概述藥物臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期簡介藥物臨床試驗的一般過程藥物臨床試驗的質量保證16世紀，哥倫布航海，蘇格蘭 軍醫James

Lindt進行了壞血病臨床試驗，開創了臨床試驗的先河1948年，第一個隨機臨床試驗，確立了鏈霉素治療結核病的療效－里程碑1951年，賓西法尼亞大學的Robert

Austrian教授

了一個類似的試驗，確立了青霉素在治療 球菌 中的療效循證醫學的興起和發展只能依靠有良好設計的以

為基點的臨床研究藥物臨床試驗－藥品新藥：未曾境內上市銷售的藥品藥品：國家食品藥品監督管理局根據藥品申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行，并決定是否同意其申請的過程。《藥品

管理辦法》（

實施）藥物研發的漫長道路有效安全試驗可控利弊權衡依據科學研究臨床試驗（Clinical

Trial），指任何在

（ 或健康）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性whathowwhy

：藥物與 的相互作用藥動學pharmacokinetics(PK)藥效學pharmacodynamics(PD)什么樣的藥物劑量 可以耐受？藥物對 會產生什么樣的藥理作用？對藥物是如何處置的？其規律是如何？劑量與療效、安全性的關系？療程與療效、安全性的關系？長期用藥特別需要關注特殊人群的安全性和有效性藥物的相互作用……試驗依據為起草臨床使用說明書提供說明書的內容：用法、用量使用注意用藥……1.未在國內外上市銷售的藥品：通過 或者半 的方法制得的原料藥及其制劑；天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；用拆分或者

等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；由已上市銷售的多組份藥物

為較少組份的藥物；新的復方制劑；已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑I

期：初步的臨床藥理學及

安全性評價試驗。觀察

對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。II期：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物

申請的

提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期：新藥上市后應用研究階段。其目的是

在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。藥物初次引入人類通常在少于100名的健康受試者（有時為患者）進行通常設計用于了解PK藥理作用劑量增加——不良反應早期的有效性研究的主要焦點：受試者的安全性（即：動物中進行的臨床前試驗支持人類的用藥劑量和持續時間嗎？）獲取足夠的數據，以便具備足夠的

設計大型的Ⅱ期臨床試驗I期完成后應該明確：1.量化一系列安全（和潛在有效性）劑量，包括最大耐受劑量（MTD）；2.

描述每個劑量的藥動學

程度；3.有助于劑量以及劑量學（劑量調整和后續研究劑量間隔）選擇；4.描述每個劑量的藥效學（包括生物指標和替代指標）；5.建立PK/PD的初始模型，包括療效性和安全性。6.其他臨床試驗設計用于確定：初步療效短期 的藥物不良反應Ⅱ期一般分為兩個階段Ⅱa：可能有效的劑量范圍（每項研究75-100名），劑量/療效，劑量/不良反應Ⅱb：為較大型的試驗（每項研究100-400名患者），用于確定最有效的劑量范圍，以便確定確切的Ⅲ期研究的劑量確證階段，通常幾百到幾千名受試者適當的療效和安全性終點合適的劑量良好的對照使用最終上市的劑型和規格為制定說明書提供依據廣泛使用，受試者選擇條件更寬松進一步觀察ADR進一步觀察療效特殊人群使用的風險與效益給藥劑量是否合適FDA指導原則SFDA指導原則CDE電子FDA、、歐洲制1991年，比利時的布魯塞爾，制藥工業

、歐洲藥工業

、

的厚生省、制藥工業

（美、歐、日

）發起成立“人用藥物

技術國際協調會議”以后每2年召開一次會議，共同商討制定藥物臨床試驗的相關國際標準E1：人群 程度：評價無生命 條件下長期治療藥物的臨床安全性E2A：臨床安全性數據管理：加速報告的定義與標準E2B：臨床安全性數據管理指南的修訂版本個例安全性報告傳遞的數據要素E2C：臨床安全性數據管理：上市藥品定期安全性更告E2D：上市后安全性數據管理：快速報告的定義與標準E2E：藥物警戒計劃E3：臨床E4：藥品的結構和內容

