遺傳與疾病

Geneticdiseases蔣麗麗廣州醫(yī)學(xué)院病生遺傳與疾病

Geneticdiseases蔣麗麗現(xiàn)知幾乎所有疾病可能除了外傷以外都有遺傳成分的存在遺傳性疾病表型多樣，機(jī)制單一DNA序列改變線粒體基因突變?nèi)旧w畸變現(xiàn)知幾乎所有疾病可能除了外傷以外都有遺傳成分的存在內(nèi)容提要遺傳變異和疾病遺傳易感性核基因突變與遺傳病線粒體基因突變與遺傳病染色體畸變與遺傳病表觀遺傳機(jī)制與遺傳病內(nèi)容提要遺傳變異和疾病遺傳易感性遺傳變異和疾病遺傳易感性遺傳變異和疾病遺傳易感性一般分類：常見(jiàn)：多態(tài)性，次要等位基因頻率MAF≥1%罕見(jiàn)：MAF＜1%按核苷酸組成分類：?jiǎn)魏塑账嶙凅w結(jié)構(gòu)性變體插入/缺失變體大塊置換倒位變體拷貝數(shù)變體遺傳變異種類一般分類：遺傳變異種類單核苷酸多態(tài)（SNP,singlenucleotidepolymorphisms）是個(gè)體間最常見(jiàn)的遺傳變異；SNP，基因組上單個(gè)核苷酸的變異，引起DNA序列多態(tài)性，形成遺傳標(biāo)記，數(shù)量多，多態(tài)性豐富人類基因組中SNP約有1‰；基因編碼區(qū)，基因周邊，基因間SNPs。單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)（SNP,singlenucleotide疾病遺傳易感性研究方法定位克隆技術(shù) 從染色體上已知位置出發(fā)，克隆或鑒定遺傳疾病相關(guān)的未知功能基因的技術(shù)。通過(guò)家系連鎖分析資料或染色體微小缺失等數(shù)據(jù)，確定基因在染色體上的位置；通過(guò)染色體步移、染色體區(qū)帶顯微切割等技術(shù)，獲得基因所在區(qū)段的DNA片段疊連群，繪制出更精細(xì)的染色體圖譜；確定含有候選基因的染色體片段；從這些片段中篩選目的基因，作突變檢測(cè)驗(yàn)證和功能分析。疾病遺傳易感性研究方法定位克隆技術(shù)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS，Genome-wideassociationstudy） 在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs。發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)遺傳變體與各種常見(jiàn)性狀和疾病間的聯(lián)系的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜性狀及其易感性相關(guān)的基因或基因組座位發(fā)現(xiàn)對(duì)于某一特定疾病的“分子亞表型”確認(rèn)了18個(gè)基因組區(qū)間與白人2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；其中，只有4個(gè)是以前在單基因型糖尿病研究中發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)突變基因。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS，Genome-wideasso核基因突變與遺傳病核基因突變與遺傳病突變的起源與類型點(diǎn)突變：只涉及一個(gè)核苷酸的突變錯(cuò)義突變是編碼某種氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換后,變成另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。無(wú)義突變編碼某一氨基酸地三聯(lián)體密碼經(jīng)堿基替換后，變成不編碼任何氨基酸地終止密碼UAA、UAG或UGA。

突變的起源與類型點(diǎn)突變：只涉及一個(gè)核苷酸的突變移碼突變?cè)谡NA分子中，堿基缺失或增加非3的倍數(shù)，造成這之后的一系列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤的改變。

同義突變遺傳密碼子存在簡(jiǎn)并現(xiàn)象，堿基被替換之后，產(chǎn)生新密碼子，但新舊密碼子是編碼相同的氨基酸。移碼突變《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病基因缺失、重復(fù)EF基因缺失、重復(fù)EF基因轉(zhuǎn)換同源序列之間非交互性的信息轉(zhuǎn)換。偽基因活性基因正常配對(duì)基因交換基因轉(zhuǎn)換偽基因活性基因正常配對(duì)基因交換基因突變對(duì)功能的影響功能獲得性突變顯性，只要有一個(gè)等位基因受累就會(huì)發(fā)生表型改變功能缺失性突變隱性，受累個(gè)體為純合子或復(fù)合雜合子時(shí)才致病單倍不足：一個(gè)正常基因不足以維持正常表型基因突變對(duì)功能的影響基因型和表（現(xiàn)）型的相關(guān)性基因型：機(jī)體或細(xì)胞的遺傳組成，或在某一基因座上遺傳的特殊等位基因組；表現(xiàn)型：某一基因表達(dá)后能觀察到的物理、生化特征，或指具有某一特定基因型的個(gè)體的臨床表現(xiàn)。基因型和表（現(xiàn)）型的相關(guān)性基因型：機(jī)體或細(xì)胞的遺傳組成，或在（一）等位基因異質(zhì)性和表型異質(zhì)性等位基因異質(zhì)性同一基因座位中有不同的突變基因的個(gè)體卻有相同的表型許多β珠蛋白基因座突變?chǔ)轮榈鞍缀铣烧系K性貧血（β地中海貧血）表型異質(zhì)性有些等位基因的不同類型的突變導(dǎo)致不同表型LMNA基因突變12種常隱，4種常顯（一）等位基因異質(zhì)性和表型異質(zhì)性等位基因異質(zhì)性（二）基因座或非等位基因異質(zhì)性

