關于藥物的雜質檢查全面第1頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六一、藥物的純度

指藥物純凈程度，反映了藥物質量的優劣，含有雜質是影響藥物純度的主要因素。

§3-1藥物的雜質與限量第2頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六

是指藥物中存在的①無治療作用或②影響藥物的穩定性和療效,甚至③對人體健康有害的微量物質.2.藥物的雜質

為保證藥品質量,確保用藥安全、有效,必須檢查雜質,控制藥物純度.第3頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六1.有毒副作用的物質

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效的物質

3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但影響藥物的科學管理的物質第4頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六純度：藥物的純凈程度。雜質：ChP規定任何影響藥品純度的物質，是影響藥物純度的主要因素。藥物的純度檢查也可稱為雜質檢查。

需要從藥物的外觀性狀、理化常數、雜質檢查和含量測定等方面進行綜合評定。第5頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六藥物純度與化學試劑純度：藥物純度：從雜質對用藥安全、有效和對藥物穩定性的影響等方面來限定。只有合格品和不合格品兩個等級。化學試劑純度：從雜質可能引起的化學變化對使用的影響方面來限定，不考慮雜質對生物體的生理作用及毒副作用。純度等級包括色譜純、光譜純、優級純、分析純、化學純等。第6頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（一）生產過程中引入二、藥物雜質的來源（1）所用原料不純；（2）合成工藝中未反應完全的原料、反應中間體、副產物等；（3）藥物在制成制劑的過程中產生的新雜質；（4）合成工藝中使用的試劑、溶劑等；（5）合成工藝中使用的設備、器皿可能引入重金屬。第7頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例：阿斯匹林由水楊酸乙酰化制得乙酰化不完全水楊酸(雜質)++H2SO470~75oC++第8頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例：鹽酸普魯卡因注射液的制備

制備過程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射液

進一步脫羧轉化對氨基苯甲酸

苯胺

引起毒性反應?第9頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（二）貯藏過程中引入（1）保管不善或貯存時間過長（2）包裝不當

產生雜質型轉化、潮解、發霉聚合、異構化、晶水解、氧化、分解、在外界條件藥品氣、微生物溫度、濕度、日光、空T???????????第10頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下，易氧化分解為醛及有毒的過氧化物。CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規定：啟封后24小時內使用第11頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六96：131．在藥物生產過程中引入雜質的途徑為

A.原料不純或部分未反應完全的原料造成

B.合成過程中產生的中間體或副產物分離不凈造成

C.需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成混晶等造成

D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質

E.由于操作不妥，日光曝曬而使產品發生分解引入的雜質第12頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六三、藥物雜質的分類按來源分為：

檢查方法收載在ChP正文各品種的質量標準中。檢查方法收載在ChP的附錄中。

特殊雜質：一般雜質：在多種藥物的生產和貯藏中容易引入的雜質。在特定藥物的生產和貯藏中引入的雜質。第13頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六按毒性分為：

本身一般無害，但其含量多少可反映藥物純度水平，指示生產工藝是否合理。如：氯化物、硫酸鹽等。對人體有毒害的雜質。在質量標準中嚴加控制，以保證用藥安全。如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等。信號雜質：毒性雜質：第14頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六按化學類別和特性分為：

無機雜質

——Cl-、S2-、CN-、重金屬等有機雜質

——中間體、副產物、降解物、異構體等殘留溶劑第15頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（1）具有光學異構體的藥物，生物活性有很大差異；如：腎上腺素為左旋體，其升壓作用是右旋體的12倍。（2）順式體與反式體藥物，生物活性也不相同；如：VA以全反式的生物活性為最高。（3）多晶型藥物，晶型不同生物活性也有差異；如：驅蟲藥甲苯咪唑，有A、B、C三種晶型。其中C晶型的驅蟲率為90%，B晶型的驅蟲率為40~60%，A晶型的驅蟲率小于20%。無效或低效雜質第16頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六按結構可分為2類無機雜質

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機雜質

——中間體、副產物、分解物、異構體、殘留溶劑.第17頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六按性質可分為3類信號雜質

——指本身一般無害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產工藝是否合理.

