抗血栓藥的合理應用

國家衛生部全國合理用藥監系統孫忠實2009,6,10,廈門抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第1頁!凝血三聯征(凝血三因素)

血管壁損傷:主要形成—是內皮功能異常,諸如高脂血癥,高血壓應激,人工血管,膠原病,血栓性血小板減少性紫斑病,糖尿病等可致內皮功能損傷,抗栓作用減弱;血液高凝狀態:,如血小板功能亢進,凝血因子激活,第Ⅷ因子缺乏,t-PA缺損,PAI增加,纖溶異常,纖維蛋白形成;敗血癥,口服避孕藥,癌癥,吸煙等可使血液成分改變;靜脈淤血:動脈狹窄,靜脈血淤(妊娠、手術、外傷等),血液粘度增加以及血液流變學改變,切應力增加等總之,血栓形成常常是多種危險因素綜合作用的結果。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第2頁!抗血小板藥物

Antiplatelets

1,血栓素A2抑制劑阿司匹林(ASA)2,磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫西洛他唑3,ADP-受體阻滯劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纖維蛋白原受體阻滯劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第3頁!Antithrombotics

(Thrombolytics,AnticoagulantsandAntiplatelet

drugs)

Alprostadil抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第4頁!1,1999年發表的第1個系統評價表明,抗血小板藥可顯著減少血管事件(非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),經24個RCTs、6,036例間歇性跛行分析,發生血管性事件為202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)與安慰劑相比OR為0.78,(95%CI0.63~0.96);2,1999年發表的第2個系統評價表明,抗血小板藥仍可顯著減少血管事件,經5個RCTs、6,928例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿司匹林+雙嘧達莫治療,結果,發生血管性事件為292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),與阿司匹林相比OR為0.76,(95%CI0.64~0.91);3,2004年發表的第3個系統評價表明,抗血小板藥仍可顯著減少血管事件,經42個RCTs、9124例外周動脈疾病,用阿司匹林、噻氯吡啶、雙嘧達莫或阿司匹林+雙嘧達莫治療,可顯著減少血管事件,結果,發生血管性事件為280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),與對照組相比降低7.1%,P<0.004。 BMJClinicalEvidence2006,1116

抗血小板藥的巨大成就─預防心血管事件

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第5頁!抗血小板藥預防心血管事件的不良事件1, 1999年第1個系統評述,共36個RCTs、8,449例跛行術或經皮血管成形術者,抗血小板藥組與安慰劑組發生嚴重出血率無顯著差異,47/4349(1%):33/4100(<1%),OR1.40(95%CI0.90~2.20);同時對5個RCTs、7,028例外周動脈病者分析發現,阿司匹林與其他抗血小板藥(噻氯吡啶、雙嘧達莫或阿司匹林+雙嘧達莫)發生嚴重出血無顯著差異,68/3467(2%):50/3561(1.4%),OR0.73(95%CI0.51~1.06);2,2004年第2個系統評述表明,噻氯吡啶可致皮疹25%中性粒細胞減少1~2%,血栓性血小板減少性紫癜(TTP)0.025~0.05%。BMJClinicalEvidence2006,11,16抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第6頁!結論 對大多數患者而言,常規抗血小板治療的獲益超過其發生出血的危險性,即抗血小板藥物的應用是利大于弊。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第7頁!1840年以來醫學領域最重要的十大突破

不久前,英國醫學雜志(BMJ)動員廣大讀者評選自該刊1840年創刊以來,全球醫藥學十大重大突破性成就,目前己選出以下十項待評,最終結果發表在2007年1月本刊:

1,口服避孕藥 6,青霉素 2,口服補鹽液 7,全麻藥乙醚 3,阿司匹林 8,X射線 4,試管嬰兒 9,氯丙嗪 5,英國國民健康保險制度10,吸煙導致肺癌

,

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第8頁!抗血小板藥物規范化應用專家共識

━各種抗血小板藥的主要循證依據1,阿司匹林:與安慰劑相比降低心血管事件13%;2緩釋雙嘧達莫(200mg)阿司匹林(25mg)復方制劑:卒中復發RR降低23%;3,氯吡格雷:75mg/d較阿司匹林325mg/d二級預防,可使缺血性事件相對風險進一步降低8.7%(p=0.043);如療程為3年,可使MI,卒中或血管性死亡相對風險進一步降低14.9%;4,阿司匹林與氯吡格雷聯用:結論不一,多認為并不比單用阿司匹林或氯吡格雷更佳,卻增加嚴重或危及生命出血率;

中華內科雜志2009;48;256~2585,西洛他唑:國人使用預防卒中與阿司匹林等效,但腦出血率風險明顯降低 LancetNeurol2008;7:404

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第9頁!ASA抵抗的質疑

國際著名心血管專家Hennekens等,對“阿司匹林抵抗”一詞表示質疑,認為這是一種“治療反應變異”,因為“抵抗”通常是發生在藥物使用不當或濫用所致,如抗菌藥抵抗或抗菌藥耐受性以及胰島素抵抗等。而所謂“阿司匹林抵抗”則是指不同的用藥個體因為各種不同的原因對阿司匹林的反應性出現了差異,因此,采用“治療反應變異”一詞來描述這些個體差異可能更為合適。為此,對于臨床應用而言,服用阿司匹林的患者發生心腦血管栓塞事件也是意料之中的事情,因為任何藥物都不是百分之百有效,所以,不能因少數患者對阿司匹林反應的變異,臨床就放棄使用阿司匹林。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第10頁!Ibuprofen:Aspirin(lowdose)抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第11頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第12頁!阿司匹林可能會增加老年人腦微出血風險

UseofAntithromboticDrugsandthePresenceofCerebralMicrobleeds:TheRotterdamScanStudy

荷蘭研究人員13日在美國《神經病學文獻》網絡版上發表報告說，服用阿司匹林、卡巴匹林鈣等血小板聚集抑制劑類藥物可能會增加老年人腦微出血的風險。 荷蘭鹿特丹伊拉斯漠斯大學醫學中心的研究人員對1062名平均年齡69．6歲的老年人進行了調查，研究腦微出血與服用抗血栓藥物之間的關系。在被調查者中，有363人日常服用抗血栓藥物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林鈣等血小板聚集抑制劑類藥物。

ArchNeurol.

2009;66(4):431-432.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第13頁!氯吡格雷抵抗1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance),又稱為氯吡格雷無反應(Clopidogrelnonresponse)或氯吡格雷低反應(Clopidogrellowresponse);2,定義:自2002年首次發現經皮冠狀動脈介入治療(PCI)穩定性心絞痛患者,對相同劑量氯吡格雷反應卻不一以來,相繼有多個報導;2003年正式提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚無共識的定義;目前多以Gurbel等提出的:用藥前以5μmol/LADP誘導的血小板聚集率基礎值與用藥后差值≤10%,視為氯吡格雷抵抗;3,發生率:4%~30%(給藥后24h); JAmCollCardiol2005;45:1157~1164抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第14頁!氯吡格雷抵抗的潛在機制

