在亨氏節側面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心116心臟原基的位置：位于側板中胚層的臟壁側（橫切圖）心臟原基的位置：位于側板中胚層的臟壁側（橫切圖）1172.心臟形成細胞的分化分子調控：內胚層組織和原條對于心臟肌肉細胞的形成起到一定程度的誘導作用。在前部內胚層表達的Cerberus蛋白和BMP2可能是心臟形成細胞的誘導因子，它們通過誘導其臨近心區細胞的Nkx2-5轉錄因子的表達而使這些細胞變成心臟形成細胞。Nkx2-5在心臟發生中的作用在不同種屬之間都相當保守。人的Nkx2-5基因的突變將導致先天性心臟發育缺陷。2.心臟形成細胞的分化118Nkx2-5指導中胚層的細胞變成心臟細胞需要激活許多相關的下游轉錄因子，特別是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通過這些轉錄因子的共同作用，從而激活了心臟肌肉的特異蛋白的表達。心區細胞命運的限定是一個漸進的過程，心室的細胞首先得到限定，然后才是心房的細胞。Nkx2-5指導中胚層的細胞變成心臟細胞需要激活許多相關的下119中胚層CerberusBMP2（內胚層）Nkx2-5心臟形成細胞心肌細胞GATAMEF2心臟形成細胞分化的分子調控：中胚層CerberusBMP2（內胚層）Nkx2-5心臟120形態發生中的細胞分化：兩個心臟原基的細胞各自獨立發生心肌細胞的分化。心臟原基細胞表達N-cadherin，并向一起遷移，組成了成心上皮層。然后上皮內的一小部分細胞下調N-cadherin的表達，并從上皮分離，形成心內膜。剩余的上皮細胞形成心肌層。至此，預定心臟細胞形成一個雙壁管，里面一層為心內膜（endocardium）外面一層為心肌外膜（epimyocardium）。心內膜形成心臟內層襯里，心肌外膜形成心臟肌肉層，為機體終生泵血。形態發生中的細胞分化：121心臟形成中胚層包含三種細胞類型的前體心臟形成中胚層包含三種細胞類型的前體122心臟原基N-cadherin成心上皮心內膜-N-cadherin心肌外膜心臟內的內皮細胞心內膜墊細胞心房肌細胞心室肌細胞浦肯野纖維心臟形成細胞的分化：心臟原基N-cadherin成心上皮心內膜心肌外膜心臟內的內1233.心管的形成隨著神經胚形成的不斷進行，臟壁中胚層形成皺褶將前腸包裹。臟壁中胚層向內形成皺褶的運動將心臟兩個雙壁管帶到一起，最終心肌外膜合并成一根管。兩個心內膜短時間內位于同一個腔內，但它們終將融合在一起。至此，原先成對的體腔合并成一個，心臟位于其中。阻止側板中胚層的合并將導致發生心臟斷裂（cardiabifida），即在身體兩側形成分裂的心臟。3.心管的形成124雞胚心臟的形成1。A，25小時；B，26小時雞胚心臟的形成1。A，25小時；B，26小時125雞胚心臟的形成2。C，28小時；D，29小時雞胚心臟的形成2。C，28小時；D，29小時126心管形成過程中，Xin蛋白染色示預定心肌細胞的發育命運。心管形成過程中，Xin蛋白染色示預定心肌細胞的發育命運。127A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側板中胚層的合并將導致發生心臟斷裂（cardiabifida）。A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側板中胚層的合并將128心臟形成的下一步是心內膜管融合，形成單個心管。心內膜后端未融合的部分成為卵黃靜脈（vitellineveins）進入心臟的通路。卵黃靜脈從卵黃輸送營養物質到靜脈竇（sinusvenous）。血液在心臟和血管中流動：血液通過心臟的瓣膜進入心臟的心房區（atrialregion），而動脈干（truncusarteriosus）的收縮使血液加速流入主動脈（aorta）。心臟收縮的起搏器是靜脈竇，即使在復雜的瓣膜形成之前心臟就能泵血。心臟形成的下一步是心內膜管融合，形成單個心管。心內膜后端未融1294.心臟腔室的分隔最初的心臟是具有一個心房和一個心室的雙腔管。當心肌細胞產生一種因子（可能是轉化生長因子β3）導致毗鄰的心內膜細胞脫離并進入兩者之間含有豐富透明質的心膠質（cardiacjelly）時，心內膜墊（endocardialcushion）形成，把心臟雙腔管分成左右房室管。同時原始心房被向心內膜墊生長的兩個心房隔膜分隔開。心室的分隔是由向心內膜墊生長的心室隔膜完成的，至此心臟變成4個腔的結構。4.心臟腔室的分隔130人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎兒心臟切面圖人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎131人心臟發育圖解人胚胎發育至15天時，心臟原基形成新月狀（馬蹄形），此時心臟的主要區域已發生特化；馬蹄形的兩臂沿身體中線合攏，形成心管，形成各腔室沿身體前后軸排列的模式。人心臟發育圖解人胚胎發育至15天時，心臟原基形成新月狀（132人心臟形成圖解經過彎曲（looping）心臟腔室的排列已接近它們最終的位置；以后的發育過程中心臟四腔的模式逐漸形成，心房和心室之間形成瓣膜。人心臟形成圖解經過彎曲（looping）心臟腔室的排列133人3周齡胚胎心腔的形成人3周齡胚胎心腔的形成134二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和進化限制協調統一的產物。由中胚層形成血管稱為血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚層（雞）：

