生產管理系統制作：高偉

生產管理系統一、建立健全藥品生產過程質量保證體系二、生產管理系統（一）生產系統GMP管理生產過程管理批生產記錄(物料平衡）設備清潔與清潔驗證（殘余物限度確定）實例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法工藝驗證（主要工藝參數確認）防止污染及交叉污染實例：固體制劑全密閉物料運轉系統防止粉塵交叉污染（二）生產管理系統檢查固體制劑審計檢查無菌生產審計檢查包裝生產審計檢查固體制劑審計檢查生產管理系統檢查主要內容及易出現的問題四、GMP自檢方法實踐的一點體會生產管理系統一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（一）人員控制系統（二）公用工程控制系統（三）設備控制系統（四）物料控制系統（五）生產過程控制系統（六）質量檢測控制系統（七）文件控制系統（八）驗證控制系統（九）用戶投訴控制系統一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（一）人員控制系統-在藥品生產過程中，人是最大的變量，控制好人的因素對保證產品質量至關重要。-組織機構-職務說明書（任職條件）-培訓一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（一）人員控制系統（一般組織機構圖）董事長總經理人力資源部生產管理部技術質量部資金財務部市場營銷部辦公室物料部生產車間工程部行政部質量部技術中試部信息中心市場部銷售部QCQA前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（二）公用工程控制系統公用工程系統空氣凈化調節系統工藝用水處理系統壓縮空氣與真空系統等技術標準操作規程日常監測規程清潔、消毒、滅菌規程維護保養規程一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（三）設備控制系統對生產設備的控制主要分為驗證、運行、維護三個階段一、建立健全藥品生產過程質量保證體系（四）物料GMP管理系統物料控制系統工序之間轉移發放與使用倉貯控制物料驗收供應商認證一、建立健全藥品生產過程質量保證體系生產過程控制系統生產過程質量監控功能圖總經理技術質量部質量部QCQA前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間前處理車間制劑車間外用藥車間原料藥車間一、建立健全藥品生產過程質量保證體系質量檢測控制系統質量檢測控制系統實驗室管理標準操作標準規定檢驗器具、儀器的校正標準菌株的管理滴定液的管理標準品、對照品的管理質量標準的管理檢驗規程各種檢驗儀器的操作規程實驗室安全管理規程實驗室清潔管理規程留樣穩定性觀察管理規程檢驗記錄的管理規程一、建立健健全藥品生生產過程質質量保證體體系文件控制系系統文件系系統管理標準（（MS）標準技術標準（（TS）操作標準（（OS）文件系統驗證文件（（V）批生產記錄錄（BPR）檢驗記錄記錄質量管理記記錄設備操作維維護保養記記錄銷售記錄有關單、卡卡、證、牌牌、帳其它記錄一、建立健健全藥品生生產過程質質量保證體體系文件控制系系統新文件產生生流程圖有關部門文件起草申申請單標準草案標準編號題目QA審核主管總監審審批QA分發一、建立健健全藥品生生產過程質質量