一.胰島素二.胰島素的生物學(xué)作用三.胰島素的應(yīng)用(yìngyòng)四.口服降血糖藥第三十六章胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。一.胰島素

胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。人體胰腺中約有數(shù)十萬(wàn)到一百多萬(wàn)個(gè)胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點(diǎn)主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長(zhǎng)抑素。PP細(xì)胞分泌胰多肽。胰島素是一種小分子量蛋白質(zhì)，由51個(gè)氨基酸殘基組成，有A、B兩個(gè)肽鏈。60年代中期，我國(guó)生物化學(xué)家成功地合成了有生命力的胰島素分子，在生物化學(xué)與內(nèi)分泌學(xué)史上作出了巨大貢獻(xiàn)。人重組胰島素所占比例(bǐlì)日益增高。第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。二.胰島素的生物學(xué)作用(zuòyòng)

胰島素在生物學(xué)上的作用主要有：1.糖代謝(dàixiè)2.脂肪代謝3.蛋白質(zhì)代謝4.降血K+作用5.長(zhǎng)時(shí)間作用第三頁(yè)，共二十六頁(yè)。1糖代謝(dàixiè)

胰島素能使血糖的來(lái)源減少，而去路增加，使血糖降低。（1）加速Glu-4轉(zhuǎn)運(yùn)G入細(xì)胞內(nèi)。（2）促進(jìn)G的氧化和酵解。（3）促進(jìn)糖原合成(héchéng)。（4）促進(jìn)G轉(zhuǎn)化成脂肪和氨基酸。（5）抑制糖異生。胰島素缺乏時(shí)，可使血糖濃度升高，如超過(guò)腎糖閾（180mg/100ml）時(shí)，就會(huì)發(fā)生糖尿。第四頁(yè)，共二十六頁(yè)。第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。2脂肪(zhīfáng)代謝

胰島素可以抑制脂肪酶、腎上腺、生長(zhǎng)激素(shēnɡchánɡjīsù)和高血糖素的脂肪分解；增加脂肪酸合成及甘油三酯形成(高血脂），促進(jìn)脂肪的生成。胰島素缺乏時(shí)不僅引起糖尿病，而且引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動(dòng)脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重病變。3蛋白質(zhì)代謝胰島素能促進(jìn)肌肉對(duì)氨基酸的攝取，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。它還能抑制蛋白質(zhì)分解。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)。4.促進(jìn)(cùjìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+的作用由于激活Na+-Ｋ+-ATP酶。5.長(zhǎng)時(shí)間作用對(duì)一些酶的合成起長(zhǎng)程作用。在胎兒發(fā)育期能刺激細(xì)胞增殖，對(duì)軀體和內(nèi)臟的生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用。第七頁(yè)，共二十六頁(yè)。三.胰島素的應(yīng)用(yìngyòng)1.糖尿病可用于各型糖尿病，特別是IDDM的唯一有效藥物。還可用于：（1）經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥物未能控制的NIDDM（2）經(jīng)飲食控制和口服降血糖藥物治療無(wú)效的糖尿病。（3）發(fā)生嚴(yán)重或急性(jíxìng)并發(fā)癥（如發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷或乳酸酸中毒）（4）合并重度感染、感染、妊娠、分娩及大手術(shù)的糖尿病。第八頁(yè)，共二十六頁(yè)。2.高鉀血癥：將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴

3.細(xì)胞內(nèi)缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用（GIK極化(jíhuà)液）可促進(jìn)鉀內(nèi)流，又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸，用于心肌梗塞早期，可防治心肌梗塞時(shí)的心律失常。不良反應(yīng)1.血糖過(guò)低2.過(guò)敏反應(yīng)，主要由牛來(lái)源的胰島素引起3.胰島素抵抗4.局部不良反應(yīng)第九頁(yè)，共二十六頁(yè)。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)。

口服(kǒufú)降血糖藥

促胰島素分泌藥：磺酰脲類（D860、格列本脲）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈

糖原異生抑制藥：雙胍類（苯乙雙胍、二甲雙胍）α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑：阿卡波糖胰島素增敏藥：噻唑烷酮類化合物（羅格列酮）第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。降糖藥之一——磺酰脲類R1-苯環(huán)-SO2-NH-CO-NH-R2第一代：在右側(cè)鏈（R2）有結(jié)構(gòu)變化，如D860、氯磺丙脲第二代：在苯環(huán)左側(cè)鏈（R1）接一芳香(fāngxiāng)環(huán)的碳酰胺基，如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲；降糖作用較第一代增加數(shù)十到上百倍第三代：在R2加一個(gè)二環(huán)雜環(huán)，如格列齊特；除降糖外，可改變血小板功能，對(duì)抑制血栓形成有益第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。磺酰脲類的藥代動(dòng)力學(xué)

