高血壓病治療的幾個問題聚焦2013高血壓領(lǐng)域：指南更新2013AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)建議2013ESH/ESC歐洲高血壓指南2014JNC8

美國高血壓指南透過指南的更新，可以看出進行高血壓管理的趨勢是更易于臨床實踐3JAMAJNC8“千呼萬喚始出來”美國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓委員會（JNC）第8次報告也曾被業(yè)界稱為“JNCLate”。JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427從JNC7到

JNC8,耗時十年主題JNC7JNC8方法由專家委員會進行非系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧，包括一系列研究設(shè)計推薦意見基于共識由專家小組在方法學(xué)團隊的支持下，確定要解決的關(guān)鍵問題和文獻(xiàn)回顧標(biāo)準(zhǔn)由方法學(xué)家進行最初的系統(tǒng)回顧，內(nèi)容限定為隨機對照試驗（RCT）接下來對RCT證據(jù)進行回顧分析，專家組根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)草案擬定推薦意見定義明確了高血壓和高血壓前期沒有對高血壓和高血壓前期進行定義，但定義了藥物治療的界值治療目標(biāo)對單純高血壓患者和有復(fù)雜合并癥（糖尿病和CKD）的高血壓患者分別制定降壓目標(biāo)對所有高血壓患者制定相似的降壓目標(biāo)，除非是有證據(jù)支持對特定人群采用不同目標(biāo)值生活方式推薦基于文獻(xiàn)回顧和專家意見提出修改建議基于生活方式工作組的循證推薦提出修改建議JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427（續(xù)上）主題JNC7JNC8藥物治療薦薦5類藥物用于起始治療，但是推薦噻嗪類利尿劑作為多數(shù)患者的起始治療藥物并沒有令人信服的證據(jù)對合并有強適應(yīng)癥的患者（如糖尿病、CKD、心力衰竭、心肌梗死、卒中和心血管疾病高危患者），規(guī)定了特定類別的降壓藥物給出了完整的口服降壓藥表格，包括藥物名稱和常規(guī)劑量范圍基于RCT證據(jù)推薦4類藥物（ACEI、ARB、CCB和噻嗪類利尿劑）及其劑量基于相應(yīng)證據(jù)，對不同人種、合并CKD和糖尿病人群推薦特定類別的降壓藥物專家組采用預(yù)后試驗中的劑量制定出降壓藥物涉及領(lǐng)域基于文獻(xiàn)回顧和專家觀點解決了多個問題（血壓測量方法、患者評估、繼發(fā)性高血壓、治療依從性、難治性高血壓、特殊人群高血壓）對RCT的證據(jù)回顧聚焦在幾個特定問題，專家組認(rèn)為這些問題有最高優(yōu)先級別，屬當(dāng)務(wù)之急的問題。指南發(fā)表前的文獻(xiàn)回顧過程由美國國家高血壓教育計劃協(xié)作委員會（NHBPEP）聯(lián)合39個主要專業(yè)、公共和志愿組織及7家聯(lián)邦機構(gòu)共同完成由來自專業(yè)和公共組織以及聯(lián)邦機構(gòu)的專家完成JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427全文14頁，45篇文獻(xiàn)；回答了3個問題，9個推薦。JNC8距離JNC7—10年。JNC8的特點耗時最長的指南；最精簡的指南；指南僅針對美國人群，其臨床操作性強。除>60歲的老年患者，血壓控制目標(biāo)＜140/90mmHg。回顧最多循證證據(jù)的指南，也是爭議最大的指南證據(jù)來自于隨機對照研究2014JNC8更新要點降壓靶目標(biāo)值啟動降壓治療界值采用何種降壓藥物