如：氯化物、硫酸鹽等.有害雜質

——對人體有毒害的雜質.在質量標準中嚴加控制,以保證用藥安全.

如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.第18頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六無效或低效雜質a具有立體異構體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b異構體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.第19頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六c藥物的晶型不同,其理化常數,溶解性穩定性、體內的吸收和療效也有差異.

如：驅蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.

其中C晶型的驅蟲率90%,B晶型的驅蟲率40~60%,A晶型的驅蟲率小于20%.必須重視異構體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視第20頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六四、藥物的純度與化學試劑的純度

藥物的純度考慮雜質的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格。化學試劑有很多等級，如基準試劑、優級純（GR）、分析純（AR）、化學純（CP）、色譜純、光譜純。第21頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六99x：85．中國藥典中規定的一般雜質檢查中不包括的項目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查

第22頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六限量表示方法：百分之幾（%）百萬分之幾（ppm）對照法靈敏度法比較法四、雜質的限量雜質限量：藥物中所含雜質的最大允許量。雜質定量測定法雜質限量控制方法限量檢查法（ChP）第23頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例:平行試驗比較兩比色管的顏色或濁度，判斷雜質含量是否符合規定。對照管樣品管對照法：取限度量的待檢雜質對照品配成的對照溶液，與一定量供試品配成的供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應結果，以確定雜質含量是否超過限量。第24頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六靈敏度法：在供試品溶液中加入一定量的試劑，在規定條件下反應，不得出現正反應。即以檢測條件下的反應靈敏度來控制雜質限量。例：乳酸中枸櫞酸的檢查水供試品(0.5g)

5mL溶液氨試液調微堿性1ml氯化鈣試液水浴△5min不得產生渾濁第25頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六比較法：取一定量供試品，在規定條件下測定待檢雜質的特定參數（如：吸光度等），與規定限量比較，不得更大。例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

供試品溶液(2.0mg/ml)鹽酸溶液供試品

(0.05mol/L)A310nm規定：A310nm≯0.05第26頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六限量計算公式注意:①單位是否統一②供試品是否有稀釋③表示方法%或ppm寫成：或第27頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例1.對乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對照溶液：標準NaCl溶液（10gCl-/ml），取5.0ml同法操作比較，濁度不得更大。計算：氯化物限量是多少（%）？供試品溶液：第28頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六例2.腎上腺素中酮體的檢查取本品0.20g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→2000)溶解并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度不得超過0.05，已知酮體的百分吸收系數為435，求酮體的限量。第29頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六一、雜質的研究規范（一）有機雜質在藥品質量標準中的項目名稱1.以雜質的化學名稱作為項目名稱如：阿司匹林中的游離水楊酸2.以某類雜質的總稱作為項目名稱如：硝酸毛果蕓香堿中的其它生物堿黃體酮中的有關物質3.以檢測方法作為項目名稱如：雜質吸光度、溶液透光率§3-2雜質的檢查方法第30頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（二）雜質檢查項目的確定（三）雜質限量的確定在確保用藥安全有效的前提下，應考慮到生產的可行性、批與批之間的正常波動、藥品本身的穩定性。根據起始原料、生產工藝及穩定性情況確定。藥物在質量研究中和穩定性考察中檢出的，并在批量生產中出現的雜質和降解產物單一對映體藥物：檢查其它對映體消旋體藥物：旋光度檢查第31頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六雜質檢查方法包括化學法、光譜法、色譜法等。有機雜質多采用色譜法，特別是HPLC。檢查方法要求專屬、靈敏，應驗證方法的專屬性。分析方法的檢測限應符合質量標準中對雜質限度的要求。（四）雜質檢查方法的選擇與驗證第32頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六二、雜質的常用檢查方法顯色反應檢查法沉淀反應檢查法生成氣體的檢查法滴定法（一）化學方法第33頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六NHCH2CH2NH2+顯色（比色法檢查）如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的檢查

