70/70藥品質量研究第一節藥品質量研究的目的藥品的質量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用等生物學特性，即藥物的有效性和安全性。藥物的生物學特性反映的是藥物的內在質量。假如藥物的療效差，達不到防病治病的目的，就沒有臨床應用價值，故然就沒有任何質量可言。即使藥物的療效專門好，假如其毒副作用也專門大、治療窗狹窄、臨床使用風險高，通常也不適宜用于臨床。為了保障藥品的安全和有效，要求藥物在治療劑量范圍內，療效確信，不良反應(副作用)小，不發生嚴峻的毒性反應。藥物的療效和毒副作用等生物學特性是藥理學研究的要緊內容。藥品的質量同時也取決于藥物的純度與含量等外在質量。藥品生產企業的生產工藝、技術水平、設備條件和貯藏運輸狀態的差異，都將阻礙到藥品的外在質量。藥品質量的優劣直接阻礙到藥品的安全性和有效性，關系到用藥者的健康與生命安危。藥品質量研究的目的確實是為了制定藥品標準，加強對藥品質量的操縱及監督治理，保證藥品的質量穩定均一并達到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理。藥品標準只是操縱產品質量的有效措施之一。藥物的質量還要靠實施《藥品生產質量治理規范》及工藝操作規程，進行生產過程的操縱加以保證。只有將藥品質量的終點操縱(按照藥品標準進行分析檢驗)和生產的過程操縱結合起來，才能全面地操縱產品的質量。一、藥品質量標準術語藥品標準也是對藥品的質量(限度)、規格及檢驗方法所作的技術規定。一般包括藥品的性狀、鑒不、檢查和含量測定等內容，用以檢測藥品質量是否達到用藥要求，并衡量藥品質量是否穩定均一。《中華人民共和國藥典》簡稱《中國藥典》，收載國家藥品標準。現行《中國藥典》2010版由一部、二部、三部及其增補本組成，內容分不包括凡例、正文和附錄。除特不注明版次外，《中國藥典》均指現行版。國家藥品標準由凡例與正文及其引用的附錄共同構成。凡例(generalnotices)是為正確使用《中國藥典》進行藥品質量檢定的差不多原則，是對《中國藥典》正文、附錄及與質量檢定有關的共性問題的統一規定。這些原則和規定也確實是藥品質量標準研究中必須遵循的要求，常稱它們為藥品質量標準的術語。要緊術語如下(除非特不講明，均為化學藥品質量相關的術語)。(一)正文藥典收載的正文(monographs)確實是藥品標準。藥品標準的內容依照品種和劑型的不同，按順序可分不列有：(1)品名(包括中文名、漢語拼音名與英文名)；(2)有機藥物的結構式；(3)分子式與分子量；(4)來源或有機藥物的化學名稱；(5)含量或效價規定；(6)處方；(7)制法；(8)性狀；(9)鑒不；(10)檢查；(11)含量或效價測定；(12)類不；(13)規格；(14)貯藏；(15)制劑，等等。(二)藥典附錄藥典附錄(appendices)要緊收載制劑通則、通用檢測方法和指導原則。制劑通則系按照藥物的劑型分類，針對劑型特點所規定的差不多技術要求。通用檢測方法系正文品種進行相同檢查項目的檢測時所應采納的統一的設備、程序、方法及限度等。指導原則系為執行藥典、考察藥品質量、起草與復核藥品標準等所制定的指導性規定。(三)藥品名稱列入國家藥品標準的藥品名稱為藥品通用名稱。差不多作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標使用。藥品中文名稱須按照《中國藥品通用名稱》(ChinaApprovedDrugNames，CADN)收載的名稱及其命名原則命名。《中國藥典》收載的藥品中文名稱均為法定名稱；藥品英文名稱除另有規定外，均采納國際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNames,INN)。有機藥物的化學名稱須依照中國化學會編撰的《有機化學命名原則》命名，母體的選定須與國際純粹與應用化學聯合會(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry,IUPAC)的命名系統一致。藥品化學結構式須采納世界衛生組織(WorldHealthOrganization,WHO)推舉的“藥品化學結構式書寫指南”書寫。(四)制法制法是對藥品生產制備的重要工藝和質量治理的要求。所有藥品的生產工藝都必須通過驗證，并經國家藥品監督治理部門批準，生產過程均應符合《藥品生產質量治理規范》的要求。來源于動物組織提取的藥品，其所用動物種屬要明確，所用臟器均應來自經檢疫的健康動物，涉及牛源的應取無牛海綿狀腦病地區的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應取自健康人群，上述藥品均應有明確的病毒滅活工藝要求以及質量治理要求。直接用于生產的菌種、毒種、來自人和動物的細胞、DNA重組工程菌及工程細胞，來源途徑應經國家藥品監督治理部門批準并應符合國家有關部門的治理規范。制劑中使用的原料藥和輔料，均應符合現行版藥典的規定；現行版藥典未收載者，必須制定符合藥用要求的標準，并經國家藥品監督治理部門批準。同一原料藥用于不同制劑(特不是給藥途徑不同的制劑)時，須依照臨床用藥要求制定相應的質量操縱項目。(五)性狀性狀是對藥物的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數等的規定，反映了藥物特有的物理性質。外觀性狀是對藥物的色澤和外表感觀的規定。當藥物的晶型、細度或溶液的顏色必須進行嚴格操縱時，在其質量標準的檢查項下應另作具體的規定。溶解度是藥物的一種物理性質。各品種項下選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可供精制或制備溶液時參考；對在特定溶劑中的溶解性能需作質量操縱時，在該品種檢查項下另作具體規定。藥物的近似溶解度以下列名詞術語表示：極易溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解；極微溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶 系指溶質1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。溶解度試驗法：除另有規定外，稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀看30分鐘內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。物理常數：包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、汲取系數、碘值、皂化值和酸值等；其測定結果不僅對藥品具有鑒不意義，也可反映藥品的純度，是評價藥品質量的要緊指標之一。(六)鑒不鑒不是依照藥物的某些物理、化學或生物學等特性所進行的試驗，以判定藥物的真偽。包括區分藥物類不的一般鑒不試驗和證實具體藥物的專屬鑒不試驗兩種類型。不完全代表對藥品化學結構的確證。關于原料藥，還應結合性狀項下的外觀和物理常數進行確認。(七)檢查檢查是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態所進行的試驗分析。包括反映藥物安全性和有效性的試驗方法與限度、反映藥物制備工藝的均一性和純度的要求等內容。藥品標準中規定的各種雜質檢查項目，均系指該藥品在按既定工藝進行生產和正常貯藏過程中可能含有或產生并需要操縱的雜質(如殘留溶劑、有關物質等)；改變生產工藝時需另考慮增修訂有關項目。關于生產過程中引入的有機溶劑，應在后續的生產環節予以有效去除。除標準正文中已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進行該項檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項檢查的各品種，如生產過程中引入或產品中殘留有機溶劑，均應按附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應符合相應溶劑的限度規定。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應按照注射劑項下相應的要求進行檢查，并應符合規定。