進行起始治療JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427何時啟動降壓治療啟動降壓治療時機對于≥60歲的高血壓患者，收縮壓≥150mmHg和/或舒張壓≥90mmHg即可啟動藥物降壓治療；對于年齡＜60歲的高血壓患者無論其是否合并糖尿病等并發(fā)癥，只要收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg即可啟動藥物降壓治療；JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427JNC8回答了起動降壓治療的界值問題JNC7定義了高血壓JNC8重新定義了降壓治療界值Hypertension2003;42;1206-1252;JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427血壓治療目標(biāo)值指南推薦血壓目標(biāo)值推薦對于≥60歲的高血壓患者，降壓靶目標(biāo)值是收縮壓＜150mmHg和舒張壓＜90mmHg；＜60歲的高血壓患者的降壓靶目標(biāo)值收縮壓＜140mmHg和舒張壓＜90mmHg；JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427ACCORD研究：強化降壓未能降低主要終點主要終點事件發(fā)生例數(shù)/年隨機、多中心、雙重2×2析因設(shè)計10251例2型糖尿病患者被納入研究，平均年齡62歲，平均病程10年，有心血管病史或2種以上心血管危險因素，患者被隨機分入強化治療組或標(biāo)準(zhǔn)治療組。HbA1C目標(biāo)值為<6%因降壓過低而導(dǎo)致J曲線的發(fā)生605040302010030201003210543210352515302010503020100110110-120120-130130-140140-150150-160>160<120130-140120-130140-150150-160160-170170-180>18011212112613013313614014414916060-7071-8081-9091-100>100≤60AdjustedHRCVevents(%)CVevents(%)Cardiacevents(%)CVevents(%)VALUE研究(高危患者)TNT研究(CAD患者)INVEST研究(CAD患者)ONTARCET研究(高危患者，主要是CAD患者)On-treatmentSBP(mmHg))On-treatmentSBP(mmHg))On-treatmentSBP(mmHg))On-treatmentDBP(mmHg))JNC8與JNC7相比放寬降壓目標(biāo)值，簡化的降壓靶目標(biāo)值易于臨床操作

從整體高血壓患者群體而言

在血壓降低的同時帶來心腦獲益對大于60歲的患者的血壓目標(biāo)值定收縮壓為150/90mmHg；對小于＜60歲者無論有沒有糖尿病和慢性腎病患者，降壓目標(biāo)值為＜140/90mmHg。目標(biāo)血壓＜140/90mmHg;糖尿病或腎病患者目標(biāo)血壓＜130/80mmHg。JNC7JNC8Hypertension2003;42;1206-1252;JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427指南更新要點三Inadultswithhypertension,dovariousantihypertensivedrugsordrugclassesdifferincomparativebenefitsandharmsonspecifichealthoutcomes?

----Howdoyougetthere?對成人高血壓患者，不同的降壓藥或藥物種類在改善特定臨床預(yù)后方面是否有差異？

----高血壓治療起始用藥JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427對β受體阻滯劑的評論不符合循證醫(yī)學(xué)。JNC8將β受體阻滯劑（BB）排除于初始應(yīng)用降壓藥物選擇之外，甚至在聯(lián)合應(yīng)用時僅在其他藥物無效時才推薦使用。這是有失公允的。JNC8認(rèn)同有5項研究比較BB和其他4類降壓藥對心血管疾病事件的影響，但并未發(fā)現(xiàn)有明顯差別。JNC8僅根據(jù)LIFE（氯沙坦干預(yù)減少高血壓終點事件）研究結(jié)果就作此推薦。事實上，在LIFE研究中，雖然氯沙坦組卒中發(fā)生率顯著低于BB組，但心肌梗死發(fā)生率卻高于BB組（不顯著）。另外，JNC8提及高血壓合并糖尿病、高血壓合并慢性腎病，卻對BB的強適應(yīng)證——高血壓合并冠心病、心肌梗死、心力衰竭及心血管疾病高危患者只字未提。面對這一空白，臨床醫(yī)生該何去何從？再者，高血壓并糖尿病本是BB強適應(yīng)證，對此亦未提及。UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）發(fā)現(xiàn)，10年或20年隨訪，無論對于主要終點或次要終點中的心力衰竭，BB均優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）；且20年隨訪時的總死亡率達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。ACCOMPLISH（收縮期高血壓患者聯(lián)合治療避免心血管事件）試驗比較ACEI+鈣離子拮抗劑（CCB）與ACEI+利尿劑的作用，發(fā)現(xiàn)前者的獲益優(yōu)于后者，且每組均有>50％的患者同時應(yīng)用了BB。因此，無論單獨初始應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，均不能忽視BB的作用。β阻滯劑對2型糖尿病合并高血壓患者全因死亡率的影響-UKPDS研究20年隨訪結(jié)果