顯色反應檢查法2雜質：2-氯-4-硝基苯胺O2NNHClClOHCONO2NHClO+NaNO2+2HCl2NN2Cl++NaCl2H2O+-ClO2NNNNHCH2CH2NH2Cl第34頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六如：鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查沉淀反應檢查法鹽酸肼屈嗪雜質：游離肼比濁法或重量法檢查第35頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六如：硫酸亞鐵片劑中高鐵鹽的檢查滴定法2Fe3+2KI2Fe2+I22K++++++I22Na2S2O32NaINa2S4O6與藥典規定限量進行比較第36頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（二）色譜方法薄層色譜法高效液相色譜法氣相色譜法毛細管電泳法難以采用化學法、光譜法對雜質進行檢查時，多采用色譜法。色譜法是檢查藥物中有關物質的首選方法。第37頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六1.薄層色譜法（1）雜質對照品法：適用于雜質已知并有雜質對照品的情況。方法：根據雜質限量，取供試品溶液和一定濃度的雜質對照品溶液，分別點于同一薄層板上展開，定位后進行檢查。供對供試品溶液除主斑點外的其它斑點與相應雜質對照品溶液的主斑點比較。示例3-8第38頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（2）供試品溶液自身稀釋對照法：適用于雜質的結構未知或無雜質對照品的情況，且雜質斑點顏色與主成分斑點顏色應相同或相近。方法：先配制一定濃度的供試品溶液，然后按限量要求將其稀釋至一定濃度作為對照溶液，將兩溶液分別點于同一薄層板上展開，定位后進行檢查。供試品溶液的雜質斑點與自身稀釋對照溶液的主斑點比較。示例3-11供對第39頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（3）雜質對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用法：

適用于藥物中存在多個雜質的情況。有對照品的雜質：雜質對照品法檢查；未知雜質或沒有對照品的雜質：供試品溶液自身稀釋對照法檢查。供對對第40頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（4）對照藥物法：適用于無合適的雜質對照品，或雜質斑點顏色與主成分斑點顏色有差異而難以判斷限量的情況。方法：選用與供試品相同的藥物作為對照。對照藥物中所含待檢雜質應符合限量要求，穩定性好。供對第41頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六2.高效液相色譜法使用高效液相色譜法測定含量的藥物，可采用同一色譜條件進行雜質檢查。

采用此法檢查雜質時，ChP規定應進行色譜系統適用性試驗，以保證儀器系統達到雜質檢查要求。

第42頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（1）外標法（雜質對照品法）：適用于有雜質對照品，而且進樣量能夠精確控制的情況。雜質對照品溶液供試品溶液（雜）（對）第43頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（2）加校正因子的主成分自身對照法：適用于已知雜質的控制。雜質的校正因子（f）和相對保留時間收載在ChP各品種的質量標準中。雜質對照品+藥物主成分對照品溶液自身稀釋對照溶液（主）（雜）（主）（雜）供試品溶液第44頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（3）不加校正因子的主成分自身對照法：適用于沒有雜質對照品，且雜質結構與主成分相似的情況。自身稀釋對照溶液（主）供試品溶液（雜）第45頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（4）面積歸一化法：適用于供試品中結構相似、相對含量較高，且限度范圍較寬的雜質含量的粗略考察。雜質限量（%）=A雜/A總×100%A總=A雜1＋A雜2＋A主供試品溶液（雜1）（雜2）（主）第46頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六檢查方法：同高效液相色譜法用于藥物中揮發性雜質的檢查，如藥物中殘留溶劑、農藥殘留量等。3.氣相色譜法4.毛細管電泳法用于酶類藥物中酶類雜質的檢查。檢查方法：同高效液相色譜法第47頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六利用藥物與雜質對光選擇吸收性質的差異進行檢查。（三）光譜方法1.紫外-可見分光光度法例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查

方法：規定雜質最大吸收波長（藥物在此無吸收）處的吸光度；利用雜質的呈色反應對其進行定量測定。

第48頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六2.紅外分光光度法主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查。例：甲苯達唑中A晶型的檢查晶型640cm-1662cm-1

A型（無效）強

弱

C型弱

強方法：比較供試品溶液與含一定量A晶型的對照品溶液在兩波數處的吸光度比值。第49頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六3.原子吸收分光光度法主要用于藥物中金屬雜質的檢查。方法：標準加入法供試品溶液：吸光度為b對照溶液：吸光度為a（供試品+限度量的待測元素）要求：b<a-b第50頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（四）其它方法1.熱分析法熱重分析（TGA）：利用熱天平在程序控制溫度下，測量物質的質量隨溫度的變化關系。WT反應區間=Tf–Ti減失重量=W1-W2ABCTiTfW1W2用于藥物中結晶水和吸附水的區分，以及干燥失重測定。第51頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六在溫度T3時