和擬表型基因座或非等位基因異質(zhì)性相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突變引起；成骨不全，可由位于不同染色體上的2個(gè)不同前膠原蛋白基因突變引起，因?yàn)樗麄兊幕虍a(chǎn)物是組成螺旋形膠原纖維的不同亞單位。擬表型由非遺傳因素誘發(fā)擬遺傳性疾病的表現(xiàn)；某些毒物、藥物誘發(fā)的類似Huntington病的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征；由血管因素誘發(fā)的癡呆與遺傳型早老性癡呆的表型特征相似。（二）基因座或非等位基因異質(zhì)性

和擬表型基因座或非等位基因異（三）基因表現(xiàn)度和外顯度基因表現(xiàn)度相同的基因突變?cè)诓煌芾蹅€(gè)體中可有不同強(qiáng)度的表型。與基因突變類型，細(xì)胞對(duì)突變基因的敏感度，修飾基因和遺傳背景，環(huán)境因素相關(guān)（三）基因表現(xiàn)度和外顯度基因表現(xiàn)度外顯度在突變體基因型個(gè)體中出現(xiàn)表型改變的比例。完全不完全沒(méi)有癥狀，但可將疾病遺傳給后代；隔代遺傳。基因組印記對(duì)外顯度的影響基因組印記(又稱遺傳印記)是指基因根據(jù)親代的不同而有不同的表達(dá)。突變基因來(lái)自母系或父系，決定是否有表型外顯度核基因突變誘發(fā)的遺傳性疾病舉例苯丙酮尿癥（PKU）常染色體隱性遺傳病高苯丙氨酸血癥，認(rèn)知發(fā)育和功能損害經(jīng)典：苯丙氨酸羥化酶PAH編碼基因突變（I型）非經(jīng)典（2%）：四氫生物蝶呤BH4再生（II型）和合成（III型）所需酶基因突變核基因突變誘發(fā)的遺傳性疾病舉例苯丙酮尿癥（PKU）尿液、汗液腐臭頭發(fā)紅黃色，皮膚白認(rèn)知發(fā)育和功能損害高苯丙氨酸血癥尿液、汗液腐臭頭發(fā)紅黃色，皮膚白認(rèn)知發(fā)育和功能損害高苯丙氨酸苯丙酮尿癥（PKU）苯丙酮尿癥（PKU）環(huán)境因子影響基因型和表現(xiàn)型新生兒篩查，飲食控制可以阻斷表型；患兒出生后3周內(nèi)確診并低苯丙氨酸飲食至其至少6歲，可避免神經(jīng)功能損傷，智力發(fā)育可正常。出生后6個(gè)月開(kāi)始控制，大部分患兒智力低下；女性PKU患者妊娠期若不進(jìn)行飲食控制，產(chǎn)出嬰兒90%智力低下。環(huán)境因子影響基因型和表現(xiàn)型新生兒篩查，飲食控制可以阻斷表型；腫瘤遺傳性乳腺癌遺傳性結(jié)直腸癌腫瘤遺傳性乳腺癌易感基因高風(fēng)險(xiǎn)度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN，STK11，CDH1；中等風(fēng)險(xiǎn)度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM，BRIP1，PALB2；全基因組掃描獲得的易感基因，風(fēng)險(xiǎn)度較低（≧1.01，<1.5）：CASP8，F(xiàn)GFR2，MAP3K1，AKAP9，LSP1，TOX3….遺傳性乳腺癌BRCA1，BRCA2抑癌基因參與細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答：與其他蛋白一起參與DNA雙鏈斷裂的修復(fù)BRCA1與TP53相互作用促進(jìn)TP53活性，參與在DNA損傷后由P21介導(dǎo)的細(xì)胞周期聽(tīng)到參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控和發(fā)育BRCA1，BRCA2遺傳性結(jié)直腸癌伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）遺傳性結(jié)直腸癌伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌家族性腺瘤樣息肉病（FAP）常染色體顯性遺傳，APC基因突變MUTYH相關(guān)性息肉病（MAP）常染色體隱性遺傳，MUTYH基因突變伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)度基因突變：APCFAP患者生殖細(xì)胞中APC基因：無(wú)義突變（30%）、移碼突變（68%）、大缺失性突變（2%）APC基因位于5q21-q22，大基因，編碼一個(gè)具有多種功能的大蛋白；支架蛋白，與多種蛋白結(jié)合，如Wnt通路成員β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和軸蛋白（axin）APC功能丟失導(dǎo)致核-連環(huán)蛋白積聚，Wnt通路激活，促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生。高風(fēng)險(xiǎn)度基因突變：APCMUTYH基因定位于染色體1p34.3-p32.1編碼糖基化酶：A/G特異性腺嘌呤DNA糖基化酶參與細(xì)胞堿基切除修復(fù)，切除因氧化性DNA損傷形成的8-氧化鳥(niǎo)嘌呤而導(dǎo)致的誤配的腺嘌呤MUTYH雙等位基因突變攜帶者的結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)度在60歲左右?guī)缀鯙?00%MUTYH基因Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）基因缺陷：DNA錯(cuò)配修復(fù)的缺陷，錯(cuò)配修復(fù)關(guān)鍵基因失活導(dǎo)致二次打擊：一個(gè)突變基因是遺傳獲得的（存在于生殖細(xì)胞中的突變），另一個(gè)是后來(lái)形成的（發(fā)生在腸道上皮中的體細(xì)胞突變）錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR，mismatchrepair）Lynch綜合征中缺陷基因：MSH2，MSH6，MLH1或PMS2Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）線粒體基因突變