內源性機制

①基因變異 ?P2Y12受體的基因多態性(主要是H2單元型,對ADP極敏感); ?CYP3A4的基因多態性(主要是3A5*3);②增加ADP的釋放;③血小板活化途徑改變;?抑制兒茶酚胺(如腎上腺素)介導的血小板活化無效;?血小板聚集更大程度地依賴于P2Y1受體;?P2Y12受體非依賴性途徑上調,如凝血酶、血栓素A2、膠原等,增加血小板的活化。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第15頁!氯吡格雷的胃腸道反應1,本品亦可抑制胃腸黏膜的PDGF和VEGF以及血管因子等,故長期服用可致胃腸道潰瘍;一項納入2777例上消化道出血患者和5532例正常人對比,發現服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血風險校正后RR為2.8;(95%CI1.9~4.2);服用阿司匹林100mg/d者為2.7;(95%CI2.0~3.6);2,根據美國心臟協會，美國胃腸病學學院和美國心臟病學院的建議，所有心臟病發作后接受阿司匹林治療的60歲以上的病人都應服用質子泵抑制劑，以防止胃出血。由于心臟病發作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界數百萬患者都同時服用質子泵抑制劑與氯吡格雷。研究者們估計，考慮到心臟病發作后接觸的各種藥物，約有5%～15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到這種因藥物相互作用導致的不良后果。由于質子泵抑制劑的普遍使用，每年導致成千上萬例的額外的心梗復發。研究者們表示，其實，服用氯吡格雷的患者需要接受質子泵抑制劑治療時，只需選擇性服用泮托拉唑，所有這一切是可以避免的。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第16頁!PPIs干擾氯吡格雷代謝引發療效降低抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第17頁!PPIsandclopidogrel

Thereissomeevidencethattheconitantuseofaproton-pumpinhibitordecreasestheplateletinhibitoryeffectofclopidogrel,becausebothdrugsaremetabolizedbyCYP2C19.ArecentretrospectivestudyassessedoutesofpatientstakingclopidogrelwithorwithoutaPPIafterhospitalizationforacutecoronarysyndrome(ACS).Thestudyincluded8205patientsandthemainoutemeasurewasall-causemortalityorre-hospitalizationforACS.UseofclopidogrelwithaPPI paredtoclopidogrelalonewasassociatedwithaninanincreasedriskofdeathorre-hospitalizationforACS(oddsratio1.25;95%CI,1.11-1.41);anincreasedriskof hospitalizationforrecurrentACS(oddsratio1.86;95%CI,1.57-2.20);andanincreasedriskofrevascularizationprocedures(oddsratio1.49;95%CI,1.30-1.71).Allcausemortalityrateswerenotsignificantlydifferentbetweenthe2groups.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第18頁!MoreDataSupportAdverseClopidogrelandProton-PumpInhibitorInteraction

NewsAuthor:MichaelO'Riordan

CMEAuthor:DésiréeLie,MD,MSEd

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第19頁!奧美拉唑為什么使氯吡格雷減效?1,氯吡格雷為一前體藥物,必須經CYP2C19代謝為有活性的產物才能抑制質子泵;2奧美拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的強效抑制劑,同服可抑制其生物轉換為有活性的代謝物;,3,奧美拉唑與氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可發生競爭性抑制CYP2C19,大大減少了氯吡格雷代謝為有活性的產物4,如患者的CYP2C19為基因多態型如CYP2C19*2,其表型藥酶無活性,故為PM型,氯吡格雷很難代謝為有活性的產物,從而不能發揮抑制血小板的功能;

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第20頁!氯吡格雷是一個前藥抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第21頁!氯吡格雷的吸收/代謝/轉運

及其受體均可發生基因多態性抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第22頁!CYP2C19基因多態性在中國的分布抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第23頁!其他被CYP2C19代謝的藥物(底物)

氯吡格雷埃斯西酞普蘭氟硝西泮氟西汀嗎氯貝胺舍曲林曲米帕明美芬妥英卡立普多環磷酰胺異環磷酰胺奈非那韋氯胍R-華法林普萘洛爾甲苯磺丁脲伏立康唑伊曲韋林苯妥英地西泮多慮平美沙酮奮乃靜雷尼替汀他莫昔芬抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第24頁!CYP2C19誘導劑

卡馬西平,利福平,潑尼松抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第25頁!什么是基因多態性?人類最常見的基因變異形式是基因多態性基因多態性(GeneticPolymorphisms)是藥物基因組學的分子基礎,即單核苷酸多態性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs)是藥物基因組學的標志之一;基因變異所致表型的多樣性SNP,包括單個堿基的缺失和插入,以及單個堿基的置換;人類是一個具有多態性的群體,某種變異發生在>1%人群時,即為基因多態性,<1%即為自然變異;★基因的多態性導致藥物反應的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應的個體差異奠定了基礎;★藥物基因組學也就是研究患者的藥物效應個體差異與基因多態性的關系。

|抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第26頁!