CaCO3CaO+CO2

ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時

CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時

CaC2O4CaCO3+CO草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線第52頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六差熱分析（DTA）：在程序控制溫度下，測量樣品與參比物（一種在測量溫度范圍內不發生任何熱效應的物質）之間的溫度差△T隨溫度的變化關系。T△T+－放熱峰吸熱峰根據峰的個數、形狀和位置進行藥物鑒別、晶型鑒別、純度檢查、熔點及水分等的測定。第53頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（3）pH測定法：用電位法測定供試液的pH，衡量其酸堿性雜質是否符合限量規定。2.酸堿度檢查法利用藥物與雜質酸堿性的差異進行檢查。（1）酸堿滴定法：在一定指示液下，用規定濃度的

酸或堿滴定液滴定供試液中的堿性或酸性雜質，以消耗酸或堿滴定液的體積作為限度指標。（2）指示劑法：將一定量指示液的變色pH范圍作為供試液中酸堿性雜質的限度指標。第54頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六3.物理性狀檢查法1.臭味和揮發性差異2.顏色的差異3.溶解行為的差異4.旋光性質的差異例：ChP對硫酸阿托品中莨菪堿的檢查：供試品水溶液（50mg/mL）的旋光度不得過-0.4°有旋光性無旋光性第55頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六一、氯化物檢查法§3-3一般雜質的檢查方法藥物：對照：原理：介質：稀硝酸(10ml/50ml溶液)反應試劑：硝酸銀試液對照溶液：標準NaCl溶液(10μgCl/ml)靈敏度范圍：50~80μgCl/50ml溶液條件：第56頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六

暗處放置5min(避免AgCl分解)操作方法：稀HNO310mlH2OAgNO31ml供試品H2O供試溶液40mlH2O50ml稀HNO310mlH2OAgNO31ml對照溶液40ml標準NaCl溶液H2O50ml（規定量）（規定量）25ml第57頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六供試液有色，采用內消色法處理無氯化物雜質，與供試溶液顏色相同暗處放置5min后比較供試溶液放置10minAgNO31ml反復濾過標準NaCl溶液H2O對照溶液50mlAgNO31mlH2O供試溶液50ml討論:第58頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六二、硫酸鹽檢查法介質：稀HCl(2ml/50ml溶液)反應試劑：25%BaCl2溶液對照溶液：標準K2SO4溶液(100μgSO42-/ml)藥物：對照：2ml40mlHCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O供試品標準溶液第59頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六三、鐵鹽檢查法硫氰酸鐵法（ChP和USP采用）介質：稀HCl(4ml/50ml溶液)氧化劑：過硫酸銨((NH4)2S2O8)反應試劑：30%硫氰酸銨溶液對照溶液：標準硫酸鐵銨溶液(10μgFe/ml)藥物：對照：第60頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六操作方法：供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容50ml第61頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六討論:（1）加過量的硫氰酸銨，使反應向正向進行。（2）過硫酸銨的作用：氧化供試品中Fe2+成Fe3+；防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。（3）某些藥物（如葡萄糖等）檢查時需加硝酸處理，硝酸也可將Fe2+氧化為Fe3+，剩余硝酸必須加熱煮沸除去。第62頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（4）若供試液管與對照液管色調不一致，或所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時，可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色。（5）具有環狀結構的有機藥物，需經熾灼破壞處理后再依法檢查。第63頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六四、重金屬檢查法重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬雜質，如：Ag、Pb、

Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。在藥品生產中遇到鉛的機會較多，且鉛易在體內積蓄中毒，以Pb為重金屬代表，用鉛的限量表示重金屬限度。第64頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。介質：醋酸鹽緩沖液

(pH3.5)2ml/25ml溶液

反應試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)對照溶液：標準鉛溶液(10μgPb/ml)黃色至棕黑色混懸液第一法：硫代乙酰胺法第65頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六操作方法：2ml硫代乙酰胺試液25ml規定溶劑醋酸緩沖液標準鉛溶液2ml供試品25ml規定方法第66頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（1）金屬離子與硫化氫的呈色受溶液pH的影響較