與遺傳病線粒體基因突變

與遺傳病線粒體遺傳病的遺傳學(xué)特征異質(zhì)性突變負(fù)荷閾值效應(yīng)隨機(jī)分配母系遺傳線粒體遺傳病的遺傳學(xué)特征異質(zhì)性異質(zhì)性（heteroplasmy）胞質(zhì)基因均質(zhì)性（homoplasmy）：正常細(xì)胞中所有mtDNA的拷貝都是相同的。胞質(zhì)基因異質(zhì)性：由于mtDNA分子以多拷貝的形式存在，線粒體基因突變往往只涉及線粒體基因組的一部分。異質(zhì)性（heteroplasmy）突變負(fù)荷（mutationload）突變的mtDNA占全體mtDNA的百分?jǐn)?shù)閾值效應(yīng)（thresholdeffect）突變mtDNA拷貝數(shù)或突變負(fù)荷超過(guò)一定水平而野生型mtDNA不足以代償時(shí)疾病就得以表現(xiàn)，即表型的表達(dá)依存于異常mtDNA的閾值效應(yīng)突變負(fù)荷（mutationload）有絲分裂性分離（mitoticsegregation）細(xì)胞有絲分裂時(shí)傳遞給子代細(xì)胞的線粒體是隨機(jī)的，因此在子代細(xì)胞中，突變的mtDNA的比例有波動(dòng)，因此表型有變化，這種現(xiàn)象稱為有絲分裂性分離。有絲分裂性分離（mitoticsegregation）母系遺傳mtDNA分子嚴(yán)格按照母系遺傳方式進(jìn)行，只有母本能將mtDNA分子傳遞給下一代，即通過(guò)女兒傳播給后代受精過(guò)程中，精子線粒體被卵子中泛素水解酶特異性識(shí)別而降解；若受精是卵子未能阻止精子中的mtDNA進(jìn)入，由此形成的受精卵也會(huì)因發(fā)育異常而丟失母系遺傳線粒體基因突變與遺傳病突變類型：點(diǎn)突變和重排（缺失和重復(fù)）優(yōu)勢(shì)依賴線粒體能量產(chǎn)生的器官最易罹患眼：外眼肌麻痹，上瞼下垂中樞神經(jīng)：視神經(jīng)萎縮，色素性視網(wǎng)膜病，感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，共濟(jì)失調(diào)，卒中樣發(fā)作，精神心理障礙，軸突性神經(jīng)病變心臟：節(jié)律失常，肥大型心肌病線粒體基因突變與遺傳病突變類型：點(diǎn)突變和重排（缺失和重復(fù)）染色體畸變與遺傳病染色體畸變與遺傳病染色體畸變：結(jié)構(gòu)、數(shù)目結(jié)構(gòu)異常染色體單體畸變?nèi)旧w畸變：缺失、重復(fù)、倒位、插入、重排…數(shù)目改變多倍體非整倍體/異倍體：?jiǎn)误w、三體、四體染色體畸變：結(jié)構(gòu)、數(shù)目染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)畸變(structuralaberrration)是染色體或染色單體斷裂和重接而形成各種類型重組的結(jié)果。缺失(deletion)：染色體部分片段丟失，包括末端缺失和中間缺失。末端缺失是指染色體發(fā)生一次斷裂后，無(wú)著絲粒的片段丟失，即染色體的長(zhǎng)臂或短臂末端片段丟失。中間缺失是指染色體的長(zhǎng)臂或短臂內(nèi)發(fā)生兩次斷裂，兩斷裂點(diǎn)之間的片段丟失，然后，近側(cè)斷端與遠(yuǎn)側(cè)端重接。倒位(inversion)：一條染色體兩處斷裂，中間片段作180°倒轉(zhuǎn)后再與兩斷端相接，使其基因排列順序被顛倒者稱為倒位。如兩個(gè)斷裂發(fā)生在同一個(gè)臂上，則形成臂內(nèi)倒位；若兩個(gè)臂上各發(fā)生一次斷裂，使倒位片段含有著絲粒，則形成臂間倒位。染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)畸變(structuralaber易位(translocation)：從某個(gè)染色體斷下的片段連接到另一染色體上叫易位。。重復(fù)(duplication)：同源染色體發(fā)生斷裂后，其片段連接到另一條同源染色體上，或是由于同源染色體間的不等交換，結(jié)果一條同源染色體上部分片段重復(fù)了，而另一條同源染色體則相應(yīng)缺失了。如果這種畸變發(fā)生于生殖細(xì)胞，由此產(chǎn)生的兩種配子分別與正常配子結(jié)合，就形成某號(hào)染色體部分三體和部分單體的受精卵。易位(translocation)：從某個(gè)染色體斷下的片段染色體數(shù)目改變非整倍體單體型(monosomy)：某號(hào)染色體減少了一條(2n-1)，細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)為45條。常見(jiàn)的有45，X；另外還有45，XX(XY)，―21；45，XX(XY)，―22。除了G組染色體單體型外，人類尚未發(fā)現(xiàn)其他單體型。如同一號(hào)染色體減少2條(2n-2)，即這對(duì)染色體不存在，則稱為缺體型。人類缺體型還未見(jiàn)報(bào)道，意味著這樣的胚胎根本不能存活。染色體數(shù)目改變非整倍體三體型(trisomy)：某號(hào)染色體增加了一條(2n+1)，細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)為47條。臨床上，不論常染色體病還是性染色體病，均以三體型最為常見(jiàn)。例如，在常染色體病中，除第17號(hào)尚未有三體型的病例核型報(bào)道外，其余的常染色體均存在三體型，以13、18、和21三體型常見(jiàn)。性染色體三體型主要有XXX、XXY和XYY三種。多體型(polysomy)：某號(hào)染色體增加了兩條或兩條以上。主要見(jiàn)于性染色體異常，如四體型：48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY；五體型：49，XXXXX；49，XXXYY等。三體型(trisomy)：某號(hào)染色體增加了一條(2n+1)非整倍體來(lái)源染色體不分離第一次減數(shù)分裂，同源染色體不分離，不能平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞中去，形成一個(gè)細(xì)胞得到雙份染色體，另一個(gè)細(xì)胞未得到該染色體，配子有一半是染色體n+1，一半則是染色體n-1，這種異常的配子受精后將會(huì)形成三體型和單體型的合子。第二次減數(shù)分裂發(fā)生二分體不分離，也會(huì)產(chǎn)生(n+1)和(n-1)的異常配子。現(xiàn)在巳知減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離多發(fā)生在后期。染色體丟失有絲分裂過(guò)程中，紡錘體形成不完全或著絲粒受損，染色體在細(xì)胞有絲分裂后期移動(dòng)滯留，沒(méi)進(jìn)入子細(xì)胞核，導(dǎo)致每一個(gè)子細(xì)胞及其后代都缺少一條染色體。非整倍體來(lái)源染色體不分離有絲分裂減數(shù)分裂有絲分裂減數(shù)分裂《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病非整倍體遺傳病舉例唐氏綜合癥（Downsyndrome）21三體綜合癥，先天愚型綜合癥染色體結(jié)構(gòu)畸變：卵子在減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離，形成異常卵子，患者核型為47,XX(XY),+21。發(fā)病率1/700，占智力遲鈍兒的1/3；短頭畸形，內(nèi)眥贅皮，小耳，橫向掌紋，肌力低下；50%先天性心臟病；發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)阻滯、免疫缺陷；對(duì)感染敏感度增加，阿爾茨海默病早期發(fā)病；母親年齡過(guò)高（35歲以上）、過(guò)小（20歲以下）均是導(dǎo)致21-三體綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素；孕期唐氏篩查非整倍體遺傳病舉例唐氏綜合癥（Downsyndrome）《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病染色體21可能存在唐氏綜合癥關(guān)鍵區(qū)段占染色體21很小一部分21q21-21q22.3基因異常高表達(dá)DAF1A，CBS，GART：DNA合成、修復(fù)COL6A1：心臟缺陷CRYA1：白內(nèi)障DYRK1A：智力遲鈍EST2：白血病，骨骼異常，胸腺較小，淋巴細(xì)胞異常IFNAR，SOD1：免疫系統(tǒng)染色體21可能存在唐氏綜合癥關(guān)鍵區(qū)段表觀遺傳機(jī)制