所需的量效關系資料E5：接受國外臨床資料的種族影響因素E6

：GCP(藥物臨床試驗質量管理規范，GoodClinical

Practice)思想： 、科學、數據可靠（真實、完整）E7：特殊人群的研究：老年醫學E8：臨床研究的一般考慮E9：臨床試驗的統計學指導原則E10：臨床試驗中對照組的選擇E11：兒科人群中的醫學產品臨床研究E12A：抗高血壓新藥臨床評價原則E14：非抗心率失常藥物所致QT/QTc間期延長及潛在致心率失常作用的臨床評價試驗方案（Protocol），敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。試驗的目的試驗設計：平行/交叉；開放/盲法；對照研究人群研究藥物干預方法評價標準指標統計方法要求研究各方實施方案入選標準：健康 （必要時為輕型患者）在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標準體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍知情同意，志愿受試期視具體藥物情況而定）排除標準：妊娠期、哺乳期婦女（有重要的 性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有 、藥物 病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病研究者認為依從性差的總數20-40人，每人每天只用1個劑量確定起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內，預設6-8個劑量組試驗從低劑量組開始，用2-4人，接近預計的治療量后，每組6-8人第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗有時單次給藥量可在1日內分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）一般設安慰劑對照有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無參考時，根據臨床前動物試驗結果，推算起始量Blach

well法：敏感動物LD50的1/600或最低 量的

1/60改良Blach

well法(考慮安全性)：兩種動物急毒試驗

LD50的1/600及兩種動物長毒的 量的

1/60以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性）：最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30最大起始劑量(MRSD)：Doseummended

Starting等效劑量（HED）：Human

EquivalentDoseNOAEL法：No

Observed

Adverse

Effect

Level,五步第一步：未見不良反應的劑量水平的確定（

NOAEL）NOAEL：與對照組相比未使不良反應顯著增加的最高劑量水平與NOEL不同，NOEL是任何效應，而不只是不良反應3種情況可以確定NOAEL：明顯的毒性反應，毒性反應的替代指標，過度的藥效反應第二步：

等效劑量的計算（HED)使用體表面積法換算使用mg/kg換算第三步：最合適動物物種的選擇一般選擇最敏感動物猴是最合適種屬綜合考慮第四步：安全系數的確定一般默認為10如下情況應增大安全系數：斜率陡的劑量反應曲線嚴重毒性反應無先兆癥狀的毒性反應變化較大的生物利用度如下情況應增大安全系數：不可逆的毒性反應不明原因的

率產生效應的劑量或血漿藥物濃度存在很大的差異非線性藥代動力學劑量-反應數據不夠新的治療靶點實用性有限的模型第五步：藥理活性劑量的考慮藥理學活性劑量(Pharmacologically

Active

Dose,

PAD）同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次最大劑量動物長期毒性試驗中引起

癥狀，或臟器出現可逆性變化的劑量的

1/10動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/2最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量注意可操作性預做1-2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現不良反應的次大耐受量進行如試驗中出現明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：健康 5-10天；如為輕型患者受試，可按預期療程用藥健康 藥代動力學研究目標適應癥患者的藥代動力學研究患者的疾病狀態可能會改變藥物的藥代動力學特性，如心力衰竭患者由于循環淤血影響藥物的吸收、分布及消除，內

疾病如、甲亢或甲低會明顯影響藥物的分布和消除，其它如消化系統疾病、呼吸系統疾病均可影響藥物的藥代動力學特征。特殊人群藥代動力學研究肝功能損害患者的藥代動力學研究腎功能損害患者的藥代動力學研究老年人藥代動力學研究兒科人群藥代動力學研究藥物相互作用研究原則科學原則對照原則重復原則隨機原則均衡原則研究目的：回答什么問題？總體設計：設計的類型，隨機化分組方法，盲態水平，是單中心還是多中心。設計類型一般分為平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計對照組的選擇：包括陽性藥對照、安慰劑、空白對照、劑量對照等試驗對象的選擇：是方案的一個重點焦點樣本量干預方案觀察指標評價指標（一）試驗題目；（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對 的可能 與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的

、資格和地址；（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合并用藥的規定，以及對包裝和 的說明；（八）擬進行臨床和 檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等；（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；（十二）療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續；（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；（十六）統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；（十七）數據管理和數據可溯源性的規定；（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；（十九）試驗相關的 學；（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；（二十一）試驗結束后的隨訪和醫療措施；（二十二）各方承擔的職責及其他有關規定；（二十三）參考文獻。適應癥：HBeAg陽性和HBeAg

