耐多藥結核病

武漢市結核病醫院

耐多藥結核病

MDR—TB

耐多藥結核病MDR—TB◆20世紀80年代推行短程化療以前：

MDR-TB指對SM和INH兩種藥物產生耐藥的結核病。◆20世紀80年代推行短程化療以后：

MDR-TB指對INH和RFP兩種或兩種以上藥物產生耐藥的結核病。SM和INH短程化療以前短程化療以后INH和RFP⒈根據實驗室證實體外耐藥情況分類一耐藥種類及定義體外耐藥情況1.1單耐藥1.2多耐藥1.3耐多藥1.4超級耐藥對1種一線藥耐藥對≥2種一線藥耐藥(除外同耐HR)對≥HR一線藥耐藥耐多藥結核病（MDR-TB）

耐一線藥同時耐二線藥(6種主要二線藥至少3種)一耐藥種類及定義

2.根據耐藥病變部位分類

2.1肺結核

2.2肺外結核

肺實質結核病

肺結核與肺外結核并存，則歸肺結核類型。

肺以外器官結核病多部位肺外結核并存，以嚴重程度依次診斷。定義部位主要目的是為了登記報告需要登記報告需要病變部位耐多藥結核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結核病流行病學三

結核菌耐藥機制四

耐多藥結核病診斷五耐多藥結核病治療耐藥結核病流行病學二耐藥結核病流行病學1.WHO/IUATLD2003年全球結核病耐藥監測

（對109個國家或地區調查）

耐1種藥耐藥率MDR耐藥率中位值中位值原發性耐藥10.7％1.2％（0～57.1％）（0～14.2％）獲得性耐藥23.3％7.7％（0～82.1％）（0～58.3％）

估算全球MDR-TB實際病人數≥100萬二耐藥結核病流行病學

2.我國加入全球結核病耐藥監測數據顯示2.1初始耐藥率14.8％～35.7％2.2獲得性耐藥率33.7％～66％2.3初始MDR率2.1％～10.8％

2.4獲得性MDR率15.7％～36.8％我國結核菌耐藥特點：耐藥率高、新患者耐藥率高、耐藥種類多、耐多藥率高。耐多藥結核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結核病流行病學三

結核菌耐藥機制四

耐多藥結核病診斷五耐多藥結核病治療結核菌耐藥機制三結核菌耐藥機制

主要機制----染色體靶基因突變

已發現結核菌耐藥基因突變靶點

藥物有關突變基因靶點

INHKatGinhAahpCKasARFPrpoBPZApncAEMBembBSMrpsLrrsAmk/KmrrsCmp/VitlyArrsFQsgyrAgyrB靶基因突變使結核菌失去對藥物的敏感性靶基因突變三結核菌耐藥機制

主要機制----染色體靶基因突變

自發耐1種藥頻率10-6～10-8同時自發耐2種藥頻率10-14同時自發耐3種藥頻率10-18～10-20⒈染色體基因自發突變自發耐多藥結核病的出現可能性極小耐多藥結核病①自發突變頻率很低②藥物不同，耐藥的突變位點不同三結核菌耐藥機制主要機制----染色體靶基因突變

◆醫療：不適當的方案◆藥物：不合理的供應/質量◆病人：不合理的用藥2.人為放大了的基因突變（95％以上）

MDR-TB的發生完全是人為因素造成多個相互獨立基因突變的逐漸累加--MDR-TB耐多藥結核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結核病流行病學三

結核菌耐藥機制四

耐多藥結核病診斷五耐多藥結核病治療耐多藥結核病診斷

四耐多藥結核病診斷

⒈疑診依據

2.確診依據

四耐多藥結核病診斷

2.1痰抗酸菌檢查至少2次陽性 2.2經菌型鑒定證實為MTB2.3證實MTB同時耐≥H、R藥物

（實驗室檢查）2.確診依據

耐多藥結核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結核病流行病學三

結核菌耐藥機制四

耐多藥結核病診斷五耐多藥結核病治療

耐多藥結核病治療⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法抗結核藥物分類、分組⒈抗結核藥物分類、分組分類、一線藥INH、RFP、EMB、PZA、SM.

