——胃癌艾濱?科室會內容提要卡培他濱作用機制卡培他濱用于治療胃癌小腸肝卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培他濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶胸苷磷酸化酶(TP)卡培他濱——作用機制卡培他濱獨有的口服靶向機制可直接提高腫瘤細胞內濃度卡培他濱的三級酶級聯效應：第一步：卡培他濱被肝臟中的羧酸酯酶水解為5'-DFCR第二步：5'-DFCR經胞苷脫氨酶轉化成5'-DFUR第三步：5'-DFUR經胸苷磷酸化酶（TP酶）轉化成具有細胞毒殺傷作用5-FU卡培他濱的特點：卡培他濱完整地在腸道內吸收避免了5-FU直接在腸內釋放，減小胃腸道毒性卡培他濱3步酶級聯效應使5-FU選擇性在腫瘤組織內激活，使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脫氨酶與TP酶在腫瘤組織內活性高，使5-FU選擇性在腫瘤部位釋放TP酶在健康及腫瘤組織內活性分布TP酶的活性決定了卡培他濱的抗腫瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25卡培他濱——作用機制卡培他濱在腫瘤組織中濃度更高，具有更強抗腫瘤活性卡培他濱在腫瘤內選擇性激活，腫瘤內濃度為血漿的21.4倍卡培他濱：原發腫瘤vs.正常結直腸=3.2倍正常組織vs.血漿=8.9倍原發腫瘤vs.血漿=21.4倍5-FU：原發腫瘤vs.正常結直腸=0.98倍正常組織vs.血漿=1.03倍原發腫瘤vs.血漿=1.01倍卡培他濱——作用機制卡培他濱在腫瘤組織中濃度更高，具有更強抗腫瘤活性卡培他濱獨特的腫瘤內激活機制使其具有高于5-FU的抗腫瘤活性艾濱?片——生物等效性艾濱?與希羅達?的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在給藥順序、制劑間和周期間均無顯著性差異Tmax在艾濱?與希羅達?之間無統計學差異。卡培他濱用于治療胃癌早期胃癌---CLASSIC研究晚期胃癌---ML17032研究

REAL-2研究

META分析

ToGA研究CAPEOX輔助化療顯著延長3年DFS和OS觀察組(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對差值:14.0%CAPEOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493觀察組

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS采用CAPEOX方案輔助化療顯著減少胃癌術后復發風險44%

分類亞組風險比

(95%置信區間)10.60.40.2n預期風險比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年齡

(歲)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2012CAPEOX使不同分期、淋巴結轉移和不同年齡患者一致獲益淋巴結轉移N0N1N2CLASSIC研究：中國人群的療效更優ITT人群療效顯著的基礎之上中國人群的3年DFS差異更為顯著，復發風險下降60%.

EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet2012CAPEOX方案對中國人群的療效更優*分層因素包括國家和疾病分期Rocheinternaldata3年無疾病生存率中國亞組結果顯示CAPEOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%Bang,etal.Lancet2012胃癌輔助化療的指南推薦晚期胃癌治療的化療發展史19601990200020062010最佳支持治療單藥兩藥三藥靶向治療開始探索晚期胃癌治療化療優于最佳支持治療兩藥優于單藥氟尿嘧啶+鉑類高效，高毒氟尿嘧啶+鉑類+蒽環氟尿嘧啶+鉑類+紫杉個體化治療里程碑氟尿嘧啶+鉑類+靶向權威指南推薦氟尿嘧啶類(卡培他濱或5-FU)聯合鉑類的兩藥聯合化療方案兩藥方案：主要為氟尿嘧啶和鉑類聯合應用三藥方案：適用于體力狀況好的晚期胃癌患者單藥方案：適用于體力狀態差、高齡患者ESMO指南常規推薦鉑類和氟尿嘧啶類的兩藥聯合化療方案，是否需要三藥聯合仍存在爭議。NCCN首選兩藥聯合方案，體力狀況評分較高的患者考慮三藥方案氟尿嘧啶類（替吉奧或卡培他濱）聯合順鉑--1類推薦氟尿嘧啶類（替吉奧或卡培他濱）聯合奧沙利鉑--2A類推薦2011衛生部診療規范；NCCN胃癌指南2013；ESMO胃癌指南2013ML17032奠定XP