各類制劑，除另有規定外，均應符合各制劑通則項下有關的各項規定。(八)含量測定含量測定是指采納規定的試驗方法對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進行測定。一般可采納化學、儀器或生物測定方法。(九)類不藥物的類不系按藥品的要緊作用與要緊用途或學科的歸屬劃分，不排除在臨床實踐的基礎上作其他類不藥物使用。(十)制劑的規格制劑的規格，系指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量(或效價)或含量(%)或裝量，即制劑的標示量。注射液項下，如為“1ml∶10mg”，系指1ml中含有主藥10mg；關于列有處方或標有濃度的制劑，也可同時規定裝量規格。(十一)貯藏藥品的質量和有效期限直同意其貯存與保管的環境和條件的阻礙。貯藏項下的規定，系為幸免污染和降解而對藥品貯存與保管的差不多要求。以下列名詞術語表示。遮光 系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密閉 系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入；密封 系指將容器密封以防止風化、吸潮、揮發或異物進入；熔封或嚴封 系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處 系指不超過20℃；涼暗處 系指避光并不超過20℃；冷處 系指2～10℃；常溫 系指10～30℃。除另有規定外，貯藏項下未規定貯藏溫度的一般系指常溫。(十二)檢驗方法和限度藥品均應按其標準規定的方法進行檢驗；如采納其他方法，應將該方法與規定的方法做比較試驗，依照試驗結果掌握使用，但在仲裁時仍以現行版藥典規定的方法為準。標準中規定的各種純度和限度數值以及制劑的重(裝)量差異，系包括上限和下限兩個數值本身及中間數值。規定的這些數值不論是百分數依舊絕對數字，其最后一位數字差不多上有效位。試驗結果在運算過程中，可比規定的有效數字多保留一位數，而后依照有效數字的修約規則進舍至規定有效位。計算所得的最后數值或測定讀數值均可按修約規則進舍至規定的有效位，取此數值與標準中規定的限度數值比較，以推斷是否符合規定的限度。原料藥的含量(%)，除另有注明者外，均按重量計。如規定上限為100%以上時，系指用現行版藥典規定的分析方法測定時可能達到的數值，它為藥典規定的限度或同意偏差，并非真實含有量；如未規定上限時，系指不超過101.0%。制劑的含量限度，系依照主藥含量的多少、測定方法誤差、生產過程不可幸免偏差和貯存期間可能產生降解的可同意程度而制定的范圍。按標示量的百分含量表示時，限度范圍一般是95.0%～105.0%。生產中應按標示量100%投料。如已知某一成分在生產或貯存期間含量會降低，在保障質量和安全的前提下，生產時可適當增加投料量，以保證在有效期內含量能符合規定。(十三)標準物質藥品標準物質，是指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對比品、對比藥材、參考品。藥品標準物質由國家藥品監督治理部門指定的單位制備、標定和供應(國家藥品監督治理部門的藥品檢驗機構負責標定國家藥品標準品、對比品)，均應附有使用講明書，標明批號、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。標準物質的建立或變更批號，應與國際標準品、國際對比品或原批號標準品、對比品進行對比，并通過協作標定和一定的工作程序進行技術審定。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位(或μg)計，以國際標準品進行標定。化學藥品標準物質常稱為對比品，除另有規定外，均按干燥品(或無水物)進行計算后使用。對比藥材、對比提取物要緊為中藥檢驗中使用的標準物質。參考品要緊為生物制品檢驗中使用的標準物質。(十四)計量計算分子量以及換算因子等使用的原子量均按最新國際原子量表推舉的原子量。試驗用的計量儀器均應符合國家質量技術監督治理部門的規定。質量標準中采納的計量單位如下。1.法定計量單位名稱和單位符號長度 米(m)、分米(dm)、厘米(cm)、毫米(mm)、微米(μm)、納米(nm)；體積 升(L)、毫升(ml)、微升(μl)；質(重)量 千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、納克(ng)；壓力 兆帕(MPa)、千帕(kPa)、帕(Pa)；動力黏度 帕秒(Pa·s)、毫帕秒(mPa·s)；運動黏度 平方米每秒(m2/s)、平方毫米每秒(mm2/s)；波數 厘米的倒數(cm-1)；密度 千克每立方米(kg/m3)、克每立方厘米(g/cm3)；放射性活度 吉貝可(GBq)、兆貝可(MBq)、千貝可(kBq)、貝可(Bq)2.滴定液和試液的濃度以mol/L(摩爾/升)表示者，其濃度要求周密標定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L)”表示；作其他用途不需周密標定其濃度時，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示區不。3.溫度溫度通常以攝氏度(℃)表示，必要時也可采納絕對溫度(K)表示。有關的溫度描述，一般用以下列名詞術語表示：水浴溫度 除另有規定外，均指98～100℃；熱水 系指70～80℃；微溫或溫水 系指40～50℃；室溫(常溫) 系指10～30℃；冷水 系指2～10℃；冰浴 系指約0℃；放冷 系指放冷至室溫。4.常用比例符號符號“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有規定外，系指溶液100ml中含有溶質若干克；乙醇的百分比，系指在20℃時容量的比例。此外，依照需要可采納下列符號：%(g/g) 表示溶液100g中含有溶質若干克；%(ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶質若干毫升；%(ml/g) 表示溶液100g中含有溶質若干毫升；%(g/ml) 表示溶液100ml中含有溶質若干克。縮寫“ppm”和“ppb”分不表示百萬分比和十億分比，系指重量或體積的比例。溶液后記示的“(1→10)”等符號，系指固體溶質1.0g或液體溶質1.0ml加溶劑使成10ml等的溶液；未指明用何種溶劑時，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開，其后括號內所示的“∶”符號，系指各液體混合時的體積(重量)比例。5.液體的滴系在20℃時，以1.0ml水為20滴進行換算。6.藥篩藥品標準中所用藥篩，選用國家標準的R40/3系列，分等如下：篩號 篩孔內徑(平均值) 目號一號篩 2000μm±70μm 10目二號篩 850μm±29μm 24目三號篩 355μm±13μm 50目四號篩 250μm±9.9μm 65目五號篩 180μm±7.6μm 80目六號篩 150μm±6.6μm 100目七號篩 125μm±5.8μm 120目八號篩 90μm±4.6μm 150目九號篩 75μm±4.1μm 200目粉末分等如下：最粗粉 指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉 指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉 指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細粉 指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩許多于95%的粉末；最細粉 指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩許多于95%的粉末；極細粉 指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩許多于95%的粉末。7.