二線藥

Eto/Pto、PAS、FQsKM/Amk、Cmp、Cs…

其他類新近用于治療的抗生素

三線藥抗結核藥物分組1組2組3組4組5組一線口服藥INHRFPPZAEMB注射藥SmKmAmkCmpVi氟喹諾酮類藥CfxOfxLfxMfxGfx…二線口服藥Eto/PtoCsPASTB1…

療效不確定藥CfzA/CClrLzd…⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法結核菌對藥物耐藥特點

2.1交叉耐藥性

2.2耐藥穩定性

2.3耐藥不均性⒉

結核菌對抗結核藥物耐藥特點耐藥特點2.1.1單向交叉耐藥有明確單向交叉耐藥的藥物：◆ViAmk/KmSm;

耐耐××√×耐√√選藥順序SMAmk/KmVi/Cmp◆Eto/PtoTB1

耐×選藥順序TB1Pto/Eto單向交叉

2.1.2雙向交叉耐藥RFP利福霉素類

RFBRFT利福拉齊Ofx氟喹諾酮類

Gfx

CfxSfx

LfxMfx

AmkKm

CmpVi

EtoPto有確定雙向交叉耐藥的藥物：INH異煙腙

CsTrd

雙向交叉

2.2耐藥穩定性

2.2.1穩定性強類2.2.3穩定性差類

⒉

結核菌對抗結核藥物耐藥特點耐藥特點2.2.2穩定性中類RFP，停藥后有少部分可恢復敏感性，復敏率為4.2%

CS、Eto/Pto、TB1、SM不易復敏尤其是CS、Eto/Pto

2.2.1

穩定性強類

2.2.2穩定性中類2.2.3穩定性差類INH最差，停36周復敏率為88.5％PAS停藥一段時間后復敏率為83.3%2.2耐藥穩定性⒉

結核菌對抗結核藥物耐藥特點耐藥特點

2.3.2低耐菌

2.3耐藥不均一性

意義

◆對某種藥物低耐時，可考慮增大劑量使用。

◆敏感菌占比例極小，但能轉為優勢菌加重病情。

2.3.3敏感菌

2.3.1高耐菌⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒋MDR-TB化療方案⒊MDR-TB化療藥物選擇5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法MDR-TB化療藥物選擇⒊

MDR-TB化療藥物選擇依次從1～5組中選擇

的選擇一線口服藥1組INHRFPEMBPAZ

已產生耐藥耐或不耐藥

的選擇1組一線口服藥1.INH◆耐藥穩定性差，復敏率較高◆有延緩細菌對其他藥產生耐藥性◆低耐時，加大劑量治療可能有效

KatG突變KatG突變——完全缺失，則為高耐菌，占10%～24%；KatG突變——隨機突變，占50%～70%

將INH轉為異煙酸效率↓INHMIC不變或低中度↑

InhA突變InhA突變——低耐菌細胞內InhA濃度↑，同時INH作用相對↓。

低耐時－－可選用但不包含在4個主藥之列

的選擇1組一線口服藥1.INH◆耐藥穩定性差，復敏率較高◆有延緩細菌對其他藥產生耐藥性◆低耐時，加大劑量治療可能有效

的選擇1組一線口服藥⒉RFP◆耐藥后，復敏可能小；◆所有利福類藥物，有高度交叉耐藥；

耐藥后：

RFP不應再選用

新型利福霉素可能無效

的選擇1組一線口服藥⒊EMB

能有效地促進其它藥物進入菌體內的速度，提高胞內藥物濃度有破壁作用◆DST證實敏感或用藥史提示有效應選用◆低耐時，仍可考慮選用，但不包含在4個主藥之列敏感有效

的選擇1組一線口服藥⒋PZA◆與氨基糖苷類伍用,可獲得細胞內外最大殺菌作用.