TestingofaSingleNucleotidePolymorphism(SNP)intheCodingRegionofaGene,ResultinginanAlterationof

theAminoAcidSequenceoftheCorrespondingProtein

注:1,為野生型;2,為變異型;DNA序列中的精氨酸

被甘氨酸取代,該蛋白質即發生變性抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第27頁!

CYP450基因多態性

P450的基因(遺傳)多態性（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為四種表型：正常代謝型（Extensivemetabolizer，EM,占75-85%）活性缺乏型（Poormetabolizer,PM,占5-10%）超速代謝型（Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型（Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間）。

在人群中有>1%的人群發生基因變異即可稱為基因多態性。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第28頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第29頁!氯吡格雷的吸收/代謝/轉運及受體

的變異均可發生基因多態性

Biomarke吸收,轉運:ABCB1(MDR1)

,P-glycoprotein(permeabilityglycoprotein;encodedbytheABCB1gene),isaphysiologicintestinalbarrieragainsttheabsorptionofseveraldrugs,includingclopidogrel.代謝:CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*4, CYP2C19*5,(均無功能)CYP2C19*17(為 UM),CYP3A5*3

受體:P2RY12andITGB3

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第30頁!氯吡格雷抵抗/相互作用的對策1,增加劑量;2,更換新藥:如普拉格雷(Prasugrel);3,加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑,如依替非巴肽等;4,選用雷貝拉唑消除不良的藥物相互作用;5,適當調整治療方案。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第31頁!前列地爾(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）

是天然前列腺素家族的一員[ThePGsaredividedindifferentfamiliesdependingontheirstructure,eachdesignatedbyaletter(A,E,F,G,H,orI),Alprostadil(PGE1)isastrongvasodilator,andinhibitsleukocyteadhesionandplateletaggregation.Itisalsothoughttohaveadirectcytoprotectiveeffect,presumablybysuppressingproductionoftheproinflammatory

cytokines(IL-6andIL-8)

。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第32頁!前列地爾的藥理作用

Alprostadil(prostaglandinE1)isoneofafamilyofnaturallyoccurringacidiclipidswithvariouspharmacologiceffects.Vasodilation,inhibitionofplateletaggregation,andstimulationofintestinalanduterinesmoothmuscleareamongthemostnotableoftheseeffects.Intravenousdosesof1to10microgramsofalprostadilperkilogramofbodyweightlowerthebloodpressureinmammalsbydecreasingperipheralresistance.Reflexincreasesincardiacoutputandrateacpanythereductioninbloodpressure.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第33頁!前列地爾的藥動學本品為酸性脂質,幾乎不溶于水,溶解度僅為8mg/100ml重蒸鎦水;本品靜滴入血后,極快被代謝,輸入劑量的80%可在次經肺循環而被代謝,主要是分子中β位和ω位氧化;全部代謝產物在24h內主由腎排泄,組織中無殘留;本品蛋白結合率約為80%;半衰期僅7min;本品凍干制劑應保存在冰箱2~8C°條件;本品用前必須稀釋!

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第34頁!前列地爾脂肪乳劑 前列地爾的脂肪乳凍干注射用粉劑不需低溫保存,有效期長,再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為210nm,有良好的熱穩定性和較少不良反應,是一種具有廣闊前景的新制劑。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第35頁!凱時與凱彤凱時:1998年北京泰德制藥有限公司的前列地爾靜脈乳注射液在國內首先上市。劑型被界定為“脂微球”;凱彤:遼寧諾康制藥有限公司隨后引進的前列地爾靜脈乳注射液，2008年獲得批準文號的產品,為國內第二家;國家食品藥品監督管理局將其劑型界定為“脂質乳劑”