腦區軸旁中胚層：形成頭部血管。

臟壁中胚層：它們移居到內臟器官、腸和主動脈基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管發生和血管生長二、血管的形成135胚胎發育早期的六對弓動脈最終退化或演化為頸總動脈、鎖骨下動脈、主動脈弓和動脈導管等結構胚胎發育早期的六對弓動脈最終退化或演化為頸總動脈、鎖骨下動脈136胎膜形成胎膜形成137

1.血管發生（vasculogenesis）

血管發生是指血管從側板中胚層的從頭形成過程。

最早的血管發生是在人胚胎發育至第2周左右，在卵黃囊壁的胚外中胚層細胞分化為生血管細胞(hemangioblast)，這些細胞是血管和血細胞的前體細胞。這些細胞聚集形成血島（bloodisland)，血島內部的細胞形成造血干細胞(hematopoieticstemcells)，外部細胞則形成成血管細胞(angioblast)。

1.血管發生（vasculogenesis）138血管形成首先見于卵黃囊壁上，未分化的間質細胞分化為生血管細胞。血管形成首先見于卵黃囊壁上，未分化的間質細胞分化為生血管細胞139血管形成細胞簇（血島）的形成血管形成細胞簇（血島）的形成140血島中央細胞形成造血干細胞，將分化形成胚胎的各種血細胞；外層細胞形成成血管細胞，分化形成毛細血管的內皮細胞。血島中央細胞形成造血干細胞，將分化形成胚胎的各種血細胞；外層141然后，相鄰血島的毛細血管的內皮細胞相互連接，形成最初的毛細血管叢（primarycapillaryplexus)。毛細血管網絡在胚胎的許多器官中獨立發生，并相互連接構建胚胎循環體系。然后，相鄰血島的毛細血管的內皮細胞相互連接，形成最初的毛細血1422.血管發生的調控因子

有3種生長因子參與了血管發生的起始。

FGF：對于臟壁中胚層限定為血管生成細胞其關鍵作用。

VEGF（血管內皮生長因子）：對于成血管細胞的分化、增殖和血管內皮細胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：對于血管內皮細胞和平滑肌樣周細胞之間的相互作用發揮重要作用，促進內皮細胞粘附在周細胞表面形成血管。2.血管發生的調控因子143小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發生血管，小鼠死于早期胚胎發育。小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發生血管，小鼠死于早期胚胎發育1443.血管生長：

已經形成的血管網絡被重塑，進一步精細化的過程。

包括已經形成的血管的延伸和分支，毛細血管的重塑、生長、連接和融合等過程。3.血管生長：145

首先，VEGF作用于新形成的毛細血管網，降解其細胞外基質，使內皮細胞之間接觸變得疏松，暴露的內皮細胞分裂增殖并可以向外生長、分支形成新的血管。

疏松的連接還可以使相鄰的毛細血管之間發生融合，形成更大的血管，如動脈和靜脈。

首先，VEGF作用于新形成的毛細血管146血管發生和血管生長：在血管發生中成血管細胞裝配成簡單的管，然后這些管在血管生長過程中延長，包括血管的延伸、分支和生長。血管發生和血管生長：在血管發生中成血管細胞裝配成簡單的管，然147毛細血管網與動脈和靜脈連接的建立初級毛細血管叢中有兩類不同的內皮細胞：細胞膜表達EphrinB2：