◆其細胞內殺菌活性,可因氟喹諾酮類藥物應用得到加強.◆僅在標準初、復治方案中用過，或總療程在4～5個月，仍有選用價值。◆結核菌對INH、RFP、SM已耐藥,很可能也對PZA耐藥，需慎選。

◆理論上推斷，病人常伴肺部慢性炎癥，可產生有利于PZA發揮作用的酸性環境⒋PZA

2組的選擇注射藥物◆繼續選用其它注射藥，依次為：

SMAmk

Km耐耐CmpVi選用一種有效的注射藥物◆SM菌株敏感，應首選◆SM耐藥后，不應再選用×××

的選擇氟喹諾酮類藥物3組應選一種氟喹諾酮類藥物◆已肯定為MDR-TB化療方案的主選藥物◆如條件允許，應推薦使用最高一級→抗菌活性:Mfx=Gfx>Lfx>Ofx=Cfx→相互間存在交叉耐藥性→可能有可變性的交叉耐藥性FQsMfx=GfxLfx

的選擇4組二線口服藥構成化療方案中的核心藥①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1

方案中不足4種肯定有效的藥物，則需加用二線口服藥中最可能有效的藥物，甚至構成5～7種藥的方案。PtoPAS不足4種二線口服藥5～7種藥CS

的選擇4組二線口服藥①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1◆需選用其中二種藥物CS＋Eto/Pto或CS＋

PAS→Eto/Pto＋PAS：胃腸道反應率增高，可引起甲低；→PAS:我國采用早期靜脈滴注.中后期口服力克肺疾/結核清。→Eto/PtoCSTB1耐藥穩定性強不易復敏，尤其前兩者◆需選用其中一種藥物，常首選Eto/Pto

或PAS(腸衣制劑)

常首選→CS本身不易產生耐藥性，又可防止細菌對Eto/Pto產生耐藥性；◆需選用其中三種藥物，CS＋Eto/Pto＋

PAS

的選擇

5組療效不確定藥物

Cfz、Amx/Clv、Clr、Lzd……

◆不常規應用于MDR－TB；WHO建議不常規◆僅在1～4組藥物中無法構成合理化療方案時可以考慮選用無法⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法MDR-TB化療方案⒋

◆方案應建立在詳實的既往用藥史的基礎上

◆依據可信賴實驗室DST結果指導方案設計◆不選用對病人不安全的藥物◆不選用存在交叉耐藥的藥物◆根據功效依次從1～5組藥物中選用詳實可信賴不選用不選用◆方案中應包括至少4種肯定或幾乎有效藥物MDR-TB化療方案

4種肯定幾乎有效◎既往用藥未失敗的藥物◎DST提示敏感的藥物◎本地區不常用的藥物◎密切接觸的病人不耐藥的藥物◎同類病人監測敏感的藥物根據功效4.1方案設計的基本原則3.2推薦的化療方案3.2.1

WHO推薦三種基本化療方案

⑴標準化—化療方案

⑵個體化—化療方案

⑶經驗性—化療方案⒋

MDR-TB化療方案⒋

3.2.1WHO推薦三種基本化療方案

⑴標準化—化療方案

MDR-TB化療方案

第五輪中國全球基金結核病項目MDR-TB標準化方案

6Cs-Z-Am-Ofx-Pto

/

18

Cs-Z-Ofx-Tto核心藥：1種注射劑＋1種氟喹諾酮類藥物

、耐多藥種※

強化期鞏固期

藥物時間(月)＃藥物時間(月)＃

H、R、SZ+E+F+A+Pt3Z+E+F18

H、R、E、SZ+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、SE+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、E、SF+A+Pt+2IX3F+Pt+2IX21IX：藥敏試驗或既往用藥史評估后認為仍敏感或從未用過的藥物

F：氟喹諾酮類藥物.※:已耐藥或估計已耐藥.＃最短用藥時間⒋

MDR-TB化療方案

3.2.2國內推薦的化療方案

3.2推薦的化療方案

3.2.3(小結)⑴方案使用有效的一線口服藥一線口服藥⑵方案中包括1種有效注射藥⑶方案應用1種氟喹諾酮類藥物⑷加用二線口服藥使方案構成至少4種確定有效藥物，甚至5～7種藥物⑸以上無法產生合理方案.再選第5組藥物1種有效注射藥1種氟喹諾酮二線口服藥再選第5組核心藥化療方案遵循設計方案的基本原則－－制定方案

