藥品注冊現場核查(héchá)要點與判定原那么李慧芬2022-08-28第一頁，共五十一頁。內容提要(nèirónɡtíyào)一?藥品注冊現場核查管理(guǎnlǐ)規定?解讀二藥品注冊現場核查工作程序與核查要點三現場核查常見問題分析第二頁，共五十一頁。?藥品注冊現場核查管理(guǎnlǐ)規定?解讀第三頁，共五十一頁。

藥品(yàopǐn)注冊管理法規1985?新藥審批方法?6章22條1999?新藥審批方法?8章57條；7個附件2002?藥品注冊管理方法?〔試行(shìxíng)〕2005?藥品注冊管理方法?2007?藥品注冊管理方法?15章177條，6個附件續配4個規定第四頁，共五十一頁。原始記錄與現場核查相關(xiāngguān)法規1999年?藥品研究和申報注冊違規處理方法(bànfǎ)?〔試行〕2000年?藥品研究實驗記錄暫行規定?2005年?藥品注冊現場核查及抽樣程序與要求?試行2007年?藥品注冊現場核查要點及判定標準?2022年?藥品注冊現場核查管理規定?第五頁，共五十一頁。專項整治(zhěngzhì)成效3.3萬個藥品注冊現場核查：撤回了7999個藥品注冊申請；藥品批準文號清查：注銷(zhùxiāo)了4337個批準文號；過渡期品種集中審評處理了2.5萬積壓品種，其中不批準1.5萬個品種〔大多為化學藥5/6類、中藥8/9類〕，不批準率達61%標準了藥品注冊秩序，凈化了藥品研發環境第六頁，共五十一頁。近五年化藥批準(pīzhǔn)數量年份20062007200820092010批件6098147823901515878變化----75.76%-61.71%-36.61%-42.05%第七頁，共五十一頁。第八頁，共五十一頁。一、?藥品注冊現場核查管理(guǎnlǐ)規定?解讀?藥品注冊現場核查管理規定?是2007年版?藥品注冊管理方法?配套的標準性文件。內容：對現場核查行政主體、工作流程、文書和表格(biǎogé)形式及核查要點做出了具體的規定，進一步解釋和說明了新?藥品注冊管理方法?中相關的局部條款，細化和明確了藥品注冊現場核查的要求。目的：標準藥品研制秩序，強化藥品注冊現場核查，保證核查工作質量，從制度上保證申報資料和樣品的真實性、科學性和標準性。第九頁，共五十一頁。?藥品注冊(zhùcè)現場核查管理規定?共有7章、59條；5個附件。依據?藥品注冊管理方法?有關藥品注冊現場核查的要求；以確認申報資料的真實性、準確性和完整性為核心(héxīn)任務；保證藥品現場核查合法、有序、標準、高效的開展。第十頁，共五十一頁。?藥品注冊現場(xiànchǎng)核查管理規定?第一章總那么第二章藥品注冊研制(yánzhì)現場核查：第三章藥品注冊生產現場檢查：第四章組織實施第五章藥品注冊檢驗抽樣要求第六章核查人員管理第七章附那么第十一頁，共五十一頁。?藥品(yàopǐn)注冊現場核查管理規定?藥品注冊現場核查分為研制現場核查和生產現場檢查。分為“常規〞和“有因〞核查。研制現場核查：是藥監部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料(zīliào)真實性、準確性和完整性的過程。生產現場檢查，是藥監部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產工藝相符合的過程。

第十二頁，共五十一頁。SFDA核查工作(gōngzuò)職責負責全國藥品注冊現場核查的組織協調和監督管理。負責組織新藥、生物制品批準上市前的生產(shēngchǎn)現場檢查；負責組織進口藥品注冊現場核查；負責組織對藥品審評過程中發現的問題進行現場核查；負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查。第十三頁，共五十一頁。省局核查(héchá)工作職責研制現場核查：負責所受理藥品注冊申請、補充申請相關的研制現場核查；生產現場檢查負責所受理已上市藥品改變(gǎibiàn)劑型、改變(gǎibiàn)給藥途徑注冊申請的生產現場檢查；負責所受理仿制藥注冊申請的生產現場檢查；負責所受理藥品技術轉讓、變更處方和生產工藝等補充申請的生產現場檢查；協助SFDA、其他省局的核查第十四頁，共五十一頁。研究與申報(shēnbào)跨省的核查

