多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療血液科

1定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。2疾病概貌多發(fā)性骨髓瘤的年發(fā)生率為4.5–6.0/100000占所有腫瘤的1%，占造血系統(tǒng)腫瘤的10%診斷的中位年齡為63-70歲男女發(fā)病比例為3:23多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤細胞因子釋放骨質(zhì)破壞無功能性免疫球蛋白,免疫缺陷感染骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性4多發(fā)性骨髓瘤5骨髓瘤患者臨床和實驗室異常比例臨床/實驗室特征異常的比例(%)貧血<12g/100ml72骨病變(溶骨性損害,病理性骨折和嚴重骨質(zhì)疏松80腎衰(血清肌酐≥2mg/100ml)19高鈣血癥(≥11mg/100ml)13血清蛋白電泳示單克隆免疫球蛋白82血清蛋白免疫固定電泳示單克隆免疫球蛋白93血清加尿免疫固定電泳（或血清游離輕鏈檢查）示單克隆免疫球蛋白97M蛋白類型

IgG52IgA21Lightchainonly16克隆性骨髓瘤細胞≥10%96RAKyleLeukemia(2009)23,3–96多發(fā)性骨髓瘤的分類冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（無癥狀）活動性多發(fā)性骨髓瘤（有癥狀）7冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷標準

（無癥狀多發(fā)性骨髓瘤）血清單克隆蛋白(IgG＞35g/l,IgA＞20g/l)和(或)克隆性骨髓漿細胞≥10%無骨髓瘤相關(guān)的終末器官損害表現(xiàn)(CRAB)8活動性多發(fā)性骨髓瘤診斷標準骨髓克隆性漿細胞比例≥10%或組織活檢證實存在漿細胞瘤血清或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白IgG＞35g/l,IgA＞20g/l,IgM＞15g/l,IgD/IgE＞2g/l尿輕鏈＞1g/24h骨髓瘤相關(guān)的終末器官損害表現(xiàn)（CRAB）

9終末臟器損害(CRAB)1.

高鈣血癥:Ca＞11.5mg/dl2.腎功能不全:SCr＞173umol/l3.貧血:正細胞正色素性，HB<正常下限20g/l或<100g/l4.骨質(zhì)病變:溶骨性破壞、

嚴重骨質(zhì)疏松或病理性骨折*Calcium,

Renal,Anemia,.Bone(CRAB)10多發(fā)性骨髓瘤的診斷流程免疫固定電泳檢測評估血清和尿液M蛋白成分

重鏈和輕鏈類型

血清游離輕鏈檢測對發(fā)現(xiàn)和評估輕鏈型MM至關(guān)重要骨髓穿刺和活檢評估漿細胞骨髓浸潤11多發(fā)性骨髓瘤的診斷流程影像學(xué)檢查

骨骼X線平片MRI可提供更詳細的信息，如果懷疑脊椎壓迫生化指標HB、Cr、Ca、LDH、β2-MG、ALB骨髓細胞遺傳學(xué)/FISH檢測12多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期Durie-Salmon分期系統(tǒng)國際分期系統(tǒng)(ISS)13I期符合下列各項：血紅蛋白>100g/L血鈣正常或≤12mg/dL骨骼結(jié)構(gòu)正常或僅有一處溶骨性病變M蛋白合成率低IgG<

50g/LIgA<

30g/L尿本周蛋白<

4g/24小時II期介于I期和III期之間III期符合下列至少任何一項：血紅蛋白<

85g/L血鈣>12mg/dL溶骨性病變>3處M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小時亞型A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）Durie–Salmon分期14國際分期系統(tǒng)（ISS）分期I期血清β2微球蛋白<3.5mg/L白蛋白≥

3.5g/100mlII期介于I期和III期之間III期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L15多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后評估High-riskcharacteristicnewdiagnosedpatientswiththeabnormality(%)ConventionalcytogeneticsDeletionofchromosome13(monosomy)14Hypodiploidy9Eitherhypodiploidyordeletion1317Fluorescentinsituhybridization(FISH)t(4;14)15t(14;16)517p-10Plasmacelllabelingindex(PCLI)studies:6PCLI≥3%Anyoneoftheabovehigh-risk25–30AbnormalitiesRAKyleLeukemia(2009)23,3–916現(xiàn)有治療選擇傳統(tǒng)化療含新藥的化療組合自身或異基因干細胞移植沙利度胺/來那度胺蛋白酶體抑制劑：硼替佐米試驗性新藥17傳統(tǒng)化療馬法蘭/強的松(MP)長春新堿/阿霉素/地塞米松(VAD)地塞米松18新的治療藥物靶向骨髓瘤細胞及微環(huán)境：

沙利度胺、來那度胺、硼替佐米靶向介導(dǎo)骨髓瘤細胞生長：

VEGF受體抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑靶向骨髓微環(huán)境：

IkB激酶抑制劑、P38MAPK抑制劑靶向骨髓瘤細胞表面受體：

TRAIL/Apo2L、IGF受體抑制劑、CD20單抗19沙利度胺——作用機制2026S蛋白酶體是一個大的蛋白復(fù)合體，降解泛素標記的蛋白硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性。抑制26S蛋白酶體的活性，阻止泛素標記蛋白的降解，影響多種細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)非臨床研究顯示硼替佐米對多種腫瘤細胞具有細胞毒作用1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15硼替佐米的作用機理21硼替佐米的作用機理22常用聯(lián)合治療方案馬法蘭+強的松+沙利度胺(MPT)馬法蘭+強的松+硼替佐米(MPV)硼替佐米+地塞米松(VD)沙利度胺+地塞米松(TD)脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松(DVD)23治療原則I期或無癥狀的骨髓瘤——觀望進展期或有癥狀的骨髓瘤(D-S分期II或III期)——開始治療24治療原則年輕骨髓瘤患者（≤65歲）首選自體干細胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑老年骨髓瘤患者（>65歲）不建議移植25反應(yīng)評估完全緩解（CR）：

血、尿M蛋白消失，免疫固定電泳陰性骨髓漿細胞<5%非常好的部分緩解（VGPR）：

M蛋白消失（或下降>90%），但免疫固定電泳陽性部分緩解（PR）：

血清M蛋白下降50%24小時尿M蛋白下降50%26老年初治MM標準一線治療：

馬法蘭+強的松+沙利度胺馬法蘭+強的松+硼替佐米IAIA馬法蘭+強的松27MPT、MPVvsMP方案療效比較Jean-LucHarousseauASH200828年輕初治MM（I）

誘導(dǎo)治療(D/VAD)

ASCT(Mel200mg/m2)

維持治療(IFN/沙利度胺)29JesusF.San-MiguelASH2009新藥聯(lián)合誘導(dǎo)方案優(yōu)于VAD方案“新藥＋移植”是年輕MM患者的最佳選擇30維持治療IFN維持治療沒有信服的證據(jù)沙利度胺維持可提高完全緩解率并延長無進展生存和總生存其他新藥在移植前和移植后的作用正在進行評估31臨床試驗使用的藥物和推薦等級IreneM.GhobrialASH200932復(fù)發(fā)/難治MM的治療沙利度胺聯(lián)合地塞米松和/或化療硼替佐米單藥或聯(lián)合地塞米松或化療來那度胺（聯(lián)合地塞米松）使用新藥后，復(fù)發(fā)患者的總生存獲得顯著提高個體化多藥聯(lián)合33骨病的治療①雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少