區別

劑型:脂微球;脂質乳

保存穩度不同

凱時：0～5℃,凱彤：2～8℃

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第36頁!前列地爾的適應證抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第37頁!前列地爾的臨床應用1,腦血管疾病:防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣,前列地爾具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保護血管內皮細胞等多種生理作用;它能特異性地作用于缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改善腦組織缺氧狀況。以脂質微球為藥物載體的靜脈注射用Lipo－PGE注射液與尼莫地平聯用能有效預防蛛網膜下腔出血性腦血管痙攣的發生。提示Lipo－PGE1可用于防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣。椎－基底動脈供血不足（VBI）是由椎－基底動脈系統血液循環障礙引起的癥候群之一。Lipo－PGE1能增加紅細胞cAMP的含量，改善紅細胞的變形能力而降低血液粘度與微循環，增加缺血區的血流量和供血供氧。前列地爾可明顯改善椎－基底動脈供血不足的各種癥狀，對預防缺血性腦血管病的發生具有一定的臨床意義。急性腦梗塞、腦梗死的早期存在著缺血和神經細胞受損兩個基本病理程，PGE1對其均有改善作用。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第38頁!前列地爾的臨床應用2,循環系統疾病:在常規治療基礎上用PGE1和低分子肝素聯合治療不穩定型心絞痛（UAP），既可控制UAP患者的血栓形成，又解除冠狀動脈血管的痙攣，從而控制UAP的發生與進展，顯著提高UAP患者的心絞痛緩解率，對控制心絞痛發作及預防AMI均有良好療效; 老年慢性肺心病患者,存在血液高凝傾向，易合并肺動脈血栓。PGE1有助于維持凝血－纖溶系統的動態平衡；降低肺動脈高壓和動脈血二氧化碳分壓，對維持內環境的穩定起重要作用。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第39頁!前列地爾對血栓性脈管炎的療效抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第40頁!前列地爾的臨床應用

3,用于重癥肝炎:PGE1具有保護肝細胞的作用;能穩定酶體和細胞膜增加肝臟血流量,抑制有害細胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產生，對于過強的免疫損傷機制具有抑制調節作用。動物實驗顯示，PGE1能抑制實驗性肝損傷的發生發展，抑制凝血因子Ⅱ時間（PT）的延長，促進肝細胞的再生。資料表明，在綜合治療的基礎上加用前列地爾對慢性重癥肝炎具有明顯降酶、退黃、改善凝血機制，預防發生肝腎綜合征等作用，可防止病情進一步惡化。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第41頁!前列地爾的臨床應用

5,急性胰腺炎:PGE1可抑制血管平滑肌細胞的鈣離子內流，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，明顯改善胰腺微循環，從而有效地防止胰腺各種消化酶的釋放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同時，PGE1還能直接抑制胰腺外分泌，因而阻斷了胰腺的病理過程。文獻報道，前列地爾與硫酸鎂聯用治療急性胰腺炎有協同作用，安全有效。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第42頁!前列地爾的臨床應用

7,糖尿病并發癥:采用靜脈和局部涂敷前列地爾的方法治療糖尿病并發的皮膚潰瘍和足趾壞疽，可降低血液的粘滯性，使胰島素的作用易于發揮，進而改善糖代謝;并可通過全身和局部作用而達到消炎止痛，改善微循環，糾正血液高凝狀態，增加組織血液供應，改善皮膚營養，促進創面組織修復的目的。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第43頁! 前列地爾治療ED的療效