Deathfromanycause-23%lessonBB(*)伴高血壓的糖尿病患者應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑，新發(fā)心衰可下降56%。指南對降壓治療策略的推薦策略描述細(xì)節(jié)A先選用一種藥物治療，逐漸增加至最大劑量，若血壓仍不能達(dá)標(biāo)則加用第二種藥物；如果服用第1種藥物的初始劑量未達(dá)標(biāo)，應(yīng)逐漸滴定到最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；如果加至推薦的最大劑量血壓仍未達(dá)標(biāo)，則添加第2種藥物（噻嗪類利尿劑/CCB/ACEI/ARB）然后逐漸滴定至最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；如果使用兩種藥物血壓仍未達(dá)標(biāo)，則選用第三種藥物（噻嗪類利尿劑/CCB/ACEI/ARB），避免ACEI和ARB聯(lián)合使用。將第3種降壓藥物逐漸滴定至最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓。B先選用一種藥物治療，在增加至最大劑量之前加用第二種藥物；先選用一種藥物治療，在增加至最大劑量之前加用第二種藥物，將兩種藥物逐漸滴定至推薦的最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；C起始治療時即采用2種藥物聯(lián)合，可以是自由處方聯(lián)合或者單片固定劑量復(fù)方制劑起始治療時即采用2種藥物聯(lián)合，可以是自由處方聯(lián)合或者單片固定劑量復(fù)方制劑部分委員會成員推薦，若基線收縮壓＞160mmHg或舒張壓＞100mmHg，或患者血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmHg，可直接啟動兩種藥物聯(lián)合治療JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427ESC/ESH高血壓指南宗旨：提高高血壓管理水平，有效平穩(wěn)控制24小時血壓，降低遠(yuǎn)期事件AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)建議2014JNC8高血壓指南高血壓的社會化管理是趨勢，簡化管理方法是根本“2013高血壓指南年”我國高血壓病人的現(xiàn)狀及特征我國高血壓病人基礎(chǔ)用藥選擇聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案選擇高血壓病人心率控制問題高危病人降壓目標(biāo)及J型曲線高血壓病人的新的治療方法高血壓是心腦血管疾病首位危險因素JAMA.2004Jun2;291(21):2591-9202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血壓吸煙高TC低HDL糖尿病肥胖我國高血壓患病率呈增長趨勢，

血壓管理任重道遠(yuǎn)我國高血壓患病率（%）所占比例（%）中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.2011,579-616.目前我國約有2億高血壓患者，1/5的成人患有高血壓目前，高血壓控制率、治療率、知曉率雖有所提高，但血壓控制管理仍任重道遠(yuǎn)腦卒中風(fēng)險隨血壓上升迅速升高80-89歲70-79歲腦卒中死亡率(95%CI)收縮壓腦卒中死亡率(95%CI)50-59歲舒張壓收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)我國腦卒中高發(fā)，發(fā)病率為250/10萬，是冠心病事件發(fā)病率的5倍高血壓是卒中的首要可控危險因素1.JNC-7。2.2010中國高血壓指南3.O'DonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.StudiescurrentlyinAPCSCPforheterogeneity=0.002澳洲亞洲Hazardratio+10mmHg:1.22(1.18-1.26)+10mmHg:1.31(1.26-1.35)MeanusualSBP(mmHgl)收縮壓與心腦血管事件53%vs31%腦卒中風(fēng)險隨血壓上升迅速升高80-89歲70-79歲腦卒中死亡率(95%CI)收縮壓腦卒中死亡率(95%CI)60-69歲50-59歲舒張壓收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)我國腦卒中高發(fā)，發(fā)病率為250/10萬，是冠心病事件發(fā)病率的5倍高血壓是卒中的首要可控危險因素1.JNC-7。2.2010中國高血壓指南3.O'DonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.我國人群食鹽攝入量嚴(yán)重超標(biāo)

北方:

每人每天約12-18g

南方:

每人每天約7-8g[1]WHO組織建議每人每日食鹽攝入量≤5g[2]2.ReportofaWHOForumandTechnicalmeeting5–7October2006,Paris,France1.《中國高血壓指南2005》我國高血壓病人的現(xiàn)狀及特征我國高血壓病人基礎(chǔ)用藥選擇聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案選擇高血壓病人心率控制問題高危病人降壓目標(biāo)及J型曲線難治性高血壓高血壓病人的新的治療方法我們需要什么樣的降壓治療？現(xiàn)狀需求飲食高鈉低鉀低腎素高血壓常見高鹽低鉀飲食對降壓作用沒有影響腎素水平對降壓作用沒有影響B(tài)P變異性高降低BPV卒中高發(fā)，冠心病事件增加