乙醇乙醇未指明濃度時，均系指95%(ml/ml)的乙醇。(十五)精確度藥品標準中取樣量的準確度和試驗周密度必須按照現行版藥典的規定。1.稱重與量取試驗中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯數碼表示，其精確度可依照數值的有效數位來確定。例如，稱取“0.1g”，系指稱取重量可為0.06～0.14g；稱取“2g”，系指稱取重量可為1.5～2.5g；稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.95～2.05g；稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.995～2.005g。即遵循“4舍6入5成雙”的原則。“周密稱定”系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一；“稱定” 系指稱取重量應準確至所取重量的百分之一；“周密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求；“量取” 系指可用量筒或按照量取體積的有效數位選用量具。取用量為“約”若干時，系指取用量不得超過規定量的±10%。2.恒重恒重，除另有規定外，系指供試品連續兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規定條件下接著干燥1小時后進行；熾灼至恒重的第二次稱重應在接著熾灼30分鐘后進行。3.按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算試驗中規定“按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算”時，除另有規定外，應取未經干燥(或未去水，或未去溶劑)的供試品進行試驗，并將計算中的取用量按檢查項下測得的干燥失重(或水分，或溶劑)扣除。4.空白試驗試驗中的“空白試驗”，系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結果；含量測定中的“并將滴定的結果用空白試驗校正”，系指按供試品所耗滴定液的量(ml)與空白試驗中所耗滴定液的量(ml)之差進行計算。5.試驗溫度試驗時的溫度，未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結果有顯著阻礙者，除另有規定外，應以25℃±2℃為準。(十六)試藥、試液、指示劑試藥系指供各項試驗用的試劑，但不包括各種色譜用的吸附劑、載體與填充劑。除生化試劑與指示劑外，一般常用化學試劑分為基準試劑、優級純、分析純與化學純4個等級。選用時可參考下列原則：①標定滴定液用基準試劑；②制備滴定液可采納分析純或化學純試劑，但不經標定直接按稱重計算濃度者，則應采納基準試劑；③制備雜質限度檢查用的標準溶液，采納優級純或分析純試劑；④制備試液與緩沖液等可采納分析純或化學純試劑。試驗用的試藥，除另有規定外，均應依照現行版藥典附錄試藥項下的規定，選用不同等級并符合國家標準或國家有關行政主管部門規定的試劑標準。試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應符合現行版藥典附錄的規定或按照現行版藥典附錄的規定制備。試驗用水，除另有規定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗時，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。(十七)動物實驗動物試驗所使用的動物及其治理應按國家有關行政主管部門頒布的規定執行。動物品系、年齡、性不等應符合藥品檢定要求。隨著藥品純度的提高，凡是有準確的化學和物理方法或細胞學方法能取代動物試驗進行藥品質量檢測的，應盡量采納，以減少動物試驗。(十八)講明書、包裝、標簽國家食品藥品監督治理部門為規范藥品講明書和標簽的治理，依照《中華人民共和國藥品治理法》制定了《藥品講明書和標簽治理規定》。藥品講明書、標簽和包裝均必須符合該規定的要求。1.藥品講明書藥品講明書是以應用文體的方式對藥品進行相對詳細的表述，使人了解和認識所介紹的藥品，用以指導安全、合理使用藥品。藥品講明書應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息。是指導大夫與患者合理用藥的重要依據，具有一定的法律效力。藥品講明書對疾病名稱、藥學專業名詞、藥品名稱、臨床檢驗名稱和結果的表述，應當采納國家統一頒布或規范的專用詞匯，度量衡單位應當符合國家標準的規定。藥品講明書應當列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味。注射劑和非處方藥還應當列出所用的全部輔料名稱。藥品處方中含有可能引起嚴峻不良反應的成分或者輔料的，應當予以講明。藥品講明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。藥品生產企業未依照藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改講明書或者未將藥品不良反應在講明書中充分講明的，由此引起的不良后果由該生產企業承擔。2.藥品標簽藥品的標簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內容，分為內標簽和外標簽。藥品內標簽指直接接觸藥品的包裝的標簽，外標簽指內標簽以外的其他包裝的標簽。藥品標簽應當盡可能多地包含藥品信息。藥品內標簽至少應當標注藥品通用名稱、規格、產品批號、有效期等內容。對貯藏有專門要求的藥品，應當在標簽的醒目位置注明。藥品的標簽應當以講明書為依據，其內容不得超出講明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導使用和不適當宣傳產品的文字和標識。3.藥品包裝直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥品監督治理部門的有關規定，均應無毒、潔凈，與內容藥品應不發生化學反應，并不得阻礙內容藥品的質量。藥品包裝必須適合藥品質量的要求，方便儲存、運輸和醫療使用。藥品包裝必須按照規定印有或者貼有標簽并附有講明書。標簽或者講明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規格、生產企業、批準文號、產品批號、生產日期、有效期、適應證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項。即應當盡可能多地包含藥品信息。麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥品的講明書和包裝標簽，必須印有規定的標識。二、藥品標準制定的原則藥品質量研究與標準的制定，是藥物研發的重要基礎內容。建立在系統藥學研究基礎之上的藥品標準，以保證藥品的生產質量可控，藥品的使用安全有效和合理為目的。藥品標準一經制定和批準，即具有法律效力。因此，藥品標準的制定必須堅持“科學性、先進性、規范性和權威性”的原則。1.科學性國家藥品標準適用于對合法生產的藥品質量進行操縱，保障藥品安全有效質量可控。因此，藥品標準制定首要的原則是確保藥品標準的科學性。應充分考慮來源、生產、流通及使用等各個環節阻礙藥品質量的因素，設置科學的檢測項目、建立可靠的檢測方法、規定合理的推斷標準/限度。在確保安全、有效和質量可控的前提下，同時倡導簡單有用、經濟環保、符合國情。隨著科學技術的進展，認識的進步，還應及時修改和提高。2.先進性質量標準應充分反映現時期國內外藥品質量操縱的先進水平。關于多企業生產的同一品種，其標準的制定應在科學合理的基礎上堅持就高不就低的標準先進性原則。堅持標準進展的國際化原則，注重新技術和新方法的應用，積極采納國際藥品標準的先進方法，加快與國際接軌的步伐，促進我國藥品標準特不是中藥標準的國際化。同時要積極創新，提高我國藥品標準中自主創新技術含量，使我國醫藥領域的自主創新技術通過標準快速轉化為生產力，提高我國藥品的國際競爭力。3.