EFFICACYANDSAFETYOFINTRACAVERNOSAL ALPROSTADILINMENWITHERECTILEDYSFUNCTIONNEnglJMed1996;334:873-7抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第44頁!前列地爾的臨床應用9,新生兒先天性心臟病━導管未閉癥,直至進行手術獲得矯正; 新生兒先天性心臟病的存活取決于動脈導管的關閉,如肺動脈閉鎖,肺動脈狹窄,三尖辦閉鎖,Fallot氏四聯癥,主動脈閉塞以及主動脈夾層.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第45頁!前列地爾的不良反應1,用于新生兒先天性心臟病時,常見窒息(發生率約12%)、發熱、潮紅、低血壓、心動過緩、心動過速、腹瀉、驚厥、水腫等;2,成人使用常見頭痛、潮紅、低血壓、腹瀉等,注射部位疼痛、炎癥;3,海綿體注射可見異常勃起、陰莖纖維化、纖維變性結節等;4,嬰兒長期使用可見骨膜或骨質增生;5,個別可見胃梗阻;血糖升高、酮癥酸中毒、膿皰性皮膚病等.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第46頁!前列地爾少見的不良反應abnormalheartrhythmbleedingbloodinurineordecreasedurinationbluishskincolorhypothermia(abnormallylowbodytemperature)irritabilityorjitterinesslethargic(drowsyorsluggish)lowbloodsugarlevelssignsofanallergicreaction(shortnessofbreathordifficultybreathing;hives;swellingoftheeyes,mouth,lips,orthroat)stiffnesstroubledbreathingorstoppedbreathing抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第47頁!抗血小板藥作用機制抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第48頁!抗血小板藥的巨大成就─預防外周動脈病1,1990年發表第1個系統分析,共14個RCTs、3,226例間歇性跛行、腿部搭橋術、周圍動脈血管成形術等,平均療程19個月,結果,抗血小板藥可顯著減少血管事件,RRR36.9%,P<0.00001;2,1998年發表第2個系統分析,2個RCTs、2810例,阿司匹林與安慰劑相比,療程3個月,可顯著減少動脈梗塞或術后再梗塞,OR0.46(95%CI0.27~0.77);同時經2個RCTs、1,302例療程最長7年的分析發現,噻氯吡啶可顯著減少動脈梗塞或術后再梗塞,與安慰劑相比OR0.62(95%CI0.41~0.93);3,2004年發表第3個系統分析,為2個RCTs、356例服用小劑量阿司匹林+雙嘧達莫,療程6個月,結果,與安慰劑相比OR0.69(95%CI0.44~1.10).

BMJClinicalEvidence2006,11,16BMJClinicalEvidence2006,11,16抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第49頁!抗血小板藥預防外周動脈病的不良事件1,1990年發表的第1個系統評述中,抗血小板藥組與對照組相比,顯著增加非致死性嚴重出血為70/3124(2.18%):29/3201(0.91%),P=0.002);和因出血而重新手術、血腫或感染率為109/1997(5.46%):72/2002(3.6%),P=0.02);但致死性嚴重出血兩組無顯著區別;2,2002年的一項系統評述表明抗血小板藥組與對照組相比,顯著增加顱外嚴重出血率,535/47158(1.13%):333/47168(0.71%),OR1.6(95%CI1.4~1.8);3,2005年的一項系統評述表明,抗血小板藥組與安慰劑組相比,血管內治療時,出血率未見顯著異,OR1.52(95%CI0.47~4.96);BMJClinicalEvidence2006,11,16抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第50頁!抗血小板治療的獲益

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第51頁!

NatRevCardioldoi:10.1038/nrcardio.2009.10阿司匹林的作用機制AspirinirreversiblyinhibitsCOX1throughacetylationofaserineresidueatposition529.Abbreviations:COX1,cyclo-oxygenase1;PGH2,prostaglandinH2;TXA2,thromboxaneA2.

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第52頁!

阿司匹林治療試驗獲益的分級適應證獲益幅度AMI減少24人/1000人死亡，療程5周不穩定型心絞痛減少50個事件/1000人，療程6個月二級預防心梗后冠心病/TIA后減少36個事件/1000人，療程2年減少38個事件/1000人，療程2年一級預防心絞痛病人高危病人低危病人減少51個事件/1000人，療程4年減少5個事件/1000人(男)，療程1年減少4個事件/1000人(男)，療程5年Circulation.2000;101:1206-1218抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第53頁!布洛芬與阿司匹林并用問題抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第54頁!Ibuprofen:Aspirin(lowdose)抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第55頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第56頁!近期關于氯吡格雷的熱點問題抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第57頁!氯吡格雷抵抗的潛在機制