遵循

⒋

◆各藥物劑量根據病人體重決定◆藥物至少使用6次/周，最好每日頓服

◆注射藥療程至少6個月,或痰菌陰轉后4個月

◆療程于痰涂或痰培陰轉后至少18個月(24)MDR-TB化療方案

3.3化療方案實施方法體重決定使用6次/周6個月陰轉后◆密切監測藥物不良反應，及時處理

◆全程治療使用DOTDOT密切監測⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法抗結核藥物不良反應

⒍

抗結核藥物不良反應不良反應可疑藥物胃腸道反應Pto、PAS、EMB肝臟損害PZA、PAS、Pto精神癥狀Cs、INH、Pto、FQs周圍神經炎Cs、INH、Pto、FQs耳毒性Sm、AmK/Km、Cmp腎損害Sm、AmK/Km、Cmp電解質紊亂Cmp、AmK/Km、Sm關節痛/跟腱斷裂

PZA、FQs視神經損害EMB甲狀腺功能減退Pto、PAS過敏反應Sm、Cmp等耳毒性腎損害電解質紊亂精神癥狀周圍神經炎Pto＋PAS、PZA＋PAS＋PtoCs、INH、Pto、FQsCs、INH、Pto、FQsSm、AmK/Km、CmpSm、AmK/Km、CmpCmp、AmKKm、SmPto＋PAS胃腸道反應肝臟損害PZA、FQs視神經損害

抗結核藥物的常見副作用

系統輕度中重度可能引起的藥物

神經系統暈眩癲癇CSKMAMKSMCMEMBINHFQs

頭痛周圍神經性疾病疲乏耳毒性失眠視神經炎精神病抑郁精神病CS,INH

易怒自殺傾向焦慮情緒/行為改變皮膚病皮膚顏色改變過敏CFZ；可引起罕見的嚴重皮膚副反應的其他藥物光過敏Stevens-Johnson綜合征內分泌血糖增高甲狀腺機能減退Ethio，PAS

月經周期改變胃腸道惡心肝炎EthioPASCFZINHRIFPZAAMX-CLVCLR

嘔吐胃潰瘍腹瀉腹脹腎臟和電解質腎衰竭SMKMCMAMK

低血鉀癥低血鈉癥

肌肉跟腱斷裂PZA，氟喹諾酮

㈠化學療法

㈡介入療法

㈢外科療法

㈣免疫療法

五耐多藥結核病治療㈡介入療法㈢外科療法㈣免疫療法⒈

抗結核藥物分類、分組⒉結核菌對藥物耐藥特點⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結核藥物不良反應⒍MDR-TB治療管理

㈠化學療法

MDR-TB治療管理患者女性21歲

◆1998年11月診斷“肺結核”予以1HRZS/36HRZ/6DPC+L2治療(規則服藥)◆◆2002年4月痰培（＋）涂（－），因LFXO過敏性皮疹，予以：

RFL、

Pto、EMB、KM治療后，臨床癥狀好轉一月后改為Pto、EMB、RFL治療8個月，（停KM原因不清）以后依次予以：→LFXO、Amk→RFL、Pto、阿齊→LFXO、Clr無痰檢→LFXO、Clr、Pto、EMB有皮疹(LFXO)→Clr、EMB→LFXO、Clr、EMB

◆◆2005年9月住某院痰涂(+++)，予“H、P、Z、R、Amk”治療約54天→RFL、PAZ、Clr→RFL、PAZ、GFX→RFL、PAZ、GFX（或加Amk）至07年5月(+)

六耐多藥結核病治療管理治療管理某病例治療經過；05年9月耐RFP，INH/SM/PAS敏感

→RFL、PAZ、Clr

→RFL、PAZ、GFX