慢性乙型肝炎目的：通過與*******的對照，評價****片在慢性乙型肝炎患者中的臨床療效和安全性總體設計：隨機，雙盲平行治療，陽性藥物對照，多中心的臨床試驗。受試者按照1：1的比例隨機分配到A組或B組，治療96周樣本量：臨床非劣標準界值設為15%，考慮 要求和脫落，每個適應癥為144例，共288例入選標準:18到65周歲（包括18歲和65歲）；所有育齡男女必須在進入篩選期后至完成研究至少3個月內均采取安全有效的措施，女性受試者妊娠試驗為

方可入選：手術絕育或者絕經（絕經超過1年）或者，使用可靠合適的

方法；基線前30天內，HBeAg陽性者HBV

DNA≥1

x

105拷貝/mL，HBeAg

者HBV

DNA≥1

x

104拷貝/mL；受試者HBeAg陽性或

，如為HBeAg陽性的受試者，HBsAg

陽性應大于或等于6個月；既往接受過任何α干擾素單藥治療的受試者必須停止該治療至少6個月方可進入基線訪視；受試者肝功能處于代償階段；篩選時ALT≥2*ULN和≤10*ULN；總膽紅素<34.2umol/L；凝血因子時間<1.7(INR)；白蛋白>3

g/dL；血小板計數>90,000/mm3；中性粒細胞絕對數>1500/mm3；篩選時甲胎蛋白在

正常值范圍內；如受試者既往曾被

肝硬化，則需要最近6個月內的肝臟超聲或者CT、MRI檢查，未發現肝細胞癌的

；篩選時，心電圖正常或者為無臨床意義的變化；腎功能正常，能夠服用阿德福韋酯并無需調整劑量;肌酐清除率必須>50mL/min(使用Cockcroft-Gault公式參見7.6)；能夠參與試驗并同意簽署知情同意書；能夠并愿意遵守試驗要求與限制條件。排除標準：合并

HCV，HAV，HDV，HEV或

HIV；先前或者目前正在接受抗

治療，包括已經批準的或者在研的核苷類藥物治療（例如：拉米夫定，阿德福韋，恩替卡韋，洛布卡韋,泛昔洛韋,替諾福韋,特必夫定）；其他慢性肝臟疾病，例如：長期嗜酒，Wilson’疾病，血色病，自身免疫性肝炎；曾有腹水，黃疸，靜脈曲張

或肝性腦病病史或者其他肝功能失代償表現的受試者；曾有乳酸酸

病史.；研究篩選前60天內或者研究期間需要下列這些藥物的受試者，使用腎毒性藥物（如：氨基糖苷類，兩性霉素B，萬古霉素，膦甲酸，順鉑，噴他脒，賽斯平，他克莫司)

或者腎小管排泄競爭劑（如丙璜舒、磺

吡酮），或者服用肝

性的藥物（異煙肼、伊曲康唑、利福平、酮康唑、

類固醇、利福布汀）。(空腹血糖濃度>300

mg/dL)。難控制的I型或II型患有嚴重的胃腸道疾病，腎臟疾病，肝臟疾病（失代償期），支氣管肺病，膽囊疾病（無癥狀的膽囊

除外），神經系統疾病，心血管疾病，血液學疾病，腫瘤，變應性疾病。研究者判斷會影響試驗進行的良性腫瘤受

試者。篩選時 肌酐大于133μmol/L；.急性或慢性胰腺炎病史， 淀粉酶和/或脂質酶>2倍正常值上限;使用免疫調節劑，包括基線期30天內接受了強的松（>10

mg/天）治療或預計在研究期間受試者會接受此類藥物；由研究者判斷，目前或者篩選前1年內患有其他任何醫學，如嚴重、職業性、或者社會性（包括和藥物），將會影響方案依從性，或者成為方案依從性的，或者影響安全性評估或者治療依從性，或者干擾受試者知情同意的能力。嚴重精神疾患定義為嚴重抑郁或者、傾向、因為精神疾病住院，由于精神疾病導致的某個時期勞動能力喪失；或研究判斷受試者依從性不好的；基線期60天內，出于任何原因，參與其他臨床試驗或者服用其他研究藥物；已知對核苷酸/核苷類似物定過敏者；已知對阿德福韋酯或/和拉米夫定耐藥者；基線訪視前60天內曾獻血或者失血大于400ml者。給藥：********（試驗藥）：30mg/粒，口服，每天1粒試驗藥模擬劑：********（對照藥）：10m