與遺傳病表觀遺傳機(jī)制

與遺傳病表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)研究不伴有編碼蛋白質(zhì)基因的核苷酸序列改變所致基因表達(dá)水平的變化的現(xiàn)象。表觀遺傳的現(xiàn)象DNA甲基化（DNAmethylation）組蛋白修飾（histonemodification）基因組印記（genomicimpriting）X染色體失活（Xchromosomeinactivation）母體效應(yīng)（maternaleffects）基因沉默（genesilencing）表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)表觀遺傳的機(jī)制DNA甲基化在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）作用下，將一個(gè)甲基添加到DNA分子的堿基上，常見(jiàn)加在胞嘧啶上形成5-甲基胞嘧啶；廣泛發(fā)生在轉(zhuǎn)座元件、其他重復(fù)DNA序列和大多數(shù)功能基因編碼區(qū)，哺乳動(dòng)物必不可少；幾乎所有甲基化胞嘧啶發(fā)生在CpG二核苷酸，7%存在于CpG島；表觀遺傳的機(jī)制DNA甲基化CpG島CpG島：基因組中富含CpG二聯(lián)核苷的長(zhǎng)200-500bp的區(qū)域；人類有70%基因的啟動(dòng)子區(qū)含有CpG島。特定基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的高甲基化導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄沉默：甲基化：與基因沉默相關(guān)非甲基化：與基因活化相關(guān)去甲基化：與沉默基因重新激活相關(guān)CpG島CpG島：基因組中富含CpG二聯(lián)核苷的長(zhǎng)200-50組蛋白翻譯后修飾組蛋白在進(jìn)化中高度保守，但其結(jié)構(gòu)因其翻譯后修飾狀態(tài)的改變而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化組蛋白被修飾的氨基酸種類、位置和修飾類型稱為組蛋白密碼，決定了基因表達(dá)調(diào)控的狀態(tài)；乙酰化甲基化磷酸化泛素化組蛋白翻譯后修飾組蛋白乙酰化組蛋白乙酰化酶/乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）：乙酰化組蛋白去乙酰化酶（HDCA）：去乙酰化乙酰化一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型-常染色質(zhì)和有表達(dá)活性的基因相關(guān)聯(lián)組蛋白乙酰化使DNA構(gòu)型松散，轉(zhuǎn)錄因子得以和核小體包裹的順式激活部位結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄組蛋白乙酰化microRNA的調(diào)節(jié)microRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。大多數(shù)miRNA基因以單拷貝、多拷貝或基因簇的形式存在于基因組中；大約70%的哺乳動(dòng)物miRNA基因是位于轉(zhuǎn)錄單位區(qū)(transcriptionunits,TUs)，且其中大部分是位于內(nèi)含子區(qū)；通過(guò)序列互補(bǔ)結(jié)合到目的mRNA的3’非編碼區(qū)(3’UTRs)，阻斷mRNA翻譯，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成。microRNA的調(diào)節(jié)基因組印記源自父系和母系的基因通過(guò)染色體修飾或甲基化等方式使得在遺傳過(guò)程中保持活性狀態(tài)或失活狀態(tài)，即同一基因在父本或母本中的一方有表達(dá)活性，而在另一方中被沉默失活給基因帶上了性別標(biāo)簽有些遺傳疾病的遺傳取決于親本的性別，印記在其中起到重要作用基因組印記表觀遺傳突變與一種表型有關(guān)而在其DNA編碼序列中沒(méi)有任何改變的表觀遺傳學(xué)異常有效地引起基因表達(dá)產(chǎn)物降低/喪失，產(chǎn)生與基因序列突變類似的結(jié)果，引起表型改變不易遺傳：DNA表觀遺傳學(xué)修飾不穩(wěn)定，且在生殖細(xì)胞和配子早期發(fā)育過(guò)程中將發(fā)生表觀遺傳性重新編程。原發(fā)性表觀突變：無(wú)相關(guān)基因突變而發(fā)生啟動(dòng)子甲基化繼發(fā)性表觀突變：繼于其他部位存在的基因損傷而發(fā)生表觀遺傳突變與一種表型有關(guān)而在其DNA編碼序列中沒(méi)有任何改變表觀遺傳性與遺傳性疾病Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征Prader-Willi綜合征(Prader-WilliSyndrome，PWS)：患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色體核型分析表明為父源染色體15q11-13區(qū)段缺失。表觀遺傳性與遺傳性疾病Prader-Willi綜合征和AngAngelman綜合征(AngelmanSyndrome，AS，快樂(lè)木偶綜合征)：嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙、智力低下，共濟(jì)失調(diào)，肌張力低下，癲癇，語(yǔ)言障礙和以巨大下頜及張口露舌、大笑以及一逗就哭為特征的特殊面容。染色體核型分析：母源染色體15q11-13區(qū)段缺失。Angelman綜合征(AngelmanSyndrome，表觀遺傳學(xué)與遺傳性腫瘤抑癌基因表觀突變基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化和轉(zhuǎn)錄沉默microRNA異常表達(dá)促進(jìn)或抑制腫瘤表觀遺傳學(xué)與遺傳性腫瘤THEENDTHEEND遺傳與疾病