外源性機制

①患者依從性差; ②劑量不足; ③代謝性相互作用(主要是CYP3A4抑制劑)。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第58頁!3.InSecondaryPrevention(Stroke&MI)?CAPRIEtrial(Lancet1996;348:1329-39)

>19,000patientswithrecentstroke,MIorperiphealvaculardiseaserandomisedtoaspirin(325mg)ORclopidogrelandfollowedformedian1.9yrs.1aryendpoint(MI,strokeorvasculardeath)reachedin5.83vs5.32%i.e.RRR(relativeriskreduction)of8.7%(P=0.043).

Nobenefitintermsofsideeffects:intracranialhaemorrhage(0.33%vs0.47%),andgastrointestinalhaemorrhage(0.52%vs0.72%)

Whatarethecostimplications?NNT115(58-8647)-Notelargeconfidenceintervals

Tabletcostofclopidogrel￡1.26(aspirin~1p) Drugcosttoprevent1event~￡100kCochranereviewsuggestedARRforMIaslowas0.7%(costtopreventMI~￡130k)抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第59頁!氯吡格雷/阿司匹林/PPIs聯用問題1,IntheMATCHtrial,aspirinwithclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelaloneinpreventingvasculareventsafterischaemicstrokeorTIA(16%vs17%),butcausedmorelife-threateningbleeding(3%vs.1%)2,美國心臟協會，美國胃腸病學學院和美國心臟病學院的建議，所有心臟病發作后接受治療的60歲以上的病人都應服用質子泵抑制劑，以防止胃出血。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第60頁!PPIs干擾氯吡格雷代謝引發療效降低

TheFDA(Posted01/26/2009)

isawareofpublishedreportsthatclopidogrel(marketedasPlavix)islesseffectiveinsomepatientsthanitisinothers.Differencesineffectivenessmaybeduetogeneticdifferencesinthewaythebodymetabolizesclopidogrel,orthatusingcertainotherdrugs(especiallytheprotonpumpinhibitors(PPIs))

withclopidogrelcaninterferewithhowthebodymetabolizesclopidogrel. Thedrugclopidogrelisa“pro-drug”whichmeansthatithastobemetabolizedbythebodybeforeitcanbebiologicallyactiveandhavetheeffectofpreventingbloodclots.

CYP2C19*2carrierstatusissignificantlyassociatedwithanincreasedriskofSTfollowingcoronarystentplacement.FDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReview

ofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第61頁!Possible"ClassEffect"forProton-PumpInhibitorsonTopofClopidogrelTherapy

May7,2009(LasVegas,NV)—One-yearriskofcardiovasculareventsisincreasedmorethan50%inpatientstakingaproton-pumpinhibitor(PPI)ontopofclopidogrel,asparedwithpatientsnottakingaPPI,andtheriskseemstobeaclasseffect,accordingtoaretrospectivecohortstudyofmorethan16

700patientswhoreceivedclopidogrelpoststenting FromHeartwire抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第62頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第63頁!氯吡格雷是一個前藥

Clopidogrelisaprodrug

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第64頁!氯吡格雷的代謝與作用機制抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第65頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第66頁!主要被CYP2C19代謝的藥物(底物)抗潰瘍藥

奧美拉唑（5氧化,80％） 蘭索拉唑（5氧化,>50%）

泮托拉唑

（5氧化,>50%）

埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷貝拉唑（5氧化,<10~20%）

抗抑郁藥

阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基）丙咪嗪（N去甲基）西酞普蘭（Citalopram,N去甲基）抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第67頁!CYP2C19抑制劑?抗潰瘍藥:奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索拉唑、潘托拉唑、 雷貝拉唑(最弱);

?抗抑郁藥:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀(弱)、舍曲林(弱);?抗癲癇藥:丙戊酸、奧卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);?調脂藥:氟伐他汀、洛伐他汀?其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕藥、西咪替丁、氯雷他定。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第68頁!什么是基因多態性?