規范性藥品標準制定時，應按照國家藥品監督治理部門頒布的法律、規范和指導原則的要求，做到藥品標準的體例格式、文字術語、計量單位、數字符號以及通用檢測方法等的統一規范。4.權威性國家藥品標準具有法律效力。應充分體現科學監管的理念，支持國家藥品監督治理的科學進展需要。愛護藥品的正常生產、流通和使用，打擊假冒偽劣，促進我國醫藥事業的健康進展。總之，藥品標準的研究與制定，應著力解決制約藥品質量與安全的突出問題，促進藥品質量的提高；著力提高藥品標準質量操縱的水平，充分借鑒國際先進技術和經驗，客觀反映我國醫藥工業、臨床用藥及檢驗技術的水平；充分發揮保障藥品質量與用藥安全，維護人民健康的法律作用。第二節藥品質量研究的要緊內容一、藥品質量標準制定的基礎依照《藥品治理法》的規定，藥品的生產須經藥品監督治理部門批準許可后方能進行。藥品必須按照一定標準或者規范，并按照批準的工藝進行生產，生產藥品所需的原料和輔料等必須符合藥用要求。為保證藥品質量，保障藥品使用的安全、有效和合理，需要對藥物的結構、理化性質、雜質與純度及其內在的穩定性特性進行系統的研究和分析，需要對阻礙藥品質量的生產工藝過程、貯藏運輸條件等進行全面的研究和考察，同時還需要充分了解藥物的生物學特性(藥理、毒理和藥代動力學)，從而制定出有關藥品的質量、安全性和有效性的合理指標與限度。因此，藥品質量標準制定的基礎確實是對藥物的研制、開發和生產的全面分析研究的結果。二、藥品質量研究的內容原料藥的結構確證研究是藥物研發的基礎，其要緊任務是確認所制備原料藥的結構是否正確，是保證藥學其他方面的研究、藥理毒理和臨床研究能否順利進行的決定性因素。原料藥結構確證研究的過程一般包括：樣品預備、方案制訂、測定研究與綜合解析等步驟。具體的藥物結構鑒定，可參考波譜解析教材或相關專著。1．樣品要求結構確證研究中，首先要嚴格操縱供試品的純度，只有使用符合要求的供試品進行結構研究，才能獲得藥物正確的結構信息。結構確證用供試品大都要采納原料藥制備工藝中的精制方法進一步精制，并經純度和雜質檢驗合格。結構確證用供試品的純度應大于99.0%、雜質含量應小于0.5%。2．方案制訂藥物結構千差萬不，制備(獲得)方法也各不相同，應依照藥物自身的結構特征和制備(獲得)方法制訂出合理、可行的結構確證方案，才能有效地進行藥物的結構研究。(1)一般項目：藥物結構確證一般均采納有機光譜分析法。常用的分析測試項目包括：元素分析(必要時采納高分辨質譜)、紫外-可見汲取光譜(UV-Vis)、紅外汲取光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、質譜(MS)、粉末X-射線衍射(XRPD)和（或）單晶X-射線衍射(XRSD)、熱分析(TA；差示掃描量熱法，DSC；熱重，TG)等。不含金屬元素的有機鹽類或復合物，依照結構確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數據。關于某些波譜測定有困難或不易講明藥物結構的鹽或復合物，測定藥物的酸根或堿基的波譜，并結合其他試驗項目亦可對其結構確證提供有效的信息。金屬鹽類和絡合物在進行一般要求的各項測試基礎上，應再以適當的手段進行藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗。如，原子發射光譜法(AES)和原子汲取分光光度法(AAS)可用于含有多種金屬離子的藥物中無機元素的測定分析。關于分子中含有順磁性金屬離子的藥物，可采納順磁共振測定和單晶X-衍射等方法進行檢測。不適于或不能進行金屬鹽測試時，可采納成鹽前的酸分子或配位體的相應測試結果進行佐證。半合成藥物分子的母核結構為已知并在可提供明確證據證明母核結構在半合成的全過程中未發生改變的前提下，能夠適當簡化對母核結構的確證工作，僅對新引入的基團結構進行確證。合成多肽藥物通過氨基酸分析、質譜測定、序列分析以及肽圖測繪等試驗可差不多獲得合成多肽藥物的結構信息。藥物結構中如有半胱氨酸，應明確其狀態(氧化態或還原態)，對含有多個半胱氨酸的多肽藥物，應明確二硫鍵的正確連接位點。如對各步中間體均進行了質譜測定，可依照相關中間體的結構信息，推測出進行反應的氨基酸的種類。質譜是多肽藥物結構確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、不同流淌相HPLC、比旋度測定等方法亦可對肽的結構確證提供關心。關于多肽藥物，應對目標物的化學純度和對映體或非對映體純度進行研究。多糖類藥物通過對單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類藥物的差不多結構信息。單糖的分離和鑒定可采納紙色譜、薄層色譜、高效液相色譜、色－質聯用等技術。多糖的相對分子量及分子量分布測定可用凝膠色譜等方法。紅外光譜、核磁共振、化學反應后產物的分析等實驗，可關心確定糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置。多組分藥物應明確各組分的組成比例，對其要緊成分應進行結構確證。關于結構比較專門的藥物，也可采納制備衍生物的方法間接證明藥物的結構。關于存在順反異構的藥物，在一般結構確證的基礎上，應增加順反結構的研究。3.外觀與臭味外觀是對藥品的色澤和外表的感官規定。藥品外觀性狀可因生產條件的不同而有差異，或因放置、貯藏等環境因素阻礙而發生變化。臭是指藥品本身所固有的氣味，不包括因混有不應有的殘留有機溶劑而帶入的異臭。藥品如出現不應有的異臭，則表明其質量有問題。如：青霉素鈉“無臭或微有特異性臭”、二巰丙醇“有類似蒜的特臭”。具有特有味覺的藥品，必須加以記述。如：阿司匹林“味微酸”、鹽酸氯丙嗪“味極苦”。然而，關于毒、劇、麻藥物，為保障分析檢驗者的安全，則不作“味覺”的記述。如：鹽酸嗎啡的一般性狀描述“本品為白色、有絲光的針狀結晶或結晶性粉末；無臭；遇光易變質”。凡藥品有引濕性、風化、遇光變色等與貯藏條件有關的性質，應重點考察記述，并與“貯藏”要求相呼應，以保障藥品質量合格。如：鹽酸四環素的一般外觀性狀規定：本品為黃色結晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。其“貯藏”項下規定：遮光，密封或嚴封，在干燥處保存。如藥物的晶型、細度或制成溶液后的顏色對質量有較大阻礙時，須作嚴格操縱，并在“檢查”項下另作具體規定。如：棕櫚氯霉素混懸液須對A晶型進行限度檢查。棕櫚氯霉素的石蠟糊片IR譜(a:A晶型;b:B晶型)A晶型如下圖：B晶型如下圖：A晶型的熔點為89～95℃，B晶型的熔點為86～91℃A和B兩晶型的石蠟糊片IR圖譜在780～900cm-1范圍處的汲取峰有明顯不同，可用于A晶型限度檢查棕櫚氯霉素B晶型為有效晶型，其產品中可能存在少量A晶型，必須對A晶型進行限量操縱(10%)藥物的引濕性(與風化相反)是指在一定溫度及濕度條件下該藥物汲取水分的能力或程度的特性。供試品為符合藥品標準藥物，試驗結果可作為選擇適宜的藥品包裝和貯存條件的參考。試驗方法如下：（1）取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器(下部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液)或人工氣候箱(設定溫度為25℃±1℃，相對濕度為80%±2%)中放置24小時后，周密稱定重量(m1)。（2）取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為1mm，周密稱定重量(m2)。（3）將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時。（4）蓋好稱量瓶蓋子，周密稱定重量(m3)。（5）引濕性特征描述與引濕性增重的界定：引濕增重百分率=(m3m2)/(m2m1)×100%潮解： 汲取足量水分形成液體。極具引濕性： 引濕增重不小于15%。有引濕性： 引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性： 引濕增重小于2%但不小于0.2%。無或幾乎無引濕性： 引濕增重小于0.2%。4.溶解度溶解度系為在一定的溫度、壓力和溶劑條件下，一定量的飽和溶液中溶質的含量。