Geneticdiseases蔣麗麗廣州醫(yī)學(xué)院病生遺傳與疾病

Geneticdiseases蔣麗麗現(xiàn)知幾乎所有疾病可能除了外傷以外都有遺傳成分的存在遺傳性疾病表型多樣，機(jī)制單一DNA序列改變線粒體基因突變?nèi)旧w畸變現(xiàn)知幾乎所有疾病可能除了外傷以外都有遺傳成分的存在內(nèi)容提要遺傳變異和疾病遺傳易感性核基因突變與遺傳病線粒體基因突變與遺傳病染色體畸變與遺傳病表觀遺傳機(jī)制與遺傳病內(nèi)容提要遺傳變異和疾病遺傳易感性遺傳變異和疾病遺傳易感性遺傳變異和疾病遺傳易感性一般分類：常見(jiàn)：多態(tài)性，次要等位基因頻率MAF≥1%罕見(jiàn)：MAF＜1%按核苷酸組成分類：?jiǎn)魏塑账嶙凅w結(jié)構(gòu)性變體插入/缺失變體大塊置換倒位變體拷貝數(shù)變體遺傳變異種類一般分類：遺傳變異種類單核苷酸多態(tài)（SNP,singlenucleotidepolymorphisms）是個(gè)體間最常見(jiàn)的遺傳變異；SNP，基因組上單個(gè)核苷酸的變異，引起DNA序列多態(tài)性，形成遺傳標(biāo)記，數(shù)量多，多態(tài)性豐富人類基因組中SNP約有1‰；基因編碼區(qū)，基因周邊，基因間SNPs。單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)（SNP,singlenucleotide疾病遺傳易感性研究方法定位克隆技術(shù) 從染色體上已知位置出發(fā)，克隆或鑒定遺傳疾病相關(guān)的未知功能基因的技術(shù)。通過(guò)家系連鎖分析資料或染色體微小缺失等數(shù)據(jù)，確定基因在染色體上的位置；通過(guò)染色體步移、染色體區(qū)帶顯微切割等技術(shù)，獲得基因所在區(qū)段的DNA片段疊連群，繪制出更精細(xì)的染色體圖譜；確定含有候選基因的染色體片段；從這些片段中篩選目的基因，作突變檢測(cè)驗(yàn)證和功能分析。疾病遺傳易感性研究方法定位克隆技術(shù)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS，Genome-wideassociationstudy） 在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs。發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)遺傳變體與各種常見(jiàn)性狀和疾病間的聯(lián)系的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜性狀及其易感性相關(guān)的基因或基因組座位發(fā)現(xiàn)對(duì)于某一特定疾病的“分子亞表型”確認(rèn)了18個(gè)基因組區(qū)間與白人2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；其中，只有4個(gè)是以前在單基因型糖尿病研究中發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)突變基因。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS，Genome-wideasso核基因突變與遺傳病核基因突變與遺傳病突變的起源與類型點(diǎn)突變：只涉及一個(gè)核苷酸的突變錯(cuò)義突變是編碼某種氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換后,變成另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。無(wú)義突變編碼某一氨基酸地三聯(lián)體密碼經(jīng)堿基替換后，變成不編碼任何氨基酸地終止密碼UAA、UAG或UGA。