胃腸吸收快而完全①與水楊酸類、磺胺類、雙香豆素類、氯霉素抗真菌藥氟康唑、咪康唑等，合用(héyòng)易誘發(fā)低血糖反應(yīng)②與噻嗪類、強(qiáng)利尿藥、皮質(zhì)激素，可減弱磺酰脲的作用。多數(shù)在肝臟內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。磺脲類藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制(一)刺激(cìjī)胰島素分泌降低肝糖(ɡāntánɡ)生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。磺脲類藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制(二)葡萄糖ATP敏感的K+通道(tōngdào)關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道(tōngdào)開(kāi)放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體刺激胰島素的釋放：通過(guò)與磺酰脲受體結(jié)合，使ATP敏感的K+通道受阻，引起去極化，使電壓敏感性Ca2+通道開(kāi)放，引起胰島素釋放。第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。磺酰脲類的藥理作用及機(jī)制(jīzhì)

1、刺激胰島素分泌，降血糖：對(duì)正常人、胰島功能尚存者有效；對(duì)1型糖尿病、無(wú)胰腺功能者無(wú)效

作用機(jī)制：①刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素②增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性③減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合，減慢肝對(duì)胰島素的消除④促進(jìn)生長(zhǎng)抑素釋放，抑制胰高血糖素的分泌2、抗利尿(lìniào)作用：氯磺丙脲促進(jìn)ADH分泌3、對(duì)凝血功能的影響：第3代藥具有降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成等特點(diǎn)（抗凝）第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。磺酰脲類的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用適應(yīng)癥1、2型糖尿病：胰島功能尚存，且經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)(yùndòng)治療無(wú)效者2、尿崩癥：只用氯磺丙脲不良反應(yīng)低血糖胃腸道反應(yīng)刺激食欲過(guò)敏反應(yīng)肝損第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)。餐時(shí)血糖(xuètáng)調(diào)節(jié)藥——瑞格列奈

那格列奈

作用(zuòyòng)機(jī)制：與磺酰脲類相似特點(diǎn)：與胰島素生理性分泌相似，故低血糖反應(yīng)的發(fā)生率低于磺酰脲類

適應(yīng)癥：2型糖尿病，特別是老年患者、對(duì)磺酰脲類過(guò)敏者等。第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)。降糖藥之二——雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍（降糖片）1、藥理作用：降血糖（注意與磺酰脲類的區(qū)別(qūbié)）特點(diǎn)：對(duì)正常人血糖無(wú)影響，糖尿病人血糖明顯降低（由于其降糖機(jī)制不是通過(guò)刺激胰島素分泌），不刺激食欲，不引起低血糖機(jī)制：①增加組織對(duì)G的攝取利用（無(wú)氧酵解）；②減少胃腸道吸收葡萄糖；③抑制肝糖原輸出及糖原異生；④提高組織對(duì)胰島素的敏感性⑤抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物等二甲雙胍可降低LDL，VLDL2、適應(yīng)癥：2型糖尿病，尤適宜于肥胖及飲食運(yùn)動(dòng)療法無(wú)效者第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)。不良反應(yīng)消化道反應(yīng)(fǎnyìng)

乳酸血癥：多見(jiàn)于苯乙雙胍干擾V.B12的吸收第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)。降糖藥之三——α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose）

作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶，減少淀粉、糊精、雙糖在小腸的吸收。降糖特點(diǎn)：可降低正常和糖尿病人餐后高血糖。不刺激胰島素分泌(fēnmì)，故不導(dǎo)致低血糖。適應(yīng)癥：1型、2型糖尿病。可單用于老年病人或餐后高血糖患者。可單用或與其他降糖藥合用。禁忌癥：慢性胃腸功能紊亂者、妊娠及哺乳婦女第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。降糖藥之四——胰島素增敏藥代表藥物：吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮藥理作用1、改善胰島素抵抗性，增加對(duì)胰島素的敏感性2、改善脂肪代謝3、防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥4、改善胰島B細(xì)胞功能此類藥物通過(guò)激活核過(guò)氧化物酶增殖(zēngzhí)體受體γ（PPARγ），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。作用的發(fā)揮需要胰島素的存在。第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。胰島素增敏藥的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用與胰島素或其它(qítā)口服降血糖藥合用治療胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。總結(jié)(zǒngjié)胰島素:各型；Ⅰ型;不良反應(yīng)等;磺酰脲類:Ⅱ型;刺激食欲，尿崩癥列奈(苯甲酸衍生物):Ⅱ型；磺脲效差者;雙胍類:Ⅱ型;不刺激食欲；乳酸(rǔsuān)血癥葡萄糖苷酶抑制劑:各型;胰島素增敏劑:PPARγ;Ⅱ型.第二十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。復(fù)習(xí)題胰島素的生理效應(yīng)、用途及其常見(jiàn)(chánɡjiàn)不良反應(yīng)。各類降糖藥的代表藥物、降糖機(jī)制、常見(jiàn)不良反應(yīng)。特殊:1、氯磺丙脲——尿崩癥2、雙胍類——乳酸血癥第二十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)一.胰島素。人體胰腺中約有數(shù)十萬(wàn)到一百多