動脈細胞膜表達EphrinB4（B2的受體）：靜脈通過兩種方式發揮作用：在動脈末端毛細血管和靜脈末端毛細血管的交界處，確保動靜脈毛細血管的連接；確保血管融合只發生在同種類型的血管之間。毛細血管網與動脈和靜脈連接的建立初級毛細血管叢中有兩類不同的148動靜脈末端毛細血管連接處，只有EphrinB2和EphrinB4之間能發生，同型分子不能連接，而血管融合時只能同型分子之間發生融合。動靜脈末端毛細血管連接處，只有EphrinB2和Ephrin149在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過重新導向已經形成的血管到自身組織生長，形成血管網絡。血管生長對任何組織的生長，包括腫瘤的生長都是至關重要的。腫瘤分泌血管生長因子，使血管改變方向進入自身。抑制血管生長因子的形成可能有助于阻止腫瘤的生長和轉移。在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過重新導向已經形成的血管150雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成

雞前肢區分泌血管形成因子，促進已有血管內皮細胞的有絲分裂，并遷移到前肢芽內。VEGF也能促進內皮細胞從器官表面現存血管中遷移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相關，VEGF表達的時空模式與血管進入腎和大腦的時間和地點非常一致。雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成151雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成（血管生長）1上肢芽的血管可能是從主動脈上出芽生長而來。逐漸形成中央的動脈（后來成為鎖骨下動脈，負責肢芽營養和氧氣的供應；前端和后端邊緣靜脈由前后的毛細血管網融合形成，負責將血液運回心臟。雞胚翅芽早期發育時血管系統的形成（血管生長）1上肢芽152三、血細胞的發育1.干細胞的概念干細胞（stemcell）是能夠保持胚胎細胞特性，大量增殖以產生更多的干細胞（自我更新）和更多的分化細胞的細胞群，它們在成年體內連續不斷地經歷進一步的發育和分化。血細胞的形成起源于多能造血干細胞。血細胞發生是多能造血干細胞經增殖、分化、發育成為各種成熟血細胞的過程。三、血細胞的發育153血細胞的發育

2.1血細胞發生的位置

人的血細胞最早就是在胚胎卵黃囊壁的血島中生成（第2周），

胚胎發育至第6周時，從卵黃囊遷入肝臟的造血干細胞開始造血，

第4-5個月，脾內的造血干細胞增殖分化產生各種血細胞，

胚胎后期到成體，骨髓是主要的造血器官。血細胞的發育154

2.2多能造血干細胞產生所有類型的血細胞

Till和McCulloch（1961）證實了多能造血干細胞的存在。

多能造血肝細胞首先生成各種血細胞的原始細胞（造血祖細胞）。并最終分化為紅細胞、白細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞）、血小板、肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞、破骨細胞、和T、B淋巴細胞。2.2多能造血干細胞產生所有類型的血細胞155最早的多能造血干細胞是CFU-M,L（colony-formingunitofthemyeloidandlymphoidcells,髓系和淋巴細胞克隆形成單位）

它能產生CFU-S細胞（血細胞）和CFU-L細胞（淋巴細胞），兩者都是多能干細胞，它們的后代能分化成大量不同類型的細胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineagerestriction）干細胞，每個細胞除更新自己外只能產生一種類型的細胞。Ch08器官發生(三)循環消化呼吸泌尿與生殖課件156哺乳類血細胞和淋巴細胞的起源模型哺乳類血細胞和淋巴細胞的起源模型157

2.3血細胞發生的調節

多種細胞因子調控血細胞的發生：

CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依賴轉錄因子SCF（Stemcellfactor，干細胞因子）。缺少SCF的小鼠將死于血細胞及淋巴細胞缺乏。有些造血生長因子（如IL-3）可以刺激較原始干細胞的分裂和成熟，使所有類型的血細胞數量增加。另一些生長因子只能刺激特定的細胞系細胞分裂和成熟。