，口服，每天1次對照藥模擬劑：A組：試驗藥+對照藥模擬劑，口服，每天一次；B組：對照藥+試驗藥模擬劑，口服，每天一次。試驗流程：受試者在簽署知情同意書，符合入組條件后被隨機分配到兩個治療組。根據隨機分配每個受試者

將接受試驗藥或對照藥的治療。治療后的第4，8，12，24，36、48、60、72、84及96周隨訪時將對受試者進行評估，詳細內容見試驗流程圖。主要療效指標：治療48周和96周時，與基線相比，受試者HBVDNA下降的對數值；組織學反應（適合于肝臟活檢檢查受試者）：與基線相比，治療**周后，Knodell纖維化分數未有而壞死炎癥得分至少減少2分的受試者百分比。次要療效指標：第96周末，與基線相比，受試者HBV

DNA下降的對數值；第96周末，受試者HBV

DNA對數值；第96周末，受試者HBV

DNA下降≥2個對數級，或HBV

DNA低于檢測下限

（熒光PCR方法檢測）的發生率；第96周末，

ALT復常的受試者的百分比；第96周每個治療組中HBV

DNA低于檢測下限（<500拷貝/毫升）和ALT復常的受試者比例(聯合終點)；第96周HBeAg

的受試者比例；第96周HBeAg

轉換（可檢測到的HBeAb）的比例；第96周 HBV

DNA低于檢測下限（<500拷貝/毫升）且HBeAg陰性的受試者比例；……安全性評價指標：不良事件，生命體征和臨床指標申辦方必須獲得SFDA的臨床批件在原來申報臨床批件時的研究者手冊基礎上，重新修訂，把國內外相關研究以及前期的臨床研究（如Ⅰ期研究資料）添加至研究者手冊中，并更換版本號選擇主要研究者：挑選主要研究機構、主要研究者和統計機構（ ），起草試驗方案選擇合作研究者：挑選合作研究機構和各中心主要研究者，召開方案會，起草的方案需得到申辦方的認可。參與的各方需要方案上簽字表示同意該版本方案。根據起草的試驗方案制訂知情同意書、CRF、原始、各種記錄表格等：起草的方案向 申報準備試驗用藥品、材料等：申辦方按批準的試驗方案準備試驗藥物和各種材料、文件、試驗用品等，統計產生隨機表，設盲（如需要）數據管理方案培訓監查隊伍，并進行分工簽署合同：申辦方與各研究機構簽署臨床試驗委托合同分發試驗用藥品、材料等：申辦方向各提交試驗藥物和各種材料、文件、試驗用品等，試驗藥物必須按標準檢驗合格研究 培訓：各 確定合格的研究成員和

分工，培訓試驗方案研究設施準備：各 根據試驗要求準備各種試驗硬件條件，包括必要的醫療設備、急救藥品、試驗藥物

設施等方案等備案：申辦方將試驗方案等材料向國家食品藥品監督管理局、申請單位和臨床試驗機構所在地的省食品藥品監督管理局備案保險

：機構、研究者可能，申辦方可為受試者和研究藥物臨床試驗保險篩選受試者：根據試驗方案受試者入選標準，醫生意向篩選受試者知情同意：向意向受試者進行知情同意，并簽署知情同意書按入選標準、排除標準對受試者進一步篩選，符合條件者隨機化、入組按試驗方案干預、隨訪申辦方應與臨床試驗各機構保持密切聯系，掌握試驗進度和進展情況，協助解決試驗中的各種問題，高度關注藥物臨床試驗過程的安全性事件，及時分析試驗的風險監查員應及時監查試驗質量，解決試驗過程中的問題，做好數據核對臨床試驗過程中申辦方應隨時提供有關臨床試驗新的信息資料臨床試驗過程中申報中如對試驗方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新的修改補充時，均應申報或備案試驗過程中知情同意書如進行了較大修改，如增加了安全性信息，對已進行試驗的受試者需重新知情同意并簽署知情同意書試驗過程中受試者發生不良事件時，研究者應及時處理和記錄，對于治療后出現有臨床意義異常的檢查時，應繼續隨訪至正常或穩定發生嚴重不良事件時，研究者應最大限度的保證受試者安全，并在規定時間內報告國家和省食品藥品監督管理局、衛生行政部門、申辦方和重要醫學事件的