藥物溶解度測定的試驗方法和近似溶解度表述的名詞術語均須按照現行版藥典的規定。通常依照藥物的性質，選擇精制工藝或制備溶液等所需要的常用溶劑進行溶解度考察試驗。常用的溶劑有水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無機酸和堿溶液等。不必排列過多，幸免使用有毒、昂貴或不常用的溶劑。藥品標準性狀項中溶解度的描述，按溶解度從大到小依次排列，溶解度相似的溶劑按極性從大到小排列，在酸或堿溶液中的溶解度列于最后。藥品的晶型不同、所含結晶溶劑的不同、雜質及其含量的不同、成鹽狀態的異常等情況，都會阻礙其溶解度行為。因此，通過藥品溶解度的測定，或使用特定溶劑制成的溶液的澄清度與顏色等的檢查，既觀測了性狀，也反映了質量。示例1-2鹽酸四環素的溶解度規定：本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其“溶液的澄清度”要求：取本品5份，各50mg，分不加水5ml使溶解，溶液應澄清；如顯渾濁，與1號濁度標準液(藥典附錄ⅨB)比較，均不得更濃(供注射用)。5.物理常數物理常數系指藥物固有的物理性質特征，故應采納質量合格的精制品進行測定，并應明確講明精制方法和純度，并列出實驗數據。然而，在藥品標準中規定的物理常數，則是依照符合臨床用藥要求的供試品測定結果制定。通過物理常數的測定，可對藥品進行鑒不及純度檢查。測定時應嚴格按照現行版藥典中規定的方法和要求進行測定，并參考國內外現行版藥典及其他文獻的結果，以便設置合理的范圍。至于選擇哪些物理常數納入到藥品標準中以進行質量操縱，則應依照不同藥品的具體情況針對性地進行選定。常見物理常數測定的方法、要求、注意事項等要點分不概述如下。(1)熔點：熔點系為結晶物質在一定壓力(除另有講明外，均為大氣壓)下被加熱到一定溫度，當其固液兩態的蒸汽壓達到平衡時，即從固態轉變為液態所對應的溫度。大多數受熱穩定的化合物都有固定的熔點，即在一定壓力下，固液兩態之間的變化特不敏銳，自初熔至全熔的溫度范圍稱為熔距(或稱為熔程、熔點范圍)通常為0.5～1.0℃。熔點是多數固體有機藥物的重要物理常數，常用毛細管法測定，也能夠采納DSC或顯微熔點儀觀測。假如被測藥物含有雜質，其熔點往往較其純品為低，且熔程較長。因此，能夠依照熔點的變化和熔程的長短來檢驗藥品的純度。假如測得未知物質與某已知物質的熔點相同，再按不同比例混合，測定熔點，若無降低現象，兩者即為同一物質；若熔點下降(少數情況會升高)，熔點范圍顯著增大，則兩者是不同物質。因此，熔點測定是簡單而可靠的藥物鑒不方法和純度檢查手段。藥品的熔點須照藥典附錄規定的測定法進行。依照待測物質性質的不同，分不有適用于易粉碎固體藥品、不易粉碎固體藥品、凡士林或其他類似物質熔點測定的三種方法。1）易粉碎固體藥品的測定法(中國藥典附錄ⅥC第一法)：藥品標準的熔點項下未注明測定方法時，均系指第一法。取供試品適量，研成細粉，除另有規定外，應按照各品種標準項下干燥失重的條件進行干燥。若該藥品為不檢查干燥失重、熔點范圍低限在135℃以上、受熱不分解的供試品，可采納105℃干燥；熔點在135℃以下或受熱分解的供試品，可在五氧化二磷干燥器中干燥過夜或用其他適宜的干燥方法干燥，如恒溫減壓干燥。分取供試品適量，置熔點測定用毛細管(簡稱毛細管，由中性硬質玻璃管制成，長9cm以上，內徑0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；當所用溫度計浸入傳溫液在6cm以上時，管長應適當增加，使露出液面3cm以上)中，輕擊管壁或借助長短適宜的潔凈玻璃管，垂直放在表面皿或其他適宜的硬質物體上，將毛細管自上口放入使自由落下，反復數次，使粉末緊密集結在毛細管的熔封端。裝入供試品的高度為3mm。另將溫度計(分浸型，具有0.5℃刻度，經熔點測定用對比品校正)放入盛裝傳溫液(熔點在80℃以下者，用水；熔點介于80～200℃之間者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔點高于200℃者，用黏度不小于100mm2/s的硅油)的容器中，使溫度計汞球部的底端與容器的底部距離2.5cm以上(用內加熱的容器，溫度計汞球與加熱器上表面距離2.5cm以上)；加入傳溫液，以使傳溫液受熱后的液面在溫度計的分浸線處。將傳溫液加熱，當溫度上升至較規定的熔點低限約低10℃時，將裝有供試品的毛細管浸入傳溫液，貼附在溫度計上(可用橡皮圈或毛細管夾固定)，位置須使毛細管的內容物部分是在溫度計汞球中部；接著加熱，調節升溫速率為每分鐘上升1.0～1.5℃，加熱時須不斷攪拌使傳溫液溫度保持均勻，記錄供試品在初熔至全熔時的溫度，重復測定3次，取其平均值，即得。“初熔”系指供試品在毛細管內開始局部液化出現明顯液滴時的溫度。“全熔”系指供試品全部液化時的溫度。測定熔融同時分解的供試品時，方法如上述，但調節升溫速率使每分鐘上升2.5～3.0℃；供試品開始局部液化時(或開始產生氣泡時)的溫度作為初熔溫度；供試品固相消逝全部液化時的溫度作為全熔溫度。遇有固相消逝不明顯時，應以供試品分解物開始膨脹上升時的溫度作為全熔溫度。某些藥品無法分辨其初熔、全熔時，能夠其發生突變時的溫度作為熔點。2）不易粉碎固體藥品的測定法(藥典附錄ⅥC第二法)：不易粉碎的固體藥品如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等。取供試品，注意用盡可能低的溫度熔融后，吸入兩端開口的毛細管(同第一法，但管端不熔封)中，使供試品高達約10mm。在10℃或10℃以下的冷處靜置24小時，或置冰上放冷許多于2小時，凝固后用橡皮圈將毛細管緊縛在溫度計(同第一法)上，使毛細管的內容物部分在溫度計汞球中部。照第一法將毛細管連同溫度計浸入傳溫液中，供試品的上端應在傳溫液液面下約10mm處；小心加熱，使溫度上升至較規定的熔點下限尚低約5℃時，調節升溫速率使每分鐘上升不超過0.5℃，至供試品在毛細管中開始上升時，檢讀溫度計上顯示的溫度，即得。3）熔點測定注意事項：供試品受熱后出現的“發毛”、“收縮”及“軟化”等變化過程，均不作初熔推斷。以上過程后形成的“軟質柱狀物”尚無液滴出現，亦不作初熔推斷。熔點測定用毛細管的內徑過大，全熔溫度常常會偏高0.2~0.4℃。傳溫液不同，同一藥物熔點的測定結果也常常有所不同。升溫速度一般為每分鐘1~1.5℃，假如升溫太快，如每分鐘升溫3℃，熔點可偏低約1℃。因此，熔點測定用毛細管、傳溫液和升溫速度均必須按照測定法的規定。熔點測定用溫度計應“經熔點測定用對比品校正”。熔點測定用對比品通常有以下幾種：香草醛83℃，乙酰苯胺116℃，非那西丁136℃，磺胺166℃，茴香酸185℃，磺胺二甲嘧啶200℃，雙氰胺210.5℃，糖精鈉229℃，咖啡因237℃，酚酞263℃。校正時，用待校溫度計按規定方法測定選取的校正用對比品的熔點，溫度計讀數與對比品規定值之差即為校正值。然后，在同一條件下測定供試品的熔點，將其讀數經校正值校正，即得實際熔點。結晶性藥物一般均有明確的熔點。進行熔點測定的藥物，應該在熔點以下遇熱時不分解、晶型不轉化，同時其初熔和全熔要易于推斷。因此，-內酰胺類抗生素的藥品標準中均無熔點測定；熔點在200℃以上，熔融并同時分解的藥物，熔點一般也不列入其藥品標準。藥品標準中規定的熔點范圍一般約為4℃。合格供試品的熔點應在規定的熔點范圍內，同時熔距一般不應超過2℃。供試品初熔前的變化時期越長、熔距越長、或與規定熔點差距越大，常常反映供試品的質量越差。示例1-3 炔諾孕酮的熔點：應為204～212℃，熔距在5℃以內。鹽酸氯米帕明的熔點：應為190～196℃，熔距不得超過2℃。鹽酸異丙腎上腺素的熔點：為165.5～170℃，熔融時同時分解。(2)比旋度：分子結構中具有不對稱的碳原子，并以單一對映體形式存在的有機化合物，它們的溶液對平面偏振光大都具有旋光作用，常常稱這些手性化合物為光學活性化合物。平面偏振光通過含有某些光學活性化合物的液體或溶液時，能引起旋光現象，使偏振光的平面向左或向右旋轉。旋轉的度數，稱為旋光度。偏振光透過長1dm并每1ml中含有旋光性物質1g的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度稱為比旋度。