大。pH在3.0~3.5時，沉淀較完全。酸度增大，

呈色變淺甚至不呈色。討論:（2）供試品溶液如帶顏色，采用外消色法處理，在對照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液調節顏色。（3）供試品中如含微量高鐵鹽，可加入抗壞血酸使

Fe3+還原為Fe2+。第67頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六第二法：熾灼后的硫代乙酰胺法將供試品熾灼破壞后，使有機結合的重金屬游離，再按第一法檢查。適用于含芳環、雜環以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機藥物。1.原理第68頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六2.操作方法對照溶液的配制：取上述同樣量試劑置瓷皿中蒸干后，用于配制對照溶液，依法檢查。

緩緩熾灼

放冷H2SO40.5-1.0ml供試品完全炭化

加熱

HNO32ml

500-600℃H2SO4蒸氣除盡放冷完全灰化

蒸干熾灼HCl2ml水15ml

中性，即供試溶液按第一法檢查蒸干氨試液第69頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六3.討論

（1）HNO3處理后，必須蒸干除盡氧化氮。（2）熾灼溫度要嚴格控制：500-600℃。（3）含鈉鹽或氟的有機藥物在熾灼時腐蝕瓷坩堝，改用鉑坩堝或硬質玻璃蒸發皿。第70頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六適用于溶于堿而難溶于稀酸或在稀酸中產生沉淀的藥物。第三法：硫化鈉法介質：氫氧化鈉試液

反應試劑：硫化鈉對照溶液：標準鉛溶液第71頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六五、砷鹽檢查法

1.古蔡氏法原理：藥物中的微量砷鹽與金屬鋅在酸性條件下反應生成具有揮發性的砷化氫，遇溴化汞試紙產生黃色至棕色的砷斑。第72頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六HCl供試品溶液標準砷溶液KI試液酸性SnCl2三價砷Zn粒AsH3↑過Pb(Ac)2棉花遇HgBr2試紙砷斑（比較顏色）操作方法：供試品溶液按各品種規定方法制備；標準砷斑采用2ml標準砷溶液(1μgAs/ml)制備。第73頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六生成砷斑吸收硫化氫氣體防止形成HgS色斑古蔡檢砷裝置溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HCl碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液Zn粒中空圓面旋塞導氣管AsH3發生瓶8cm還原五價砷為三價砷第74頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（1）供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，在酸中生成H2S或SO2，與HgBr作用生成HgS或Hg，干擾砷斑檢查，可先用硝酸將其氧化成硫酸鹽。（2）供試品為鐵鹽（Fe3+）時，消耗KI、SnCl2，并氧化砷化氫，可先加酸性氯化亞錫試液還原高鐵。（3）砷以共價鍵結合的有機藥物，進行有機破壞后再檢查。討論：

第75頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六2.二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）紅色膠態銀As(DDC)3+6Ag+3吡啶·HDDCAsH3+

6Ag(DDC)+3吡啶目視比色法510nm測定A值（定量）同古蔡氏法C2H5C2H5NCSSAgAg(DDC)結構：吡啶吸收HDDC第76頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（1）USP采用0.5%Ag-DDC的吡啶溶液，ChP采用0.25%

Ag-DDC的三乙胺-三氯甲烷溶液，靈敏度略低于吡啶溶液。（2）銻化氫與Ag-DDC的反應靈敏度較低，本法受銻的干擾較小。討論：

Ag-DDC溶液產生AsH3Ag-DDC法檢砷裝置第77頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六3.其它方法（1）白田道夫法原理：氯化亞錫在鹽酸溶液中將砷鹽還原成棕褐色的膠態砷。特點：用于含銻藥物的砷鹽檢查時，不產生干擾，但靈敏度低。（2）次磷酸法原理：次磷酸在鹽酸溶液中將砷鹽還原成棕色的游離砷。特點：用于硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物的砷鹽檢查時，不產生干擾，但靈敏度比古蔡氏法低。第78頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六ChP規定干燥失重的量應恒重，即供試品連續兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。六、干燥失重測定法檢查藥物中的水分及其它揮發性物質。干燥失重：藥品在規定的條件下，經干燥后所減失的量，以百分率表示。第79頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（三）干燥劑干燥法適用于受熱分解或易升華的藥物干燥器（室溫）常用干燥劑：硅膠、濃硫酸、五氧化二磷（一）常壓恒溫干燥法適用于受熱較穩定的藥物干燥箱（105℃）（二）減壓干燥法與恒溫減壓干燥法適用于熔點低或受熱分解的藥物減壓干燥器（室溫）、恒溫減壓干燥器（60oC）