細胞對生長因子的反應能力取決于細胞表面是否存在生長因子受體。2.3血細胞發生的調節158四、胎兒血液循環臍靜脈臍動脈

降主動脈肝

肺動脈動脈導管

下腔靜脈

右心室右心房肺靜脈

右心房左心房

上腔靜脈左心室

頭部上肢靜脈主動脈頭部上肢動脈四、胎兒血液循環臍靜脈159胎兒心臟中血流的方向動脈導管卵原孔由臍靜脈匯集來的富含營養和氧氣的血液經下腔靜脈入右心房，大部分血液經卵原孔流入左心房，經左心室泵入主動脈。一部分血液經頸動脈和鎖骨下動脈入頭部和上肢，一部分血液入降主動脈入身體下部和卵黃動脈。由上腔靜脈流回的含氧氣和代謝廢物的血液經右心房入右心室，少量經肺動脈流入肺部，大量血液經肺動脈與主動脈之間的動脈導管入降主動脈。胎兒心臟中血流的方向動脈導管卵原孔由臍靜脈匯集來的富含營養和160新生兒肺的擴張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發生變化，卵原孔關閉，動脈導管閉鎖消失，臍血管退化，從而開始獨立的循環。新生兒肺的擴張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發生變化，161第二節消化系統和呼吸系統的發生消化和呼吸系統起源于內胚層形成的原腸，胚胎內胚層構建兩根管道消化管和呼吸管的襯里。消化管和呼吸管的內胚層部分開始于咽。第二節消化系統和呼吸系統的發生消化和呼吸系統起源于內胚層形1621.胚盤卷折與前中后腸形成分化

人胚發育至第3周時，胚盤向腹側卷折，形成圓柱狀胚體，內胚層被卷入胚體最內部，形成一條頭尾走向的閉合管道。

1.胚盤卷折與前中后腸形成分化163A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索164人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門后腸門圍心腔人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門后腸門圍心腔165人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacalplate）等的形成。口凹咽甲狀腺前神經孔泄殖腔孔人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal166腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端為口咽膜，后端為泄殖腔膜，中腸與卵黃囊相連。前腸分化為咽至十二指腸總膽管開口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲狀腺和甲狀旁腺等器官。中腸分化為十二指腸總膽管至橫結腸右2/3之間的消化管上皮。后腸分化為自橫結腸左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端167人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口凹（已經打開）胰腺尿囊原肛背主動脈卵黃蒂人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口168人6周胚胎內胚層的發育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔膜尿囊膜膽囊肝管卵黃柄人6周胚胎內胚層的發育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔1692.消化系統的發生2.1咽囊的演變

前腸前端膨大為5對咽囊，之間為咽弓，咽囊是胚胎發育的臨時結構，最終咽囊細胞分別演化為中耳鼓室、咽鼓管、甲狀旁腺、胸腺、甲狀腺濾泡旁細胞等器官和細胞類型。2.消化系統的發生170在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。內胚層細胞只產生消化管的襯里及腺體，而臟壁中胚層間充質包圍消化管，產生用于蠕動（peristalsis）的肌肉。內胚層還形成緊位于胃后的三種附屬器官肝臟、胰腺和膽囊的襯里。在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。1712.2肝膽和胰腺的發生

肝臟是第4周初前腸末端腹側壁向外突出形成的管狀結構，稱肝憩室。外面包著由中胚層來的間充質，間充質細胞誘導肝臟細胞增殖，分支形成腺狀上皮。肝憩室末端靠近消化管的一側分支形成膽囊，肝憩室根部發育為總膽管。

2.2肝膽和胰腺的發生172

胰腺發生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側壁分別增生形成一個憩室，為背胰芽和腹胰芽。A，人30天胚胎胰腺的發育；B，人35天胚胎胰腺的發育胰腺發生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側壁分別增生形成173C，發育至6周時，腹胰腺芽和背胰腺芽發生融合；D，背腹胰管溝通，大部分人的背胰腺導管消失，少部分人（10％）存留。主胰管副胰管C，發育至6周時，腹胰腺芽和背胰腺芽發生融合；D，背腹胰管174

3呼吸系統的發生

胚胎發育第4周初，在咽底部中央第四對咽囊之間出現一縱溝，為喉氣管溝（laryngotrocheal），喉氣管溝向腹部延伸形成喉氣管憩室。第四周末然后喉氣管憩室分支形成兩個管，稱肺芽，是支氣管和肺的原基。