在胃癌晚期一線治療中的基石地位隨機分組FP5-FU 順鉑800mg/m2 80mg/m2

i.v.d15q3w i.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的無進展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS≥70%18–75歲晚期胃癌XP卡培他濱

順鉑1000mg/m2

bid 80mg/m2

p.o.d114q3w i.v.d1q3w晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究AnnalsofOncology2009;20666–673XP方案療效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可顯著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2009;20666–673**ORR=46%ORR=32%P=0.02客觀緩解率手足皮膚反應患者療效更佳卡培他濱在手足皮膚反應患者中的PFS/DFS以及OS更佳HofheinzRD.etal.BrJCancer.2012Nov6;107(10):1678-83REAL-2奠定EOX為三藥聯合的優選方案隨機分組E表阿霉素C順鉑X卡培他濱E表阿霉素O奧沙利鉑X卡培他濱E表阿霉素C順鉑F氟尿嘧啶E表阿霉素O奧沙利鉑F氟尿嘧啶PS=0-218--83歲晚期胃癌或胃食管結合部癌主要研究目的:總生存期晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2008;358:36-46EOX組的總生存顯著高于其他組REAL-2研究結果顯示：EOX總生存期最長，為11.2個月，因而NCCN/ESMO將ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作為一類推薦ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2008;358:36-46**卡培他濱是目前被證實

優效于5-FU的氟尿嘧啶藥物

OkinesAF,etal.AnnOncol.

2009.

卡培他濱更好

風險比5-FU更好PS0-1PS2Age<60Age≥60局部進展期組轉移組總體療效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他濱為基礎化療方案的胃癌患者，OS優于接受5-FU為基礎化療方案者，總體死亡風險下降13％各類患者接受卡培他濱為基礎的方案較5-FU為基礎的方案均具有生存優勢一項基于ML17032和Real2研究的Meta分析

卡培他濱可替換靜脈輸注5FU**:除非明確標示外納入亞洲人群的Meta分析重復出

卡培他濱療效優于5-FU的結果在Pubmed,ASO,ECCO,ESMO,WanFang(CHN)，CNKI(CHN),

Weipu(CHN),J-STAGE(JPN)數據庫中

以Capecitabine，5-FU，化療，胃癌為關鍵詞搜索截至至2010年9月20日之前的隨機對照臨床研究18個隨機對照臨床研究共2175位患者本研究是上海市教委(J50208)和上海市自然科學基金(No.09ZR1417900)課題BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275卡培他濱治療組顯著提高

總體反應率，總生存期p=0.04p=0.02p=0.002卡培他濱治療組顯著提高反應率卡培他濱治療組顯著延長患者生存p=0.03n=894n=1224n=1318BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275n=2118針對亞洲患者，卡培他濱治療組

3/4級不良反應發生率更低P=0.002P=0.02P=0.17P=0.29P=0.21P=0.08P=0.06注：優勢比<1意味著研究組優于對照組手足綜合癥優勢比p值全人群2.450.007高加索人群2.350.005亞洲人群2.70.06BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275優勢比靶向藥物優選卡培他濱聯合鉑類的化療方案研究化療方案靶向藥物患者數研究終點ToGAXP/FPHerceptin584OSAVAGASTXPAvastin760OSMAGIC-BECXAvastin1100OSEXPANDXPCetuximab870PFSLOGICCapeOXLapatinib400PFSREAL3EOXPanitumumab730OSMATRIXEGECXMatuzumab72ORR卡培他濱以其穩定可靠的療效已被全球各國醫生廣泛認可現已成為胃癌治療的基石藥物ToGA研究近90%患者使用卡培他濱--進一步闡明卡培他濱治療胃癌的基石作用BangYJ,etal.Lancet2010;3769(97