9/9藥用玻璃包裝容器影響藥品質量的相關問題淺析玻璃是傳統的藥用包裝材料，其在輸液瓶上的應用已有百年的歷史。藥用玻璃包裝容器有可能影響藥品質量，選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導致的安全性風險是研究過程中需要重點關注的方面。近年來，玻璃與注射液的相容性研究逐漸引起了公眾的關注，本文對相關的法規進行了提煉以及對文獻進行了總結，期望對大家有所幫助。??藥用玻璃容器分類目前用于包裝注射液的玻璃按照包裝形式分類主要有輸液瓶、安瓿、西林瓶、筆式注射器玻璃套筒、卡式瓶等。按照容器的制備工藝分類又可分為管制玻璃容器和模制玻璃容器。管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。而按照玻璃材質或者耐水性能進行分類，國內按照表1進行分類；國外按照表2進行分類。表1中國國家標準對玻璃的分類情況

表2美國、歐洲以及日本對玻璃的分類Ⅰ型玻璃：也稱中性玻璃，因其本身的化學穩定性而具有較高的耐水性。Ⅱ型玻璃：通常指經過適當的表面處理而得到的較高耐水性的鈉鈣玻璃。Ⅲ型玻璃：通常指具有中等耐水性的鈉鈣玻璃。影響玻璃質量的因素玻璃內表面受到各種因素的影響而產生質量問題，可能涉及到的影響因素如表3。表3影響玻璃內表面耐受性的因素玻璃包裝容器可能出現的問題1澄清度、顏色、可見異物、不溶性微粒包裝容器由于清洗和高溫滅菌等工藝，或者藥液和處方等因素對玻璃材質造成侵蝕導致溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒等問題。澄明度指的是液體的清澈程度，檢查的是可見異物和可見渾濁物。而可見異物和不溶性微粒有區別，可見異物和微粒均為存在于注射液中的非有效的不溶性物質。主要有以下區別：可見異物為肉眼可見，微粒還包括肉眼不可見的細小微粒;檢查方法不同:可見異物可以通過肉眼或設備檢查，但微粒只能借助儀器進行檢查;檢查對象不同:可見異物是所有注射劑都必須進行檢查，微粒主要是針對靜脈用注射劑;前提條件:微粒檢查對象首先必須是可見異物檢查合格的產品;粒徑不同:可見異物是＞50μm的顆粒，微粒是＞10μm的顆粒。可見異物采用通常采用燈檢法檢查。而在進行不溶性微粒考察時，可參考中國藥典附錄IXC進行檢查。因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準確數據，應對溶液進行充分振搖后進行測定。2脫片玻璃的脫片，就是通常說的懸浮在藥液中的閃光薄片，其原因是玻璃受到了侵蝕作用，藥物與玻璃接觸，在兩者界面發生了一定的反應，形成了難溶性的硅酸鹽類物質，最后在內部應力或熱膨脹的作用下，從玻璃表面剝離下來，形成所謂的脫片。酸性、堿性、中性、鹽等介質都可能對玻璃發生侵蝕作用。一般認為，在酸性及中性介質中，侵蝕是以介質與玻璃之間的離子交換為代表性的反應；而另一形式的侵蝕反應（主要發生在堿性溶液中）的特點是玻璃網絡結構的解聚。玻璃的脫片對注射液質量的影響是顯而易見的，它會影響藥液的澄明度、可見異物等相關性能。例如。碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進行相容性研究時會出現脫片。表4加速脫片的介質和條件（USP<1660>玻璃內表面耐受性評估指南）

3吸附此外，某些藥物在玻璃輸液瓶中會發生吸附現象，特別是對于生物制劑，該問題可能更為嚴重。吸附會影響藥物的含量，降低藥品的藥效。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對胰島素產生一定的吸附作用，試驗結果表明當胰島素溶液pH為5時，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發現隨著pH值增大（pH>5），對胰島素的吸附逐漸減小。4pH值改變藥品包裝材料可能影響藥液的pH，在制備過程或者儲存過程中導致藥品pH的改變。在具體案例分析時，首先應該確定是否由于玻璃材料引起，因為各種工藝步驟或者橡膠塞等都有可能影響藥液的pH，其次應該查找影響pH變化的原因，進而針對性的更換包材種類或者廠家。例如，部分研究人員發現對于某些廠家生產的玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經過滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對于其他廠家生產的玻璃瓶卻沒有出現pH值明顯升高的情況。5重金屬離子溶出玻璃包裝容器中組分多為無機鹽。遷移入注射劑藥液的常見元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應結合特定玻璃容器的組分以及添加物質的信息，對所含有的離子進行定量檢查并進行安全性評估，主要參考ICH3Q的元素雜質的相關規定，如表5。表5玻璃容器中常用金屬元素的每日允許攝入量（注射途徑）6玻璃材料相容性步驟為了確保玻璃包裝容器對藥物安全性，需要進行藥物和包裝材料的相容性研究。相容性研究內容應包括包裝容器對藥品的影響以及藥品對包裝容器的影響。主要分為如下六個步驟：確定直接接觸藥品的包裝組件；了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程，如：玻璃容器的生產工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據注射劑的理化性質對擬選擇的玻璃容器進行初步評估；對玻璃包裝進行模擬試驗，預測玻璃容器是否會產生脫片以及其他問題；進行制劑與包裝容器系統的相互作用研究，主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響，應進行藥品常規檢查項目檢查、遷移試驗、吸附試驗，同時對玻璃內表面的侵蝕性進行考察；對試驗結果進行分析，安全性評估和/或研究；對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統是否適用于藥品的結論。玻璃容器相容性研究決策樹見圖1。圖1玻璃容器相容性研究決策樹

結語包裝材料對藥物的影響受到制劑工作者越來越廣泛的關注，也是制劑處方開發過程中需要特別注意的地方。玻璃包裝容器對藥品質量的影響，可能來自玻璃材質和藥品等多個方面，實際工作中遇到的很多問題其實需要跨學科的知識，所以我們除了對法規和藥品本身進行研究和理解，同時加深對玻璃材料理化特性的理解，才能在出現問題前有效的規避風險。本文主要對法規的要求和文獻進行了提煉和總結，可能有遺漏之處，請大家批評指正。參考文獻1.化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）2.方旻,曲亞南,許慧,等.淺析藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性[J].中國醫療器械信息,2017,23(9):2