常用干燥劑：無水氯化鈣、硅膠、五氧化二磷第80頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六七、水分測定法費休氏法是一種測定物質中水分的容量分析法，屬于碘量法，可以準確測定藥物中的結晶水、吸附水和游離水。原理：利用I2氧化SO2為SO3時，需要有定量的水分參與反應，根據消耗碘的量來測定水分的量。ChP、USP和BP均收載了費休氏法和甲苯法。第81頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六費休氏試液由碘、二氧化硫、無水吡啶和無水甲醇組成。I2SO2H2ONNHINO2SO3++++2NO2SOCH3OHNHSO4CH3+I2SO2H2ONNHI3++++2NHSO4CH3CH3OH+總反應式：第82頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六A——供試品消耗費休氏試液的體積(ml)B——空白消耗費休氏試液的體積(ml)F——每1ml費休氏試液相當于水的重量(mg)W——供試品的重量(mg)取供試品適量（約消耗費休氏試液1-5ml），加入無水甲醇2-5ml，不斷攪拌下，用費休氏試液滴定至溶液由淺黃色變為紅棕色，或用永停滴定法指示終點；另取無水甲醇2-5ml用同法進行空白試驗。測定方法：第83頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六八、熾灼殘渣檢查法方法：規定量供試品置坩堝中→精密稱定→熾灼炭化+H2SO4濕潤→低溫加熱至硫酸蒸氣除盡→700～800℃熾灼灰化→精密稱定→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘渣（硫酸灰分）。熾灼殘渣：有機藥物經炭化或揮發性無機藥物經加熱分解后，再經高溫熾灼所產生的非揮發性無機雜質的硫酸鹽。第84頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六注意事項

（1）供試品的取樣量應根據熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。一般應使熾灼殘渣量為1~2mg，殘渣

限量一般為0.1%～0.2%。

（2）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應采用鉑坩堝。（3）若殘渣需留作重金屬檢查，應在500～600℃熾灼至恒重。第85頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六九、易炭化物檢查法易炭化物：藥物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有機雜質。方法：供試品用硫酸溶解后，靜置15min，與規定對照溶液目視比色。

對照液：（1）標準比色液；（2）由比色用氯化鈷液、比色用高錳酸鉀液和比色用硫酸銅液按規定方法配制而成的溶液；（3）高錳酸鉀液。第86頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六殘留溶劑：在合成原料藥、輔料或制劑生產的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。十、殘留溶劑測定法1.毛細管柱頂空進樣等溫法2.毛細管柱頂空進樣程序升溫法3.溶液直接進樣法（一）測定方法（GC）

第87頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六頂空分析法也稱液上氣相色譜分析，是指用氣相色譜法來分析封閉系統中與液體或固體樣品相平衡的氣體的一種方法。恒溫水浴樣品10-20ml玻璃瓶（具有硅橡膠隔墊片蓋）1-5ml液體或1-2g固體（平衡30-60min）恒溫水浴樣品特點：可免去樣品萃取、濃集等步驟，并可避免非揮發性組分對色譜柱的污染，但要求待測物有足夠的揮發性。第88頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六雜質對照品+內標（對照品溶液）（雜）（內）（雜）（內）供試品+內標（供試品溶液）2.外標法（二）計算法1.內標法第89頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六1.用待測物的色譜峰計算，填充柱的N>1000；毛細管色譜柱的N>5000。2.待測物色譜峰與相鄰色譜峰R>1.5。3.以內標法測定時，對照品溶液連續進樣5次，待測物與內標物峰面積之比的RSD≤5%；以外標法測定時，待測物峰面積的RSD≤10%。（三）系統適用性試驗第90頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六十一、溶液顏色檢查法檢查藥物中的有色雜質。ChP附錄收載了三種檢查方法：第一法：目視比色法，即與標準比色液比較的方法。第二法：分光光度法，即控制藥物溶液在某波長處的吸光度。第三法：色差計法，即用色差計對藥物溶液的顏色進行定量表述和分析。第91頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六十二、溶液澄清度檢查法檢查藥物中的微量不溶性雜質，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查。