保證體體系用戶投訴控控制系統用戶意見處處理規程退貨處理規規程用戶訪問管管理規程產品回收規規程不良反應報報告處理規規程二、生產管管理系統生產過程GMP管理理系統生產過程質質量監控功功能圖總經理技術質量部部質量部QCQA標準化管理供應商審計物料倉儲檢查原料藥車間質量檢查前處理車間間質量檢查查制劑車間質質量檢查外用藥車間間質量檢查查工程保障障檢查質檢過程控制批審核放行GMP自檢技術檔案管理用戶投訴包裝材料料檢查工藝用水水檢查原輔料檢檢驗半成品檢檢驗成品檢驗微生物檢查無菌檢查穩定性考察潔凈度檢查二、生產產管理系系統生產過程程GMP管理系系統生產原始始記錄審審核、歸歸檔流程程圖不合格操作人員填寫生產原始記錄車間主管審核簽字QA審核簽字（數據匯集）QA經理審核放行按批號歸檔保存不合格二、生產產管理系系統生產過程程GMP管理系系統☆以驗證證為依據據，建立立生產過過程控制制的軟件件體系☆建立產產品工藝藝規程和和崗位操操作規程程及批生生產記錄錄☆建立產產品物料料平衡管管理規程程，并規規定物料料平衡限限度生產過程程GMP管理系系統（物物料平衡衡）（活要見見人，死死要見尸尸）物料的批批平衡-物料平平衡的目目的？100％％的投料料防止錯用用、混用用的事故故發生-物料平平衡限度度標準的的設定？？以往的實實際情況況參照同行行的經驗驗統計的結結果定期的修修訂（二二年）-物料平平衡的控控制從供應商商的原包包裝開始始控制工序與整整個批次次的平衡衡二、生產產管理系系統生產過程程GMP管理系系統污染與混混淆的控控制每批生產產結束清清潔、清清場；每每批生產產開始檢檢查確認認不同產品品、規格格的生產產不在同同一操作作間同時時進行；；操作間、、設備、、容器、、物料均均有明顯顯狀態標標志；生產過程程中有防防止粉塵塵產生和和擴散的的措施。。（應有批批清場SOP,日清場場SOP，周清清場SOP）二、生產產管理系系統設備清潔潔和清潔潔驗證（（目錄））GMP的的要求設備清潔潔的目的的設備清潔潔工作現現狀污染物的的來源清潔作用用機理清洗介質質的選擇擇清潔劑的的選擇設備清潔潔方法清潔工作作的發展展趨勢設備清潔潔驗證的的時機清潔驗證證的的檢檢測對象象清潔驗證證產品與與設備分分組殘余物限限度的確確定分析方法法的選擇擇取樣方法法的選擇擇設備清潔潔和清潔潔驗證（（略）二、生產產管理系系統生產過程程GMP管理系系統（換品種清場場QA檢查程程序）按SOP進行清潔、清場QA在規定點擦試取樣QC檢測殘余物結果高于標準結果低于標準QA發放清場合格證超過規定效期車間換品種生產二、生產管理理系統工藝驗證（主主要工藝參數數確認）工藝驗證二、生產管理理系統生產產管管理理審審計計檢檢查查清清單單（（包包裝裝））1．．SOPs是否否有有部部門門SOP索索引引和和全全套套SOPs?索引引和和SOPs是是否否是是最最新新版版本本?S0PS是是否否按按照照索索引引進進行行組組織織?2．．人人員員選3名名該該部部門門的的工工作作人人員員，，檢檢查查其其培培訓訓記記錄錄；；在上上一一年年是是否否經經過過下下列列培培訓訓：：GMPSOP包裝裝技技術術提問問幾幾位位人人員員，，了了解解其其崗崗位位操操作作知知識識；；人員員是是否否能能熟熟練練地地按按照照有有關關的的S0P進進行行操操作作；；所有有人人員員是是否否能能按按照照SOP要要求求進進行行著著裝裝。。必要要時時，，是是否否戴戴口口罩罩和和手手套套?是否否罩罩住住頭頭發發和和胡胡須須?3．