降壓同時可以保護血管抗動脈粥樣硬化、減少心腦事件解決方案CCB非RAS抑制劑[1、2、3]平穩(wěn)、持久、有效降低BPV[4、5、6、7]保護血管、抗動脈粥樣硬化、心腦獲益證據(jù)充分[8、9、10]1.Steven,etal.AJH2000;13:1180–11882.LiuJ.etal.ChinsesJournalofHypertension1999；14；4：210-2133..Matersonetal,NEnglJMed1993,328(13):914-921.4.Lancet2010;375:906–155.PeterMRothwelletal.LancetNeurol2010;9:469–807.OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–7128.FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.9.ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-21410.NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-36.CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.老年收縮性高血壓以CCB為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險,是我國高血壓患者的優(yōu)化降壓方案之一。

2010年中國高血壓防治指南我國高血壓病人的現(xiàn)狀及特征我國高血壓病人基礎(chǔ)用藥選擇聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案選擇高血壓病人心率控制問題高危病人降壓目標(biāo)及J型曲線難治性高血壓高血壓病人的新的治療方法在藥物聯(lián)合應(yīng)用兩個重要的試驗1,ASCOT2,ACCOMPLISH?AreCCBsbetterpartnersthandiureticsincombinationtherapy?ASCOT-BPLA研究：ACEI+CCB較β-阻滯劑+利尿劑更有效降壓Dahl?fBetal;ASCOTInvestigators.Lancet.2005;366:895-906.β-阻滯劑+利尿劑ACEI+CCB平均差異=1.9,P<0.0001時間(年)血壓(mmHg)6010001.02.03.04.05.0終點00.51.52.53.54.55.580120140160180平均差異=2.7,P<0.0001SBPDBP137.7136.179.277.4ACCOMPLISH研究：ACEI+CCB較ACEI+利尿劑的血壓控制率更高基線時的達(dá)標(biāo)率37.237.9ACEI/HCTZN=5733達(dá)標(biāo)率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7隨訪30個月時：P<0.001KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.CCB+RAS阻斷劑是理想的聯(lián)合降壓方案ASCOT研究和ACCOMPLISH研究：ACEI+CCB可獲得額外的心血管獲益NatRevCardiol.2009Apr;6(4):270-1CCB+RAS阻斷劑是理想的聯(lián)合降壓方案我國高血壓病人的現(xiàn)狀及特征我國高血壓病人基礎(chǔ)用藥選擇聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案選擇高血壓病人心率控制問題高血壓病人的新的治療方法WannametheeG.etal.JournalofCardiovascularRisk,1994;1:223-230.心率(次/分鐘)60708090100110120130140150160<6060-7070-8080-90>90

血壓(mmHg)收縮壓舒張壓心率和血壓密切相關(guān)一項薈萃研究，納入7735例40-59歲男性。研究中，按照心率研究對象分為5組：<60次/分（1034例），60-69次/分（1811例），70-79次/分（1811例），80-89次/分（1585例），≥90次/分（437例），計算各組研究對象的收縮壓、舒張壓平均值。PalatiniP,etal.Hypertension1997;30:1267-1273三項研究一致發(fā)現(xiàn):

心率加快者收縮壓較高加快的心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794收縮壓(mmHg)Palatini等人匯總?cè)椦芯浚琓ecmseh研究和Belgian研究入選了血壓正常的患者，而Harvest研究則入選了高血壓患者，薈萃分析將三項研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結(jié)果顯示心率加快的患者較心率正常者，收縮壓均顯著為高，表明心率增快與高血壓密切相關(guān)。PalatiniP,etal.Hypertension1997;30:1267-1273加快的心率正常心率p=NSp=0.002p=0.002100806040200Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794舒張壓(mmHg)心率加快者舒張壓較高Palatini等人匯總?cè)椦芯浚琓ecmseh研究和Belgian研究入選了血壓正常的患者，而Harvest研究則入選了高血壓患者，薈萃分析將三項研究的研究對象分為兩組：心率加快組、心率正常組，分析結(jié)果顯示心率加快的患者較心率正常者，收縮壓均顯著為高，表明心率增快與高血壓密切相關(guān)。