1）旋光度測定法：除另有規定外，旋光度測定法系用鈉光譜的D線(589.3nm)測定旋光度，測定管長度為1dm(如使用其他管長，應進行換算)，測定溫度為20℃±0.5℃(或各品種項下規定的溫度)。使用讀數至0.01°并通過檢定的旋光計。旋光計的檢定，可用標準石英旋光管進行，讀數誤差應符合規定。測定旋光度時，將測定管用供試液體或溶液(取固體供試品，按其藥品標準“比旋度”項下的方法制成)沖洗數次，緩緩注入供試液體或溶液適量(注意勿使發生氣泡)，置于旋光計內檢測讀數，即得供試液的旋光度。使偏振光向右旋轉者(順時針方向)為右旋，以“”符號表示；使偏振光向左旋轉者(反時針方向)為左旋，以“”符號表示。用同法讀取旋光度3次，取3次的平均數，照下列公式計算，即得供試品的比旋度。對液體供試品：； 對固體供試品：式中：[α]為比旋度；D為鈉光譜的D線；t為測定時的溫度，℃；l為測定管長度，dm；α為測得的旋光度；d為液體的相對密度；c為每100ml溶液中含有被測物質的重量(按干燥品或無水物計算)，g。2）旋光度測定注意事項：每次測定前應以溶劑作空白校正，測定后，再校正1次，以確定在測定時零點有無變動；如第2次校正時發覺零點有變動，則應重新測定旋光度。配制溶液及測定時，均應調節溫度至20℃±0.5℃(或各品種項下規定的溫度)。供試的液體或固體物質的溶液應充分溶解，供試液應澄清。物質的比旋度與測定光源、測定波長、溶劑、濃度和溫度等因素有關。因此，比旋度測定研究時應注意比較選擇，表示物質的比旋度時應注明測定條件。3）旋光度測定應用：比旋度的大小與手性光學活性化合物的分子立體結構特征相關。大多數手性藥物的左旋體和右旋體的生物活性也顯著不同。(3)汲取系數：物質的稀溶液對紫外-可見光的選擇性汲取波長，以及相應的汲取系數是與該物質的共軛結構特征相關的物理常數。可用于定性和定量分析：A=Ecl百分汲取系數()的物理意義為：當溶液濃度[c為100ml溶液中所含被測物質的重量(按干燥品或無水物計算)，g]為1%(g/ml)、液層厚度(l)為1cm時的吸光度(A)。百分汲取系數作為物理常數，不僅可用于考察該原料藥的質量，也可作為制劑的溶出度和含量測定中選用值的依據。因此，凡制劑的含量測定采納值計算的紫外-可見分光光度法，而其原料藥的含量測定因周密度的要求而采納其他方法的品種，均應在原料藥的性狀項下增列“汲取系數”，制劑含量測定中的條件應與汲取系數項下的條件一致，否則須另行測定相應條件下的汲取系數。值應取精制品采納數臺紫外-可見分光光度計測定，并統計處理確定。儀器須參照藥典附錄ⅣA項下的要求進行全面校正和檢定。測定要求如下。1）儀器：選用5臺不同的紫外-可見分光光度計。2）溶劑：溶劑對供試品應化學惰性，保證制備的溶液穩定。溶劑在選用的波長附近應符合透光限度要求，不得有干擾汲取峰；幸免使用低沸點、易揮發的溶劑；水為常用溶劑，當溶液的pH不恒定，并阻礙到藥品的紫外汲取光譜特征時，可采納適宜的緩沖溶液、稀酸或稀堿溶液作為溶劑。3）最大汲取波長：以配制供試品溶液的同批溶劑為空白，在規定的汲取峰波長±2nm范圍掃描或測試吸光度，以核對供試品的汲取峰波長位置是否正確。并以吸光度最大的波長作為測定波長。4）汲取池：汲取池應配對使用，并扣除溶劑空白，或由儀器自動扣除空白。5）供試品溶液：直接采納精制供試品進行周密定量試驗，再按其干燥品或無水物計算。先定量配制高濃度的供試品溶液，再用同批溶劑定量稀釋一倍制成低濃度的供試品溶液，并以同批溶劑為空白分不進行吸光度的周密測定。低高濃度供試品溶液的吸光度應分不在0.3～0.4和0.6～0.8之間。6）結果與分析：各供試品溶液應同時周密配制3份，并操縱測定環境的溫度(25℃±2℃)。同一臺儀器測得的汲取系數相對偏差應不超過1.0%，所有儀器測得的汲取系數偏差應不超過1.5%，以平均值確定為供試品的汲取系數。用于定量測定的汲取系數值通常應大于100。在同一臺儀器上，對多批供試品進行值測定，統計分析確定值的合理限度范圍，一般在平均值的5%范圍以內。6.常用鑒不試驗的方法與特點藥物的鑒不試驗要采納專屬性強，靈敏度高，重復性好，操作簡便的方法。常用的方法有化學、色譜、光譜或生物學方法等。藥品標準制定中，可供鑒不試驗的方法專門多。如何選取并納入藥品標準的差不多原則如下：（1）要有一定的專屬性、靈敏性和簡便性；（2）盡可能采納藥典已有收載的方法；（3）一般選用2~4種不同類型的方法，化學法與儀器法相結合，相互取長補短；（4）原料藥應側重于具有指紋性的光譜方法，制劑應側重于抗干擾的專屬性色譜方法。藥品鑒不應依照其結構特征進行試驗方法的設計和建立，機制要明確，耐用性要好。并注意結構相似藥物可能存在干擾和鑒不區分。對手性藥物，應特不注意立體構型的專屬鑒不，如已制定比旋度測定或立體異構體檢查項時，可不考慮鑒不方法的立體專屬性。7.藥物的檢查藥品標準中的檢查項目是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態所進行的試驗分析。是按照批準的來源、處方、生產工藝、貯藏運輸條件等所制定的質量操縱指標。因此，藥品的檢查項目要結合生產工藝、供應和使用過程中可能的變化，有的放矢、全面研究，將能夠反映藥品質量穩定均一、有利于藥品質量操縱的項目和指標納入藥品標準，以保障藥品的安全和有效。安全性檢查藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應引起與用藥目的無關和意外的嚴峻不良反應。藥品中存在的某些微量雜質可能對生物體產生專門的生理作用，阻礙用藥的安全。體現藥品安全性的要緊指標包括：異常毒性、熱原、細菌內毒素、升壓物質、降壓物質、無菌、微生物、過敏性等。這些指標大都采納生物檢定法檢查，關于注射給藥的藥品質量操縱尤其重要。眼用制劑、燒傷或嚴峻創傷治療用的外用制劑也必須進行無菌檢查。藥品質量研究過程中應結合藥物的自身特性，照藥典附錄中規定的檢查法，進行藥品的安全性檢查試驗研究、方法驗證和適宜指標的設置。有效性檢查藥品內在的有效性(Efficacy)是指在規定的適應證、用法和用量的條件下，能滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理功能的要求。藥品內在的有效性大多數情況下均是以動物試驗為基礎，并最終以臨床療效來評價。與藥品內在的有效性不同，藥品質量操縱的有效性則是指研究建立的藥品標準所使用的分析檢測方法必須有效地滿足藥品質量檢定的專屬靈敏、準確可靠的要求，所設置的項目和指標限度必須達到對藥品的特定臨床使用目標的有效操縱。因此，中國藥典2010版附錄方法中新增電感耦合等離子體質譜和原子發射光譜法、離子色譜法，修訂原子汲取光譜法、重金屬檢查法等，目的是組成較完整的有效地操縱重金屬和有害元素的檢測方法體系。中國藥典2010版二部中大部分口服固體制劑增訂了溶出度檢查項目，含量均勻度檢查項目的適用范圍進一步擴大至部分規格為25mg的品種，目的確實是保障相應藥品臨床作用的有效發揮。藥品的有效性大都通過各種形式的藥物制劑來實現，因此制劑的有效性檢查常常顯得更為重要。制劑必須符合中國藥典附錄Ⅰ制劑通則的要求。制劑的有效性還能夠通過中國藥典二部附錄Ⅹ中有關的檢查項目進行操縱。如：崩解時限、融變時限、溶出度、釋放度、含量均勻度、最低裝量、片劑脆碎度、吸入劑的霧滴(粒)分布、貼劑黏附力等檢查或測定。均一性檢查藥品的均一性(Uniformity)是指藥物及其制劑按照批準的來源、處方、生產工藝、貯藏運輸條件等所生產的每一批次的產品，都符合其質量標準的規定，滿足用藥的安全性和有效性要求。因此，原料藥物的均一性要緊體現為產品的純雜組成不變、程度可控，質量恒定。藥物制劑的均一性則體現為各單位劑量之間的均勻程度。如片劑等固體制劑的重量差異、含量均勻度、溶出度等。由于臨床用藥差不多上按單位劑量進行，制劑均一性不合格則有可能造成患者用藥物達不到目的，甚至危及生命安全。因此制劑的均一性檢查是保障用藥安全的重要措施。純度檢查藥品的純度(Purity)檢查系指對藥品中所含的雜質進行檢查和操縱，以使藥品達到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。任何阻礙藥品純度的物質均稱為雜質。藥品中的雜質無治療作用，或阻礙藥物的穩定性和療效，甚至阻礙藥物的安全性。藥品的純度檢查也確實是雜質檢查，確實是為了保證藥品的質量，保障臨床用藥的安全和有效。雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有專門大關系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的要緊緣故。因此規范地進行雜質的研究，并將其操縱在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。藥品質量標準中規定進行檢查的雜質系指在按照規定的工藝和規定的原輔料生產的藥品中，由其生產工藝或原輔料帶入的雜質，或在貯存過程中產生的雜質；不包括變更生產工藝或原輔料而產生的其他雜質，也不包括摻入或受污染而引入的外來物質。藥品中不得摻入或受污染引入其組分以外的外來物質。關于假冒偽劣藥品，必要時應依照各自的情況，可采納法定方法以外的專屬靈敏方法予以檢查。藥品標準中雜質檢查項目的確定：藥品研發過程中，必須參照ICH等的指導原則對雜質進行系統研究，并對有關物質進行安全性評價，采納有效的方法進行分離分析和檢測。關于含量在0.1%及其以上的雜質，以及含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證結構。對在穩定性試驗中出現的降解產物，也應按上述要求進行研究。藥品標準中的雜質檢查項目應包括經研究和穩定性試驗考察檢出的，并在批量生產中出現的雜質和降解產物，并包括相應的限度，結構已知或未知的這類雜質屬于特定雜質。在藥品標準中那些沒有針對性指標，然而通過總量檢查和限度操縱的雜質，則稱為非特定雜質。除降解產物和毒性雜質外，在原料中差不多操縱的雜質，在制劑中一般不再操縱。制劑還應重點考察制劑處方工藝和貯藏過程中可能產生的降解雜質，并注意和排除輔料對雜質檢查的干擾。雜質檢查法：雜質的檢查法，應專屬、靈敏，滿足雜質限度檢查的要求。有關物質常用色譜法進行檢查。必須充分考察分離效能，如用藥物的粗制品，或用成品加中間體，或將成品經強酸、強堿、光照、加熱等苛性條件進行破壞處理后，在色譜試驗條件下進行樣品的分離，以考察色譜系統的適用性。雜質檢查分析方法的建立應按相關要求進行方法驗證。藥物研究中發覺的雜質和降解產物，應進行分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質量研究。無法制得的雜質應在藥品申報注冊資料和質量標準起草講明中明確依據。雜質分離分析時，特定雜質中的已知雜質和毒性雜質，應使用雜質對比品進行定位，無法獲得對比品的雜質及特定雜質中的未知雜質，可用相對保留值進行定位。特定雜質中未知雜質的定量可用主成分自身對比法進行計算。已知雜質或毒性雜質對主成分的相對響應因子在0.9～1.1范圍內時，能夠采納主成分的自身對比法計算含量，超出該范圍時，宜采納對比品對比法計算含量。雜質限度的設置：雜質限度的制訂應依照如下因素，雜質及含一定量雜質藥品的毒理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質藥理學的研究結果；原料藥的來源；治療周期；在保證藥品安全有效前提下的生產成本和價格等。應參照ICH等的指南進行研究并設置合理限度。關于非特定雜質的限度，一般均規定為不得超過0.10%。毒性雜質和毒性殘留溶劑應嚴格規定限度。雜質的檢查及其限量設置的原則：首先，是要有針對性，應針對藥物的生產工藝、穩定性、可能存在雜質進行系統研究，確定待檢查雜質的項目和限度；例如，硝苯地平遇光不穩定，其原料藥和其制劑標準中均有雜質Ⅰ和雜質Ⅱ的限度檢查。其次，是要有合理性，在藥物質量標準的研究時期，考察的檢查項目應盡可能全面，但在制定藥品質量標準時應合理設置其檢查的項目；例如，關于非特定雜質重金屬和砷鹽，在研究時期，必須進行檢查研究；然而，許多藥品標準的檢查項下并沒有設置重金屬和砷鹽的檢查；要緊緣故是這些藥品的重金屬或砷鹽的含量在批準的生產條件和臨床使用劑量條件下，均能夠滿足對藥品使用的安全性要求。雜質限度的設置，既要從安全有效的角度動身，標準不可太低；也應結合生產和成本的實際，標準不宜過高，以便有效地進行生產，經濟地提供藥品保障。總之，應依照相關指導原則的要求和生產工藝水平，參考有關文獻及各國藥典，綜合考慮確定比較合理的限度。8.藥物的含量(效價)測定藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對質量占藥品總質量的分數稱為該成分的含量。藥品的含量測定是指采納規定的試驗方法對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進行的測定。藥品的含量測定是評價藥品質量、保證藥品療效的重要手段。含量測定必須在鑒不無誤、雜質檢查合格的基礎上進行。凡采納理化方法對藥品中特定成分的絕對質量進行的測定稱為含量測定。凡以生物學方法或酶化學方法對藥品中特定成分以標準品為對比、采納量反應平行線測定法等進行的生物活性(效力)測定稱為效價測定。藥物的種類多樣、藥品含量測定的方法也有許多類型。要緊包括容量分析法、光譜分析法、色譜分析法和生物檢定法等。在眾多的分析方法中，如何選用合適的方法、如何驗證方法的適用性、如何確定藥品含量的限度，這些問題確實是藥物含量測定方法學研究的內容。含量測定方法選擇的差不多原則含量測定方法的選擇，首先，應有針對性，適用于被分析藥物的理化和生物學特點，滿足其質量操縱的要求；其次，應有依據，包括文獻、理論及試驗依據，使建立的方法符合分析規律；并盡量參考和采納藥典收載的方法。(1)化學原料藥：化學原料藥一般純度要求高、雜質檢查限度操縱嚴格，因此對測定方法與結果的要求是準確度高、重復性與周密度好，一般首選容量分析法。方法建立的要求：供試品的取樣量應滿足滴定周密度的要求；滴定終點應明確；為了排除因加入試劑對測定的阻礙，可采納空白試驗進行校正。容量分析測定法中，應采納中國藥典用術語、依操作次序，準確敘述每一操作步驟。并盡可能采納藥典附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特不注意時，應在方法中詳盡講明，例如，溫度、避光、放置時刻等。具有良好分離的色譜法要緊用于多組分藥物、其他方法測定易受雜質干擾的藥物等的含量測定。如硫酸慶大霉素C組分、鹽酸四環素的含量測定等。所用對比品必須具有純度高、易于制備和性質穩定等條件。如采納內標法，內標物質應選易得、不得對測定產生干擾、且保留時刻和響應與被測物接近的化學物質。紫外-可見分光光度法的專屬性較色譜法低，準確性又不如容量分析法，因此，原料藥的含量測定一般不用紫外分光光度法。如必須采納，可用對比品同時測定進行比較計算，以減少不同儀器的測定誤差；采納汲取系數法時，應給出值，且不宜小于100。如維生素A的含量測定。用生物效價法測定的原料藥，若改用理化方法測定，需對兩種測定方法進行對比。(2)藥物制劑：制劑含量測定要求采納具有良好專屬性和準確性的方法。制劑的含量測定應首選色譜法。在色譜法中采納率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應用較少。當輔料不干擾測定時，也可選用UV法。同時還應充分考慮輔料、共存物質和降解產物等對測定結果的干擾。測定中應盡量幸免使用易揮發、有毒及價格昂貴的有機溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。當制劑中主藥含量專門低或無較強的發色團，以及雜質阻礙紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩定性較好的比色法或熒光分光光度法。(1)對實驗室的要求：從事藥品質量研究用的實驗室應符合國家藥品監督治理部門頒布的《藥品生產質量治理規范》及其中有關“質量操縱實驗室治理”的特定要求，即人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應；所用儀器設備均應按法定標準進行計量檢定；所用試劑應符合相關試劑標準的規定；試驗操作者應有良好的專業素養。藥品的法定監督檢驗機構還應符合《藥品檢驗所實驗室質量治理規范(試行)》的要求。(2)分析方法的驗證：藥品含量測定時，對不同的樣品常采納不同的分析方法，因此方法的驗證內容也各不相同。驗證試驗所用樣品，一般均為原料藥精制品(含量>99.5%)或對比品。