設設施設施維維護是是否良良好?設施是是否保保持整整潔有有序，，有足足夠的的空間間擺放放設備備和便便于操操作?工作結結束后后是否否保持持整潔潔?工作區區是否否有明明顯的的狀態態標識識以指指示正正在加加工的的產品品的名名稱和和批號號?不同包包裝線線之間間是否否有適適當隔隔離以以防止止混淆淆和／／或交交叉污污染?包裝線線上所所有產產品或或內包包裝材材料暴暴露的的場所所是否否加保保護以以預防防可能能出現現的產產品污污染?對濕度度敏感感的藥藥品進進行包包裝時時，是是否控控制相相對濕濕度?檢查近近期包包裝的的對濕濕度敏敏感的的藥品品的包包裝記記錄，，在批批記錄錄中是是否有有相對對濕度度的記記錄?相對濕度度是否符符合規格格標準?二、生產產管理系系統生產管理理審計檢檢查清單單（包裝裝）4．清潔潔程序是否有書書面的包包裝設施施的清潔潔程序?是否有按按照此清清潔程序序進行清清潔的記記錄?是否有書書面的包包裝設備備的清潔潔程序?同一產品品不同批批之間；；不同產品品生產批批之間．．程序是否否是針對對某一設設備?程序是否否規定設設備的那那些部件件必須拆拆卸后清清洗?清潔程序序是否經經過驗證證?檢查正在在分裝產產品的設設備的記記錄卡，，是否按按規定填填寫相關關信息?5．清場場程序觀察人員員的清場場操作。。在工藝藝的每個個階段是是否由一一人清場場，然后后由另外外一人核核實?在包裝材材料進入入前，對對現場進進行檢查查，其是是否清潔潔，且無無任何上上一批的的物料?包裝材料料是否通通過加蓋蓋的推車車運來?包裝材料料是否經經過核實實以確保保是最新新的版本本并且是本本次包裝裝需要的的?是否核實實包裝材材料的數數量與倉倉庫分發發的數量量一致?是否由QA按照照批記錄錄核實包包裝材料料上的批批號和有有效期?每種包裝裝材料(標簽、、套盒等等)的監監測代碼碼(條形形碼)是是否輸入入機器?是否通過過改變代代碼對每每種包裝裝材料的的監測代代碼(如如條形碼碼)進行行挑戰試試驗?是否包括括在書面面程序中中?開始工作作前，是是否對標標簽測試試裝置進進行挑戰戰試驗?核對是否否是SOP的要要求?核對記錄錄是否包包括在批批記錄中中?開始工作作前，是是否對套套印測試試裝置進進行挑戰戰試驗?核對是否否是SOP的要要求?核對記錄錄是否包包括在批批記錄中中?二、生產產管理系系統生產管理理審計檢檢查清單單（包裝裝）6．主包包裝材料料文件是否有全全套包裝裝材料文文件并附附有該部部門包裝裝的所有有產品的的包裝材材料的樣樣品?是否有維維護和更更新這些些文件的的書面程程序?所有在該該套文件件中的包包裝材料料的樣品品是否經經QA批批準?7．工作作程序是否有本本部門每每天核對對包裝材材料用量量平衡的的書面程程序?是否有記記錄表明明執行了了這些程程序?所有設備備是否有有有效的的校準標標簽?整個灌裝裝期間用用于保護護產品的的有機玻玻璃蓋是是否蓋著著?灌裝干粉粉時，當當灌裝量量達不到到要求時時，是否否有重新新灌裝的的書面程程序?該批所用用的所有有包裝材材料樣品品是否附附于批記記錄?是否有用用于包裝裝材料用用量平衡衡的書面面程序?核對平衡衡計算，，剩余包包裝材料料計數準準確嗎？？平衡計算算是否考考慮被拒拒絕的包包裝材料料？如果已分分發的包包裝材料料不夠用用，是否否有追加加包裝材材料的書書面程序序?程序要求求：在追加前前需經QA同意意嗎?使用前需需要QA核實嗎嗎?是否記錄錄在批記記錄中，，包括追追加的包包裝材料料的樣本本?是否按照照程序執執行?