(GeneticPolymorphisms)

基因多態性是指一個基因位點上存在一種以上的等位基因(allele),最常見的形式為單核苷酸多態性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs,唸Snips)和重復序列多態性(2個以上等位基因).抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第69頁!Single-nucleotidepolymorphisms

ThemostmongeneticvariationsinhumanDNA,occurringapproximatelyonceinevery1000basepairs.抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第70頁!基因多態性表現在何處?藥物代謝酶;如影響藥物代謝的細胞色素Ｐ4５０等的多態性;藥物轉運蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多態性;受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態性;離子通道;如鈣離子通道的多態性;免疫系統:如HLA 這些也均稱為生物標記物(Biomarkers)。

這些多態性的存在導致了藥物治療中的藥效和不良反應的個體差異。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第71頁!抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第72頁!CYP2C19基因多態性的分布

Clin.Pharmacol.Ther1996;60:661Clin.Pharmacol.Ther1992;51:388Pharmacogenetics1999;9,:539EM:強代謝者 PM:弱代謝者

CYP2C19 日本人 中國人 高加索人

HomEM

34.9% 38.2% 72.6%

HetEM 46.3% 47.2% 25.3% PM 18.8% 14.6% 2.1%臨床研究表明日本人的AUC大于美國人50%~60%抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第73頁!ABCB1與CYP2C19等位基因

發生多態性是問題的關鍵

presenceofbothtwoCYP2C19lossof-functionallelesandeitheroneortwoABCB1

variantalleleswasassociatedwiththehighestriskofevents(adjustedhazardratiofortheparisonwiththepresenceofhomozygouswildtypeABCB1andCYP2C19alleles,5.31;95%CI,2.13to13.20;P=0.009).抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第74頁!值得關注的新型抗血栓藥

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第75頁!

前列地爾(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）化學名:11α，15（S）-二羥基-9-羰基-13-反前列烯酸注:一般將前列地爾一詞表示外源性物質;而將前列腺素E1用于表示系內源性物質

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第76頁!前列地爾的藥理作用1,擴張外周血管和冠狀血管:降低外周阻力和血壓，有保護缺血性心肌，縮小心肌梗塞面積等作用;2,抑制血小板聚集、血栓素A2生成;還具有抑制動脈粥樣硬化和脂質斑塊形成以及免疫復合物的作用。3,排鈉、利尿作用; 尤其對中老年心血管病有獨特療效,目前廣泛用于心腦血管疾病、呼吸系統疾病、肢體血管疾病、肝病、功能性陽痿、胃病、腎病、糖尿病及其并發癥各種原因引起的肺動脈高壓、急性胰腺炎，腦梗塞，體外循環保護血小板、動脈造影、血管重建手術等。抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第77頁!前列地爾脂質體

脂質體作為藥物載體可以用脂質雙分子層組成的封閉囊泡保護藥物,延緩其在體內降解、減少用量、增進療效、降低其不良反應。 脂質體作為前列地爾的載體,可提高前列地爾的穩定性,使藥物濃集于或接近靶組織、靶器官,抑制血小板聚集,顯著降低對其他組織、器官及全身的不良反應,具有臨床應用前景。 但脂質體制備工藝復雜,目前國內只能在實驗室小規模制備,距大規模工業化、商業化尚有一定的距離。

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第78頁!前列地爾注射液為白色乳狀液是以脂微球（凱時）/脂質乳（凱彤）為藥物載體的靜脈注射劑由于脂微球的包裹，前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發揮其擴張血管、抑制血小板聚集的作用;還具有穩定肝細胞膜及改善肝功能的作用產品有凱時、凱彤

抗血栓藥的合理應用共91頁，您現在瀏覽的是第79頁!前列地爾脂微球載體注射液

(凱彤;遼寧諾康)前列地爾由于脂微球的包裹,可使其不易失活;且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性,從而發揮本品的擴張血管與抑制血小板凝集的作用;本品主要用于慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥）引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜脈疼痛，改善心腦血管微循環障礙。臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植血管