檢查方法：比濁法從水平方向觀察、比較供試品溶液濁度標準液

暗室內垂直同置傘棚燈下（照度1000lx）置配對的比濁管中第92頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O

甲醛腙白色混濁濁度標準液制備原理：1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液

濁度標準原液濁度標準液(5個級號，0.5、1、2、3、4）稀釋稀釋濁度標準液配制方法：第93頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六ChP規定的“澄清”，指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過0.5號濁度標準液。判斷：多數藥物的澄清度檢查以水為溶劑，如水溶性不好，也可采用酸、堿或有機溶劑為溶劑。有機酸的堿金屬鹽類藥物強調用“新沸過的冷水”。注意事項：第94頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六§3-4特殊雜質的鑒定方法一、特殊雜質的研究規范1.新原料藥和新制劑中的雜質表觀含量≥0.1%和表觀含量<0.1%具強烈生物作用或毒性的雜質，要求定性或確證其結構。包括：藥物合成中的有機雜質；穩定性試驗中的降解產物。

2.非新藥中發現的新雜質和新降解產物3.手性藥物的光學異構體第95頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（一）合成雜質對照品法適用于量少，分離純化困難的雜質。方法：比較雜質與對照品的色譜性質、UV曲線特征和MS信息，判斷雜質與對照品是否是同一種化合物，從而確定雜質的結構。（二）色譜制備雜質對照品法適用于量較大的雜質。方法：通過色譜分離得到特定雜質，再通過元素分析、UV、IR、NMR和MS確定雜質及有關物質的結構。二、特殊雜質的鑒定第96頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六（一）最佳選擇題1.下列屬于信號雜質的是（）

A.砷鹽B.硫酸鹽C.鉛D.氰化物

E.汞2.藥物中無效或低效晶型的檢查可以采用的方法是（）

A.高效液相色譜法B.紅外分光光度法

C.紫外-可見分光光度法D.原子吸收分光光度法

E.氣相色譜法第97頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六3.原子吸收分光光度法檢查藥物中金屬雜質時，通常采用的方法是（）

A.內標法B.外標法C.加校正因子的主成分自身對照法D.標準加入法

E.不加校正因子的主成分自身對照法4.藥物中氯化物雜質檢查，是使該雜質在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是

()

A.硫酸

B.硝酸

C.鹽酸

D.醋酸E.磷酸第98頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六5.氯化物檢查法中，用以解決供試品溶液帶顏色對測定干擾的方法是（）

A.活性炭脫色法B.有機溶劑提取后檢查法

C.內消色法D.標準液比色法

E.改用他法6.中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查（）

A.FeB.Fe2+C.Fe3+

D.

Fe2+和Fe3+E.以上都不對第99頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六8.下列試液中，用作ChP重金屬檢查法中的顯色劑的是（）

A.硫酸鐵銨試液B.硫化鈉試液

C.氰化鉀試液D.重鉻酸鉀試液

E.硫酸銅試液7.采用硫氰酸鹽法檢查鐵鹽時，若供試液管與對照液管所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時，可采取的措施是（）

A.內消色法B.外消色法

C.標準液比色法D.正丁醇提取后比色法

E.改用他法第100頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六10.采用熾灼后硫代以酰胺法檢查重金屬時，應控制的熾灼溫度范圍是（）

A.500~600oCB.600~700oCC.700~800oCD.800~900oCE.900~1000oC9.硫代乙酰胺法檢查重金屬時，受溶液pH影響較大，適合的pH是（）

A.11.5B.9.5C.7.5D.3.5E.1.5第101頁，共110頁，2022年，5月20日，7點33分，星期六12.費休氏法測定水分時，水與費休氏試液作用的摩爾比是（）

A.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3）

B.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