是否有在每一一批包裝結束束時對包裝區區進行清理和和檢查的書面面程序?上一批包裝結結束后，并在在新的一批進進入包裝區之之前，是否立立即對上一批批進行批量計計算?產量計算是否否由另外一人人獨立核對?剩余的套印的的包裝材料是是否在包裝完完成時銷毀?是否有包裝完完成后銷毀或或退回剩余包包裝材料的程程序?是否按照程序序執行?部門中是否有有分別存放待待銷毀的包裝裝材料和拒絕絕產品的存放放地?三、生產管理理系統生產管理審計計檢查清單（（包裝）8．．過過程程控控制制檢查查正正在在包包裝裝的的批批記記錄錄。。是否否有有過過程程控控制制記記錄錄?如果果包包裝裝操操作作連連續續進進行行超超過過一一個個班班次次，，是是否否有有對對所所有有電電子子控控制制進進行行再再核核實實的的書書面面要要求求?是否否有有對對包包裝裝產產品品進進行行檢檢查查的的書書面面程程序序以以確確保保貼貼簽簽正正確確?包裝裝結結束束后后是是否否取取樣樣并并進進行行目目測測貼貼簽簽正正確確?檢查查結結果果是是否否包包括括在在批批記記錄錄中中?9．．設設備備確確認認檢查查正正在在包包裝裝的的批批記記錄錄。。是否否有有過過程程控控制制記記錄錄?如果果包包裝裝操操作作連連續續進進行行超超過過一一個個班班次次，，是是否否有有對對所所有有電電子子控控制制進進行行再再核核實實的的書書面面要要求求?是否有對對包裝產產品進行行檢查的的書面程程序以確確保貼簽簽正確?包裝結束束后是否否取樣并并進行目目測貼簽簽正確?檢查結果果是否包包括在批批記錄中中?無菌制劑劑1.SOPS2.人人員3.設設施4.設設備操作作5.生生產程序序6.批批記錄7.關關鍵系統統8.監監測9.設設備驗證證無菌制劑劑有部門SOP索索引和全全套SOPs索引和SOPs是否是是最新版版本?SOPs是否按按照索引引進行組組織?1.SOPS無菌制劑劑選3名該部部門的工工作人員員，檢查查其培訓訓記錄的的更新情情況；在上一年年是否經經過下列列培訓：：GMPsS0PS無菌生產產操作技技術提問幾位位人員，，了解其其具備的的崗位知知識．2.人人員無菌制劑劑在潔凈室室操作時時，是否否能按照照有關SOP準準確著裝裝：觀察人員員更衣，，是否準準確按照照SOP進行?每一更衣衣室是否否有準備備好的工工作服?檢查準備備好的工工作服：：包裝是否否封口?包裝標簽簽上是否否有有效效期?包裝是怎怎樣滅菌菌?滅菌是否否符合有有關GMP要求求?2.人人員無菌制劑劑設施維護護是否良良好，并并保持整整潔，有有足夠的的空間擺擺放設備備和便于于操作?是否有記記錄以證證明按有有關SOP進行行了清潔潔?清潔劑應應有標簽簽，并標標明其來來自于庫庫房：所用的清清潔溶液液是否與與SOP要求一一致?清潔溶液液是否按按SOP要求標標明其有有效期?是否有配配制記錄錄?清潔溶液液配制；；溶液是否否經除菌菌過濾?檢查工作作結束是是否清場場．3.設設施無菌制劑劑設備設計計是否符符合要求求?與產品接接觸的表表面不與與產品發發生反應應、不吸吸附產品品、不污污染產品品或以任任何形式式影響產產品。是否有主主要設備備及部件件的專門門清潔程程序?包括需要要拆洗的的說明；；按照SOP執行行嗎?選一臺設設備，檢檢查其記記錄：包包括職責責卡和清清潔清單單。設備是否否有清潔潔狀態標標志?4.設設備操作作無菌制劑劑是否有物物料從傳傳遞窗進進入潔凈凈區SOP?是否有報報警裝置置以預防防進入潔潔凈區和和非潔凈凈區的門門同時打打開：傳遞窗蒸汽滅菌菌柜滅菌烘箱箱是否有經經批準和和驗證過過的裝載載方式并并按此執執行?