隨后，左右肺芽分別分為2和3支，形成肺葉支氣管，肺葉支氣管再分支形成肺段支氣管，至第6個月末，支氣管分支已達17級。至第七個月，肺泡上皮分化出II型細胞，并開始分泌表面活性物質。3呼吸系統的發生175呼吸憩室喉氣管溝氣管新生兒肺泡細胞向浸潤肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和卵磷脂組成的表面活化劑，使肺泡相互接觸而不粘在一起，以保證嬰兒第一次呼吸時就能吸進氧。呼吸憩室氣管新生兒肺泡細胞向浸潤肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和176第三節腎臟和生殖腺的發生在個體發育過程中，排泄系統的主要器官腎臟和生殖器官生殖腺都是起源于間介中胚層，兩者在發生上有著密不可分的關系。第三節腎臟和生殖腺的發生在個體發育過程中，排泄系統的主要器177一、腎臟的發生不同脊椎動物的個體發育過程中，腎臟的發生是有所差異的兩棲類、魚類腎臟的發育過程只經歷了前腎和中腎兩個階段，其中中腎發育成熟為成體的排泄器官。哺乳類、鳥類、爬行類的胚胎發育過程中依次經過前腎、中腎、后腎三個連續的發育階段，前腎和中腎是暫時性的，前腎沒有生理功能，中腎有一定的生理功能，它們在胚胎發育過程中相繼退化，只有后腎發育為永久性腎臟。一、腎臟的發生不同脊椎動物的個體發育過程中，腎臟的發生是有1781.前腎前腎（pronephros）是由前腎小管和前腎管組成，起源于體節外側縱行的索狀結構——生腎索（nephrogeniccord）。前腎在人胚胎發育過程中并無生理功能，但在兩棲類和魚類胚胎時期和幼體早期起著排泄作用。1.前腎179脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺Metanephrogenicmesenchyme：生后腎基質Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎1802.中腎中腎（mesonephros）由胚胎胸腹部的生腎索發生。在兩棲類和魚類中，中腎發育成為成體的功能腎臟。但在人類，中腎在胚胎早期有短暫的排泄功能活動，至第9周，中腎大部分退化，僅留下中腎管及尾端小部分中腎小管。保留下來的中腎管及中腎小管在男性發育為附睪管和輸精管，中腎管末端形成精囊腺和射精管；在女性中腎管則退化。2.中腎181脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺Metanephrogenicmesenchyme：生后腎基質Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動物腎臟發育的一般模式pronephros:前腎1823.后腎人胚第5周初，當中腎仍在發育中，后腎（metanephros）即開始形成。后腎起源于輸尿管芽和生后腎原基（metanephrogenicblastema）。輸尿管芽頭側端在生后腎原基誘導下侵入生后腎原基，發育為輸尿管，之后頭側末端膨大為腎盂，而后在生后腎原基的誘導下進一步反復分支形成腎大盞、腎小盞和集合管。集合管的末端呈“T”形分支，它誘導周圍的生后腎原基分化為腎單位。兩者交互誘導，起始了后腎的發育。3.后腎183輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎184生后腎原基在輸尿管分支的誘導下，形成多個細胞團，并分化為S形彎曲的后腎小管，其一端與集合管相連，另一端膨大凹陷形成腎小囊，并與深入腎小囊的毛細血管組成腎小體。S形腎小管逐漸增長，分化出近端小管、髓袢和遠端小管。腎小管與腎小體構成腎單位。生后腎原基在輸尿管分支的誘導下，形成多個細胞團，并分化為S形1854.腎臟的發育機制哺乳動物腎臟的發育先后經歷了前腎、中腎、后腎三個發育階段。這三個發育階段遵循相似的發育機制：前腎誘導中腎的發生，中腎誘導后腎的發生。近年來對腎發育過程中的分子調控機制的研究進一步證明，輸尿管芽分泌的信號分子誘導生后腎原基分化并維持其生存，而多種生后腎原基分泌的信號參與輸尿管芽發生及分支形成的調控，腎臟器官的形成和功能的維持是通過生后腎原基和輸尿管芽的交互誘導作用而完成的。4.腎臟的發育機制186目前運用基因芯片技術篩選出一些與腎臟發育相關的基因，這些基因對后腎的發生起著決定性的作用。WT1基因與輸尿管芽的生長有重要關系，生后腎原基中WT1的缺失是引起WT1基因變異體個體腎缺失的主要原因。Pa