突變的起源與類型點(diǎn)突變：只涉及一個(gè)核苷酸的突變移碼突變?cè)谡NA分子中，堿基缺失或增加非3的倍數(shù)，造成這之后的一系列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤的改變。

同義突變遺傳密碼子存在簡(jiǎn)并現(xiàn)象，堿基被替換之后，產(chǎn)生新密碼子，但新舊密碼子是編碼相同的氨基酸。移碼突變《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病基因缺失、重復(fù)EF基因缺失、重復(fù)EF基因轉(zhuǎn)換同源序列之間非交互性的信息轉(zhuǎn)換。偽基因活性基因正常配對(duì)基因交換基因轉(zhuǎn)換偽基因活性基因正常配對(duì)基因交換基因突變對(duì)功能的影響功能獲得性突變顯性，只要有一個(gè)等位基因受累就會(huì)發(fā)生表型改變功能缺失性突變隱性，受累個(gè)體為純合子或復(fù)合雜合子時(shí)才致病單倍不足：一個(gè)正常基因不足以維持正常表型基因突變對(duì)功能的影響基因型和表（現(xiàn)）型的相關(guān)性基因型：機(jī)體或細(xì)胞的遺傳組成，或在某一基因座上遺傳的特殊等位基因組；表現(xiàn)型：某一基因表達(dá)后能觀察到的物理、生化特征，或指具有某一特定基因型的個(gè)體的臨床表現(xiàn)。基因型和表（現(xiàn)）型的相關(guān)性基因型：機(jī)體或細(xì)胞的遺傳組成，或在（一）等位基因異質(zhì)性和表型異質(zhì)性等位基因異質(zhì)性同一基因座位中有不同的突變基因的個(gè)體卻有相同的表型許多β珠蛋白基因座突變?chǔ)轮榈鞍缀铣烧系K性貧血（β地中海貧血）表型異質(zhì)性有些等位基因的不同類型的突變導(dǎo)致不同表型LMNA基因突變12種常隱，4種常顯（一）等位基因異質(zhì)性和表型異質(zhì)性等位基因異質(zhì)性（二）基因座或非等位基因異質(zhì)性

和擬表型基因座或非等位基因異質(zhì)性相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突變引起；成骨不全，可由位于不同染色體上的2個(gè)不同前膠原蛋白基因突變引起，因?yàn)樗麄兊幕虍a(chǎn)物是組成螺旋形膠原纖維的不同亞單位。擬表型由非遺傳因素誘發(fā)擬遺傳性疾病的表現(xiàn)；某些毒物、藥物誘發(fā)的類似Huntington病的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征；由血管因素誘發(fā)的癡呆與遺傳型早老性癡呆的表型特征相似。（二）基因座或非等位基因異質(zhì)性

和擬表型基因座或非等位基因異（三）基因表現(xiàn)度和外顯度基因表現(xiàn)度相同的基因突變?cè)诓煌芾蹅€(gè)體中可有不同強(qiáng)度的表型。與基因突變類型，細(xì)胞對(duì)突變基因的敏感度，修飾基因和遺傳背景，環(huán)境因素相關(guān)（三）基因表現(xiàn)度和外顯度基因表現(xiàn)度外顯度在突變體基因型個(gè)體中出現(xiàn)表型改變的比例。完全不完全沒(méi)有癥狀，但可將疾病遺傳給后代；隔代遺傳。基因組印記對(duì)外顯度的影響基因組印記(又稱遺傳印記)是指基因根據(jù)親代的不同而有不同的表達(dá)。突變基因來(lái)自母系或父系，決定是否有表型外顯度核基因突變誘發(fā)的遺傳性疾病舉例苯丙酮尿癥（PKU）常染色體隱性遺傳病高苯丙氨酸血癥，認(rèn)知發(fā)育和功能損害經(jīng)典：苯丙氨酸羥化酶PAH編碼基因突變（I型）非經(jīng)典（2%）：四氫生物蝶呤BH4再生（II型）和合成（III型）所需酶基因突變核基因突變誘發(fā)的遺傳性疾病舉例苯丙酮尿癥（PKU）尿液、汗液腐臭頭發(fā)紅黃色，皮膚白認(rèn)知發(fā)育和功能損害高苯丙氨酸血癥尿液、汗液腐臭頭發(fā)紅黃色，皮膚白認(rèn)知發(fā)育和功能損害高苯丙氨酸苯丙酮尿癥（PKU）苯丙酮尿癥（PKU）環(huán)境因子影響基因型和表現(xiàn)型新生兒篩查，飲食控制可以阻斷表型；患兒出生后3周內(nèi)確診并低苯丙氨酸飲食至其至少6歲，可避免神經(jīng)功能損傷，智力發(fā)育可正常。出生后6個(gè)月開(kāi)始控制，大部分患兒智力低下；女性PKU患者妊娠期若不進(jìn)行飲食控制，產(chǎn)出嬰兒90%智力低下。環(huán)境因子影響基因型和表現(xiàn)型新生兒篩查，飲食控制可以阻斷表型；腫瘤遺傳性乳腺癌遺傳性結(jié)直腸癌腫瘤遺傳性乳腺癌易感基因高風(fēng)險(xiǎn)度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN，STK11，CDH1；中等風(fēng)險(xiǎn)度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM，BRIP1，PALB2；全基因組掃描獲得的易感基因，風(fēng)險(xiǎn)度較低（≧1.01，<1.5）：CASP8，F(xiàn)GFR2，MAP3K1，AKAP9，LSP1，TOX3….遺傳性乳腺癌BRCA1，BRCA2抑癌基因參與細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答：與其他蛋白一起參與DNA雙鏈斷裂的修復(fù)BRCA1與TP53相互作用促進(jìn)TP53活性，參與在DNA損傷后由P21介導(dǎo)的細(xì)胞周期聽(tīng)到參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控和發(fā)育BRCA1，BRCA2遺傳性結(jié)直腸癌伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）遺傳性結(jié)直腸癌伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌家族性腺瘤樣息肉病（FAP）常染色體顯性遺傳，APC基因突變MUTYH相關(guān)性息肉病（MAP）常染色體隱性遺傳，MUTYH基因突變伴腺瘤樣息肉的遺傳性結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)度基因突變：APCFAP患者生殖細(xì)胞中APC基因：無(wú)義突變（30%）、移碼突變（68%）、大缺失性突變（2%）APC基因位于5q21-q22，大基因，編碼一個(gè)具有多種功能的大蛋白；支架蛋白，與多種蛋白結(jié)合，如Wnt通路成員β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和軸蛋白（axin）APC功能丟失導(dǎo)致核-連環(huán)蛋白積聚，Wnt通路激活，促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生。高風(fēng)險(xiǎn)度基因突變：APCMUTYH基因定位于染色體1p34.3-p32.1編碼糖基化酶：A/G特異性腺嘌呤DNA糖基化酶參與細(xì)胞堿基切除修復(fù)，切除因氧化性DNA損傷形成的8-氧化鳥(niǎo)嘌呤而導(dǎo)致的誤配的腺嘌呤MUTYH雙等位基因突變攜帶者的結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)度在60歲左右?guī)缀鯙?00%MUTYH基因Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）基因缺陷：DNA錯(cuò)配修復(fù)的缺陷，錯(cuò)配修復(fù)關(guān)鍵基因失活導(dǎo)致二次打擊：一個(gè)突變基因是遺傳獲得的（存在于生殖細(xì)胞中的突變），另一個(gè)是后來(lái)形成的（發(fā)生在腸道上皮中的體細(xì)胞突變）錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR，mismatchrepair）Lynch綜合征中缺陷基因：MSH2，MSH6，MLH1或PMS2Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）線粒體基因突變