交感神經(jīng)過度激活的表現(xiàn)：

心率：加快傳導(dǎo)：加快血管收縮：皮膚、內(nèi)臟血管循環(huán)血量：增加紅細(xì)胞計數(shù)：增加

支氣管：擴張血糖：升高腎上腺素：增加，內(nèi)源性兒茶酚胺：升高幾百倍甚至幾千倍心率加快是交感神經(jīng)過度激活的表現(xiàn)之一SIMONC.MALPAS..PhysiolRev.2010;90:513–557KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994;3(6):627-8.外源性鈉攝入血壓 =心排血量x周圍血管阻力高血壓=心排血量增加和/或周圍血管阻力增加前負(fù)荷體液容量腎臟：鈉潴留遺傳因素心肌收縮力心率血管收縮腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)Schlaishch.etal.Hypertension,2004;43:169-175.肌肉交感興奮Bp<0.01肌肉交感神經(jīng)活性

(脈沖次數(shù)/100心跳)100806040200NTEHA8006004002000總?cè)ゼ啄I上腺素釋放速率

(ng/分)心臟去甲腎上腺素釋放速率

(ng/分)B806040200NTEHNTEH去甲腎上腺素釋放增加腎臟去甲腎上腺素釋放速率

(ng/分)C250200150100500NTEH高血壓時交感活性增加BP107/58BP148/102心電圖肌肉交感神經(jīng)活性血壓(mmHg)A48歲，女性BP:107/58mmHgMSNA:32bursts/min45bursts/100hb49歲，女性BP:148/102mmHgMSNA:42bursts/min77bursts/100hb15010050NT：血壓正常對照組；EH：原發(fā)性高血壓組應(yīng)激事件–防御反應(yīng)導(dǎo)致迷走抑制2.

增加交感張力

(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟)b1b1增加猝死發(fā)生的危險性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A那些高血壓要特別注意心率管理

高血壓伴有焦慮狀態(tài)、社會生活壓力大者高血壓伴有靜息心率快者（≥75次/分）血壓波動較大者單純舒張性高血壓高血壓伴有偏頭疼

那些高血壓要特別注意心率管理?冠心病（心絞痛、ACS、心肌梗死、CAD二級預(yù)防）?糖尿病?慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭?室上性和室性心律失常（快速性）?

高血壓伴心率增快者

代謝綜合癥??

社會心理應(yīng)激者血壓波動較大者?焦慮等精神壓力增加者?圍術(shù)期高血壓?青少年和妊娠婦女（BP170/110mmHg）?

主動脈夾層?

肥厚性心肌病

?

二尖瓣脫垂?高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原）

?原發(fā)性震顫

?

偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80%高血壓要特別注意心率管理特殊情況

高血壓合并糖尿病是否要心率管理？要使用β受體阻滯劑嗎？糖尿病的危險主要是冠心病，及動脈硬化，并往往有交感激活，心率增快，我們來看一個實驗就明白了。當(dāng)然要使用β1選擇性高，無內(nèi)在擬交感活性及脂溶性的β受體阻滯劑來進行心率管理。β阻滯劑對2型糖尿病合并高血壓患者全因死亡率的影響-UKPDS研究20年隨訪結(jié)果

Deathfromanycause-23%lessonBB(*)伴高血壓的糖尿病患者應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑，新發(fā)心衰可下降56%。美國高血壓(ASH)學(xué)會關(guān)于高血壓伴糖尿病血壓控制治療建議指出：如病人心率偏快，高選擇性β受體阻滯劑可作為首選。-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

◆

三種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性或水溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

◆

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無ISAOlssonGetal.AmJHypertens1991;4(2Pt1):151-158.β受體阻滯劑有效降低高血壓患者

心源性猝死風(fēng)險利尿劑n=1625倍他樂克?平片平均174mg/天n=1609隨訪時間（年）510(p=0.017)高血壓MAPHY研究50累積發(fā)生數(shù)風(fēng)險降低30％心源性猝死403020100我國高血壓病人的現(xiàn)狀及特征我國高血壓病人基礎(chǔ)用藥選擇聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案選擇高血壓病人心率控制問題高血壓病人的新的治療方法腎交感神經(jīng)消融（適應(yīng)人群，長期療效，副作用）起搏治療免疫治療NTS：孤束核，EPI：腎上腺素；開發(fā)新方法的基礎(chǔ)：如腎交感神經(jīng)消融,血管緊張素II疫苗，醛固酮