蒸汽滅菌菌柜滅菌烘箱箱對裝載后后的烘箱箱進行檢檢查，并并與批準準過的裝裝載方式式比較．．4.設設備操作作無菌制劑劑檢查蒸汽汽滅菌柜柜最近一一次滅菌菌操作記記錄圖．．時間和和溫度參參數是否否符合相相關S0P的的要求?蒸汽滅菌菌柜的通通風過濾濾器是否否有維護護記錄：：更換頻率率?完整性測測試結果果?記錄符合合SOP要求嗎嗎?是否有凍凍干循環環SOP?操作前，，操作參參數是否否經主管管人員核核實?4.設設備操作作無菌制劑劑檢查一個個產品凍凍于循環環改變的的記錄，，是否按按改變控控制程序序進行?是否有有經批批準的的凍干干機裝裝載方方式?是否有有維護護記錄錄：氮氣過過濾器器的更更換?壓縮空空氣過過濾器器更換換?過濾器器完整整性測測試?記錄是是否符符合SOP要求求?4.設設備備操作作無菌制制劑有凍干干機清清潔記記錄嗎嗎：同一產產品不不同批批之間間?不同產產品之之間?在每個個生產產批之之間是是否有有凍干干機滅滅菌記記錄?凍干機機的排排水口口氣密密嗎?4.設設備備操作作無菌制制劑檢查稱稱量設設備(天平平)的的核對對記錄錄：記錄填填寫是是否完完整、、準確確?結果是是否在在規格格標準準之內內?如果不不在規規格標標準之之內，，是否否有采采取補補救措措施的的記錄錄?目測核核對用用的砝砝碼：：維護是是否良良好?是否有有有效效的校校準標標志?5.生生產產程序序無菌制制劑工作區區是否否標明明生產產的產產品的的名稱稱和批批號?產品和和組分分暴露露區域域的空空氣是是否為為100級級?所有組組分的的處理理是否否在100級區區進行行以防防止偶偶然的的污染染?已滅菌菌的組組分超超過時時間限限度后后是否否搬出出清潔潔區?重新滅滅菌嗎嗎?程序經經過驗驗證嗎嗎?是按照照有關關SOP進進行驗驗證嗎嗎?5.生產產程序無菌制劑除菌過濾器器是否來自自庫房并經經核實可用用：是否按相關關SOP進進行核實?除菌過濾器器是否進行行：使用前完整整性測試?使用后完整整性測試?是否有文件件證明每批批除菌濾器器均通過了了細菌阻留留挑戰性測測試?除菌濾器是是否經過驗驗證?檢查查驗證報告告。5.生產產程序無菌制劑在過去的一一年里，有有多少過濾濾器完整性性試驗不合合格?對產品溶液液采取何種種措施?是否有文件件記錄?所有容器和和器具都有有潔凈狀態態標志嗎?容器標有產產品、批號號和工藝步步驟嗎?觀察處于生生產中的一一個工作站站：現場有生產產指令嗎?生產指令齊齊全嗎?嚴格按照生生產指令執執行嗎?實時填寫記記錄和簽名名嗎?5.生產產程序無菌制劑半成品溶液液的存放符符合時間限限度要求嗎嗎?過濾前?灌裝前?滅菌前?半成品溶液液的存放是是否符合相相關SOP?用于調節pH的溶液液有配置記記錄嗎?記錄是否有有兩個人的的簽名?是否按照書書面程序記記錄?觀察潔凈室室操作人員員的灌裝操操作，包括括設備的設設置．是否按照相相關SOP進行無菌菌操作?5.生產產程序無菌制劑檢查正在生生產的一批批的批記錄錄：產品：批號：主配方是否否從原始文文件復印并并有簽名?主配方如有有改變，開開始前是否否經QA同同意?對已完成的的操作，記記錄是否完完全、準確確?無菌過濾濾開始和和結束時時間是否否有記錄錄?過程控制制結果是是否在規規定的限限度之內內?所有相關關的滅菌菌圖表是是否經標標記／核核實／認認可，并并附于批批記錄?6.批批生產記記錄無菌制劑劑選定最近近簽發的的3批：：批文件是是否能迅迅速獲得得并容易易檢索?