與遺傳病線粒體基因突變

與遺傳病線粒體遺傳病的遺傳學(xué)特征異質(zhì)性突變負(fù)荷閾值效應(yīng)隨機(jī)分配母系遺傳線粒體遺傳病的遺傳學(xué)特征異質(zhì)性異質(zhì)性（heteroplasmy）胞質(zhì)基因均質(zhì)性（homoplasmy）：正常細(xì)胞中所有mtDNA的拷貝都是相同的。胞質(zhì)基因異質(zhì)性：由于mtDNA分子以多拷貝的形式存在，線粒體基因突變往往只涉及線粒體基因組的一部分。異質(zhì)性（heteroplasmy）突變負(fù)荷（mutationload）突變的mtDNA占全體mtDNA的百分?jǐn)?shù)閾值效應(yīng)（thresholdeffect）突變mtDNA拷貝數(shù)或突變負(fù)荷超過(guò)一定水平而野生型mtDNA不足以代償時(shí)疾病就得以表現(xiàn)，即表型的表達(dá)依存于異常mtDNA的閾值效應(yīng)突變負(fù)荷（mutationload）有絲分裂性分離（mitoticsegregation）細(xì)胞有絲分裂時(shí)傳遞給子代細(xì)胞的線粒體是隨機(jī)的，因此在子代細(xì)胞中，突變的mtDNA的比例有波動(dòng)，因此表型有變化，這種現(xiàn)象稱為有絲分裂性分離。有絲分裂性分離（mitoticsegregation）母系遺傳mtDNA分子嚴(yán)格按照母系遺傳方式進(jìn)行，只有母本能將mtDNA分子傳遞給下一代，即通過(guò)女兒傳播給后代受精過(guò)程中，精子線粒體被卵子中泛素水解酶特異性識(shí)別而降解；若受精是卵子未能阻止精子中的mtDNA進(jìn)入，由此形成的受精卵也會(huì)因發(fā)育異常而丟失母系遺傳線粒體基因突變與遺傳病突變類型：點(diǎn)突變和重排（缺失和重復(fù)）優(yōu)勢(shì)依賴線粒體能量產(chǎn)生的器官最易罹患眼：外眼肌麻痹，上瞼下垂中樞神經(jīng)：視神經(jīng)萎縮，色素性視網(wǎng)膜病，感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，共濟(jì)失調(diào)，卒中樣發(fā)作，精神心理障礙，軸突性神經(jīng)病變心臟：節(jié)律失常，肥大型心肌病線粒體基因突變與遺傳病突變類型：點(diǎn)突變和重排（缺失和重復(fù)）染色體畸變與遺傳病染色體畸變與遺傳病染色體畸變：結(jié)構(gòu)、數(shù)目結(jié)構(gòu)異常染色體單體畸變?nèi)旧w畸變：缺失、重復(fù)、倒位、插入、重排…數(shù)目改變多倍體非整倍體/異倍體：?jiǎn)误w、三體、四體染色體畸變：結(jié)構(gòu)、數(shù)目染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)畸變(structuralaberrration)是染色體或染色單體斷裂和重接而形成各種類型重組的結(jié)果。缺失(deletion)：染色體部分片段丟失，包括末端缺失和中間缺失。末端缺失是指染色體發(fā)生一次斷裂后，無(wú)著絲粒的片段丟失，即染色體的長(zhǎng)臂或短臂末端片段丟失。中間缺失是指染色體的長(zhǎng)臂或短臂內(nèi)發(fā)生兩次斷裂，兩斷裂點(diǎn)之間的片段丟失，然后，近側(cè)斷端與遠(yuǎn)側(cè)端重接。倒位(inversion)：一條染色體兩處斷裂，中間片段作180°倒轉(zhuǎn)后再與兩斷端相接，使其基因排列順序被顛倒者稱為倒位。如兩個(gè)斷裂發(fā)生在同一個(gè)臂上，則形成臂內(nèi)倒位；若兩個(gè)臂上各發(fā)生一次斷裂，使倒位片段含有著絲粒，則形成臂間倒位。染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)畸變(structuralaber易位(translocation)：從某個(gè)染色體斷下的片段連接到另一染色體上叫易位。。重復(fù)(duplication)：同源染色體發(fā)生斷裂后，其片段連接到另一條同源染色體上，或是由于同源染色體間的不等交換，結(jié)果一條同源染色體上部分片段重復(fù)了，而另一條同源染色體則相應(yīng)缺失了。如果這種畸變發(fā)生于生殖細(xì)胞，由此產(chǎn)生的兩種配子分別與正常配子結(jié)合，就形成某號(hào)染色體部分三體和部分單體的受精卵。易位(translocation)：從某個(gè)染色體斷下的片段染色體數(shù)目改變非整倍體單體型(monosomy)：某號(hào)染色體減少了一條(2n-1)，細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)為45條。