常用含量測定法的要緊驗證項目與要求如下。容量滴定分析法的驗證要求：用規定的方法平行測定5份樣本。1）周密度：RSD一般應不大于0.2%(n=5)；2）準確度(以回收率表示)：一般應在99.7%～100.3%之間(n=5)。分光光度法的驗證要求：1）周密度：用規定的方法平行測定5份樣本，周密度RSD一般應不大于1.0%(n=5)；2）準確度：進行制劑的含量測定，則要考察輔料對測定的干擾，立即高、中、低各一定量藥物(標示量的80%～120%)，分不加到按處方比配制的輔料中，混合均勻，制備高、中、低模擬供試品各3份，分不周密稱取適量，按規定分析方法測定其回收率，一般應在98.0%~102.0%之間；3）線性關系：配制系列濃度對比溶液(n≥5)，依法測定，吸光度A一般應在0.2～0.8范圍。用A對濃度C進行線性回歸分析，相關系數r應達到0.9996(n=5)，截距應接近于零。HPLC法的驗證要求：1）周密度：RSD<2.0%；2）準確度：高、中、低三個濃度，每一濃度平行做三份，結果統計處理，回收率在98.0%~102.0%之間；3）線性范圍：配制系列濃度對比溶液(n≥5)，用色譜響應(A)對濃度C進行線性回歸分析，相關系數r應大于0.9990，截距應趨于零；4）專屬性：要考察輔料、有關物質或降解產物對成分色譜峰的干擾，如有干擾應設法排除；5）靈敏度：即檢測限和定量限，分不以S/N=3和10時的檢測濃度或檢出量表示。3.含量限度的制定(1)原料藥的含量限度：原料藥的含量(或效價)，除另有規定外，均按所含有效物質(以分子式表示)的重量百分數表示(%)，不必再加注“(g/g)”；然而，液體或氣體藥品的含量百分數應明確加注。限度應規定有上、下限，其數值一般應準確至0.1%；如規定上限為100%以上時，系指用現行版藥典規定的分析方法測定時可能達到的數值，它為藥典規定的限度或同意偏差，并非真實含有量；當含量上限規定不得超過101.0%時，能夠不標明。化學原料藥的含量限度范圍，大多數均規定為不得少于98.5%；若其有關物質含量較高，在確保安全的前提下，主成分的含量限度則常常有所降低，如-內酰胺類抗生素藥物等。為了能夠正確反映藥品有效成分的質量，一般應按檢查項下所規定的“干燥失重”、“水分”或其他溶劑測定結果，換算成干燥品或無水物(無溶劑物)的含量，并表示為“按干燥品計算”或“按無水物(無溶劑物)計算”，除非沒有這些檢查項目；干燥失重的檢查結果中通常包括水分和揮發性有機溶劑，因此“按干燥品計算”時，則不再扣除溶劑。所含有效物質非單一成分，而其測定方法又不專屬時，可表示為“含量按×××計算”。用生物檢定法進行“效價測定”的抗生素藥品、生物制品等，采納效價單位表示相應的限度要求。(2)制劑的含量限度：化學藥物制劑的含量，一般均按照其原料藥的分子式或藥效單元的分子式進行計算。含量限度的描述，一般均按標示量計算；當標準中列有“處方”或未列“規格”時，則規定其百分濃度，或每1單元制品中含有量的范圍。注射劑必須簡要標明來源和（或）制法。制劑含量限度的范圍，應依照藥物的特性、劑型的特征、主藥含量及其與輔料量比例、原料藥的含量限度、生產過程不可幸免偏差、貯存期間可能產生分降解的可同意程度、測定方法誤差等，綜合分析制定。因此，不同的藥物、不同制劑類型含量限度的要求常常也不同。按標示量的百分數表示時，制劑的含量限度范圍，大多數均規定為處方量的95.0%～105.0%。三、藥品穩定性試驗原則和內容藥品的穩定性特指其保持理化性質和生物學特性不變的能力。若藥品的穩定性差，發生分降解而引起質量變化，則不僅有可能使藥效降低，而且生成的雜質還有可能具有明顯的毒副作用，而阻礙藥品使用的安全性和有效性。因此，藥品穩定性試驗的目的是考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的阻礙下隨時刻變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期，以保障用藥的安全有效。穩定性試驗研究是藥品質量操縱研究的差不多內容，與藥品標準的建立緊密相關。穩定性試驗研究具有時期性特點，貫穿藥品研究與開發的全過程。(一)穩定性試驗的分類與供試品的要求穩定性試驗分為阻礙因素試驗、加速試驗與長期試驗。要求1：阻礙因素試驗用1批供試品進行(原料藥或制劑)。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。要求2：原料藥供試品應是一定規模生產的，供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。要求3：藥物制劑的供試品應是放大試驗的產品，其處方工藝與大生產一致。藥物制劑，如片劑或膠囊劑，每批放大試驗的規模，至少應為10000片或粒。大體積包裝的制劑，如靜脈注射液等，每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。專門品種、專門劑型所需數量，依照具體情況另定。要求4：供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。要求5：加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。原料藥所用包裝應采納模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。實驗室規模的產品僅可用作輔助性穩定性預試驗。要求6：研究藥物穩定性，要采納專屬性強、準確、周密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視有關物質，特不是降解產物的檢查。要求7：由于放大試驗比規模生產的數量要小，或者在最初注冊申請時的資料不完整，故從放大試驗轉入批準后的生產規模時，對最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速與長期穩定性試驗。(二)穩定性試驗的內容原料藥與制劑穩定性試驗的內容和側重點略有不同。原料藥及要緊劑型的穩定性重點考察項目見表1-1。表中未列入的考察項目及劑型，可依照劑型的特點合理設置。1.穩定性試驗結果的界定藥品穩定性試驗過程中，質量的變化要緊按照其藥品標準、并結合穩定性重點考察項目的要求進行檢測和評價。穩定性試驗的結果，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確立，提供科學依據。穩定性試驗考察中，原料藥的“顯著變化”是指其質量指標不能滿足其藥品標準的要求。制劑的“顯著變化”定義為：①含量較它的初始值變化了5%，或用生物或免疫學方法檢測效價時不符合標準限度；②任何降解產物超過了它的標準限度；③外觀、物理特性和功能性檢查(如顏色、相分離、重新混懸能力、結塊、硬度、每次給藥劑量)不符合標準規定，然而，加速條件下有些物理特性的改變能夠除外(如栓劑的軟化、乳劑的熔化)；④pH不符合標準限度；⑤12個劑量單位的溶出度不符合標準限度。2.原料藥穩定性試驗的內容(1)阻礙因素試驗：阻礙因素試驗是將藥品置于比加速試驗更為劇烈的條件下進行的穩定性考察。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解阻礙其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。供試品能夠用1批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進行以下試驗。當試驗結果發覺降解產物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產物進行定性或定量分析。1）高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量低于規定限度)則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。2）高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分不于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點