有關信息息的填寫寫是否完完全、準準確：原料的稱稱量生產方法法滅菌及凍凍干圖工藝控制制包裝標準準實驗室結結果生產改變變報告(如果有有變異)6.批批生產記記錄無菌制劑劑選定最近近簽發的的3批：：工藝控制制結果是是否符合合規格標標準?如果不符符合，是是否對采采取的措措施進行行記錄?每一生產產步驟的的產量計計算是否否符合相相關的S0P?如果不符符合，是是否有生生產改變變報告并并作調查查?是否在每每一生產產步驟都都進行產產量計算算?混合過濾灌裝目測貼簽包裝6.批批生產記記錄無菌制劑劑選定最近近簽發的的3批：：產量計算算有第二二人核實實嗎?是否有清清場記錄錄?對填寫記記錄的修修改是否否符合要要求并簽簽名?環境檢測測結果符符合規格格標準嗎嗎，如果不符符合，是是否采取取適當的的措施?實驗室測測試結果果符合規規格標準準嗎?如果不符符合，是是否采取取適當的的措施?是否所有有批記錄錄均經QA人員員審核、、簽名和和日期、、并作出出處理(發放或或拒絕)決定?6.批批生產記記錄無菌制劑劑下列系統統是否有有驗證／／校準標標簽，并并標明在在有效期期內?純蒸汽系系統注射用水水系統HVAC系統壓縮空氣氣系統氮氣系統統7.關關鍵系統統無菌制劑劑檢查上述述系統的的維修保保養記錄錄，是否否包括整整個歷史史?過濾器的的更換過濾器完完整性測測試數據據系統的滅滅菌系統的清清潔及鈍鈍化檢查注射射用水的的溫度和和導電率率記錄：：符合相關關的SOP的要要求嗎?如果不符符合，有有文件證證明采取取了措施施嗎?7.關關鍵系統統無菌制劑劑壓力、溫溫度和相相對濕度度監測探探頭是否否有有效效的校準準標簽?檢查上月月的壓力力、溫度度和相對對濕度記記錄是否否符合相相關SOP所述述的規格格標準?是否有不不符合并并采取措措施的記記錄?記錄是否否符合相相關SOP的要要求?檢查控制制生產區區的空氣氣取樣計計劃：微生物監監測是否否是在計計劃規定定的取樣樣點?粒子監測測是否是是在計劃劃規定的的取樣點點?提問取樣樣人員．．他／她她對取樣樣時間和和方法是是否有足足夠的知知識？8.監監測無菌制劑劑檢查審計前3個月的微生生物監測結果果：監測頻率是否否與相關SOP相符?測試是否按照照SOP進行行?如果不是，是是否有文件證證明?結果超過限度度時，是否按按相關SOP采取糾正措措施?是否對微生物物進行鑒別?是否應用追蹤蹤系統從粒子子計數高的那那一天灌裝的的一批開始調調查?8.監測無菌制劑從上一年開始始檢查監測空空氣變化的結結果：是否符合相關關的規格標準準?如果不符合，，是否有采取取措施的記錄錄?檢查全年對無無菌壓縮空氣氣和氮氣的測測試記錄：是否符合相關關的規格標準準?如果不符合，，是否有采取取措施的記錄錄?從上一年開始始檢查空氣流流速測試的結結果：是否符合相關關的規格標準準?如果不符合，，是否有采取取措施的記錄錄？8.監測無菌制劑是否對無菌溶溶液按照相關關SOP要求的的頻率進行生生物負荷監測測?監測結果果滿意嗎?檢查注射用水水監測結果(從上一年開開始)：是否符合相關關的規格標準準?如果不符合，，是否有采取取措施的記錄錄?檢查純蒸汽監監測結果(從從上一年開始始)：是否符合相關關的規格標準準?如果不符合，，是否有采取取措施的記錄錄?8.監測無菌制劑是否有經認可可的所有生產產設備和關鍵鍵系統的年度度驗證計劃?是否按按計劃執行?選定3項(至至少包括一個個關鍵系統)／檢查其IQ／OQ/PQ報告：：設備是否有獨獨有的編號便便于識別