常見(jiàn)的有45，X；另外還有45，XX(XY)，―21；45，XX(XY)，―22。除了G組染色體單體型外，人類尚未發(fā)現(xiàn)其他單體型。如同一號(hào)染色體減少2條(2n-2)，即這對(duì)染色體不存在，則稱為缺體型。人類缺體型還未見(jiàn)報(bào)道，意味著這樣的胚胎根本不能存活。染色體數(shù)目改變非整倍體三體型(trisomy)：某號(hào)染色體增加了一條(2n+1)，細(xì)胞內(nèi)染色體總數(shù)為47條。臨床上，不論常染色體病還是性染色體病，均以三體型最為常見(jiàn)。例如，在常染色體病中，除第17號(hào)尚未有三體型的病例核型報(bào)道外，其余的常染色體均存在三體型，以13、18、和21三體型常見(jiàn)。性染色體三體型主要有XXX、XXY和XYY三種。多體型(polysomy)：某號(hào)染色體增加了兩條或兩條以上。主要見(jiàn)于性染色體異常，如四體型：48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY；五體型：49，XXXXX；49，XXXYY等。三體型(trisomy)：某號(hào)染色體增加了一條(2n+1)非整倍體來(lái)源染色體不分離第一次減數(shù)分裂，同源染色體不分離，不能平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞中去，形成一個(gè)細(xì)胞得到雙份染色體，另一個(gè)細(xì)胞未得到該染色體，配子有一半是染色體n+1，一半則是染色體n-1，這種異常的配子受精后將會(huì)形成三體型和單體型的合子。第二次減數(shù)分裂發(fā)生二分體不分離，也會(huì)產(chǎn)生(n+1)和(n-1)的異常配子。現(xiàn)在巳知減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離多發(fā)生在后期。染色體丟失有絲分裂過(guò)程中，紡錘體形成不完全或著絲粒受損，染色體在細(xì)胞有絲分裂后期移動(dòng)滯留，沒(méi)進(jìn)入子細(xì)胞核，導(dǎo)致每一個(gè)子細(xì)胞及其后代都缺少一條染色體。非整倍體來(lái)源染色體不分離有絲分裂減數(shù)分裂有絲分裂減數(shù)分裂《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病非整倍體遺傳病舉例唐氏綜合癥（Downsyndrome）21三體綜合癥，先天愚型綜合癥染色體結(jié)構(gòu)畸變：卵子在減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離，形成異常卵子，患者核型為47,XX(XY),+21。發(fā)病率1/700，占智力遲鈍兒的1/3；短頭畸形，內(nèi)眥贅皮，小耳，橫向掌紋，肌力低下；50%先天性心臟病；發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)阻滯、免疫缺陷；對(duì)感染敏感度增加，阿爾茨海默病早期發(fā)病；母親年齡過(guò)高（35歲以上）、過(guò)小（20歲以下）均是導(dǎo)致21-三體綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素；孕期唐氏篩查非整倍體遺傳病舉例唐氏綜合癥（Downsyndrome）《病理生理學(xué)》課件：遺傳與疾病染色體21可能存在唐氏綜合癥關(guān)鍵區(qū)段占染色體21很小一部分21q21-21q22.3基因異常高表達(dá)DAF1A，CBS，GART：DNA合成、修復(fù)COL6A1：心臟缺陷CRYA1：白內(nèi)障DYRK1A：智力遲鈍EST2：白血病，骨骼異常，胸腺較小，淋巴細(xì)胞異常IFNAR，SOD1：免疫系統(tǒng)染色體21可能存在唐氏綜合癥關(guān)鍵區(qū)段表觀遺傳機(jī)制

與遺傳病表觀遺傳機(jī)制

與遺傳病表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)研究不伴有編碼蛋白質(zhì)基因的核苷酸序列改變所致基因表達(dá)水平的變化的現(xiàn)象。表觀遺傳的現(xiàn)象DNA甲基化（DNAmethylation）組蛋白修飾（histonemodification）基因組印記（genomicimpriting）X染色體失活（Xchr