受理該申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責研制(yánzhì)現場核查工作；研制現場所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當予以協助。第十五頁，共五十一頁。藥品注冊研制現場(xiànchǎng)核查核查范圍臨床(línchuánɡ)前研究：藥學、藥理毒理臨床試驗：方案執行、GCP、真實性、一致性等報產研制：樣品試制、后續穩定性考察；補充研究，等等第十六頁，共五十一頁。補充(bǔchōng)申請的研制現場核查凡需研究工作支持的補充申請，均需對研制情況及實驗記錄進行核查；變更國內生產制劑的原料藥產地屬省局備案的補充申請事項，因需進行質量和穩定性比照(duìbǐ)考察，也需核查。第十七頁，共五十一頁。生產現場(xiànchǎng)檢查CDE技術審評通過(tōngguò)后檢查：新藥、生物制品注冊申請〔國家局〕技術轉讓及工藝有變更的補充申請〔省局〕CDE技術審評之前省局檢查：仿制藥注冊申請局部新藥的注冊申請工藝未變更補充申請第十八頁，共五十一頁。補充(bǔchōng)申請相關的生產現場檢查對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能(kěnéng)影響產品質量等的補充申請，省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當根據其?藥品注冊批件?附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗。(注冊方法第117條)第十九頁，共五十一頁。組織(zǔzhī)實施核查程序：首次會議：向被核查單位宣布核查內容、要求和紀律等。實施核查:按?藥品注冊現場核查要點及判定原那么?，記錄發現的問題(wèntí),必要時取證；抽樣:生物制品申報臨床核查時抽樣3批。化藥\中藥申報生產核查時抽樣3批綜合意見:對核查情況進行討論匯總，形成核查結果，撰寫?藥品注冊研制現場核查報告?末次會議：宣布核查結果。第二十頁，共五十一頁。二、核查(héchá)要點及判定原那么藥學方面(fāngmiàn)處方工藝樣品試制質量與穩定性研究、樣品檢驗委托研究

表1第二十一頁，共五十一頁。核查(héchá)要點藥理毒理方面研究條件實驗動物(dòngwù)原始記錄委托研究

表2第二十二頁，共五十一頁。核查(héchá)要點臨床方面臨床試驗條件(tiáojiàn)：臨床試驗記錄：知情同意、藥物管理、數據溯源、統計報告3.委托研究

表3第二十三頁，共五十一頁。研制現場核查(héchá)判定原那么1.研制情況及條件經實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致(yīzhì)的，核查結論判定為“通過〞；

2.發現真實性問題或與申報資料不一致的，核查結論判定為“不通過〞。第二十四頁，共五十一頁。生產(shēngchǎn)現場檢查判定原那么1.生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行(jìnxíng)審查，未發現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，檢查結論判定為“通過〞；

2.發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，檢查結論判定為“不通過〞。第二十五頁，共五十一頁。被核查(héchá)單位的配合如實提供資料，并派員協助核查。可對核查發現的問題作出解釋(jiěshì)和說明；核查組應進一步予以核實。如對現場核查人員、程序、核查結果等有異議時，可在5日內提出申訴。第二十六頁，共五十一頁。被核查(héchá)單位的配合研制情況申報表:信息準確\全面提交記錄：及時、齊全核查準備：主要(zhǔyào)研究者應在場原始票據、委托合同等齊備樣品有包裝和標識核查配合:情況說明:陳述清晰、有據；及時提交

第二十七頁，共五十一頁。?藥品研究(yánjiū)實驗記錄暫行規定?2000藥品研究實驗記錄：是指在藥品研究過程(guòchéng)中，應用實驗、觀察、調查或資料分析等方法，根據實際情況直接記錄或統計形成的各種數據、文字、圖表、聲像等原始資料。實驗記錄的根本要求：真實、及時、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數據。實驗記錄應妥善保存，防止水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不喪失。第二十八頁，共五十一頁。?藥品研究(yánjiū)實驗記錄暫行規定?藥品研究實驗記錄的一般內容:

實驗名稱、目的、實驗設計或方案、實驗時間(shíjiān)、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標、實驗結果和結果分析等第二十九頁，共五十一頁。?藥品(yàopǐn)研究實驗記錄暫行規定?1、實驗名稱：課題名稱和實驗名稱，需保密的可用代號。2、實驗設計或方案：是實驗研究的實施依據。首頁應有一份詳細的實驗設計或方案，并由設計者和〔或〕審批者簽名。3、實驗時間(shíjiān)：每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間(shíjiān)。4、實驗材料：樣品和對照品的來源、批號及效期；實驗動物的種屬、品系、微生物控制級別、來源及合格證編號；菌種、瘤株、傳代細胞系及其來源；儀器設備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產廠家、規格、批號及效期；試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。第三十頁，共五十一頁。?藥品研究(yánjiū)實驗記錄暫行規定?5、實驗環境：天氣情況和實驗的微小氣候〔如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等〕。6、實驗方法：常規方法在首次實驗記錄時注明來源，簡述步驟；改進、創新的方法應詳細記錄實驗步驟和操作細節。7、實驗過程：具體操作、觀察到的現象，異常現象的處理及其產生原因，影響因素的分析等。8、實驗結果：準確記錄計量觀察指標的實驗數據和定性觀察指標的實驗變化。9、結果分析：每次〔項〕實驗結果應做必要的數據處理和分析，并有明確的文字小結(xiǎojié)。10、實驗人員：應記錄所有參加實驗研究的人員。第三十一頁，共五十一頁。?藥品研究實驗(shíyàn)記錄暫行規定?實驗記錄用紙1、實驗記錄必須使用本研究機構統一(tǒngyī)專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。2、計算機、自動記錄儀器打印的圖表和數據資料，臨床研究中的檢驗報告書、體檢表、知情同意書等應按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報告表的相應位置上，并在相應處注明實驗日期和時間；不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號，同時在記錄本相應處注明，以便查對。3、實驗記錄本或記錄紙應保持完整，不得缺頁或挖補；如有缺、漏頁，應詳細說明原因。第三十二頁，共五十一頁。?藥品(yàopǐn)研究實驗記錄暫行規定?實驗記錄的書寫要求1、實驗記錄本〔紙〕豎用橫寫，不得使用鉛筆。實驗記錄應用字標準，字跡工整。2、常用的外文縮寫〔包括實驗試劑的外文縮寫〕應符合標準。首次出現時必須用中文加以注釋。實驗記錄中屬譯文的應注明其外文名稱。3、實驗記錄應使用標準的專業術語，計量單位應采用國際標準計量單位，有效數字的取舍應符合實驗要求。實驗記錄不得隨意刪除、修改或增減數據(shùjù)。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠識別，并應由修改人簽字，注明修改時間及原因。第三十三頁，共五十一頁。?藥品研究(yánjiū)實驗記錄暫行規定?實驗圖片、照片的保存要求實驗圖片及照片應粘貼(zhāntiē)在實驗記錄的相應位置上，底片裝在統一制作的底片袋內，編號后另行保存。用熱敏紙打印的實驗記錄，須保存其復印件。第三十四頁，共五十一頁。?藥品研究實驗(shíyàn)記錄暫行規定?實驗記錄的簽署、檢查和存檔(cúndàng)1、每次實驗結束后，應由實驗負責人和記錄人在記錄后簽名。2、課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。3、每項研究工作結束后，應按歸檔要求將藥品研究實驗記錄整理歸檔。第三十五頁，共五十一頁。化學藥品研究資料(zīliào)及圖譜真實性問題判定標準一、申報資料內容和數據雷同，申報資料存在一圖多用、數據造假等問題1．不同品種的研究資料、數據相同或雷同同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種研究資料的文字、實驗數據、照片/圖譜相同或有較明確證據的雷同，包括：研究資料中主要試驗數據一致，TLC照片特征明顯、可以確認相同，研究圖譜雷同〔如HPLC圖譜峰形相似(xiānɡsì)可以重疊并有多數峰或全部峰保存時間相同〕等。2．不同申請人申請原料藥的合成工藝路線相同，且經試驗摸索確定的工藝條件相同〔只是投料量按比例放大/縮小的〕；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經試驗摸索確定的關鍵工藝參數完全相同。第三十六頁，共五十一頁。化藥研究資料及圖譜(túpǔ)真實性問題

判定標準3．同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保存時間、峰面積〔和/或峰高〕完全一致，或多個峰中僅個別峰有微小差異，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題〔包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等〕。同一品種存在較明確的一圖多用〔包括認為修改圖譜和/或數據〕的證據。對于TLC照片，主要通過斑點的形狀、Rf值、原點和溶劑前沿特征、薄板邊角特征和薄板斑點外其他區域顯色情況等綜合判定是否一致。對于HPLC/GC圖譜，主要從保存時間、峰面積〔和/或峰高〕判定，其中保存時間相同，多個峰〔半數以上〕峰面積和/或峰高一致的情況在實際(shíjì)工作中不可能出現，可以判定系人為修改獲得。第三十七頁，共五十一頁。化學藥品研究資料及圖譜(túpǔ)真實性問題判定標準4．HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的保存時間完全一致或多數峰的保存時間完全一致，峰面積〔峰高〕不同或僅有少數峰的峰面積〔峰高〕相同〔包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等〕。該種現象在實際(shíjì)工作中也幾乎不可能出現，可依據圖譜及色譜峰的數量、保存時間相同峰的比例等進行判定。對于同時存在少數峰的峰面積和/或峰高，半峰寬、塔板數等一致的，是更充分的證據；對于試驗日期相隔數日或數月仍出現上述問題的，也是較充分的證據。第三十八頁，共五十一頁。2022年CDE發布

色譜數據(shùjù)工作站及數據(shùjù)管理要求1、色譜數據工作站獲得的色譜數據應當可靠、平安(ānquán)、完整、可溯源。2、色譜數據工作站應當可以防止突發情況下色譜數據的喪失，并能追蹤和記錄到系統的錯誤和色譜數據錯誤，同時采取相應的正確措施進行處理。在系統出現故障或癱瘓后，應有明確的和經過驗證的恢復處理措施，保證可以將色譜數據恢復到與故障前相同的狀態。第三十九頁，共五十一頁。色譜數據(shùjù)工作站及數據(shùjù)管理要求3、色譜數據輸出圖譜要標明使用的色譜數據工作站，并保存色譜數據工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內容、進樣時間、運行時間等；應帶有存盤路徑的數據文件名，因為這是原始性、追溯性的關鍵(guānjiàn)信息，文件夾和文件名的命名應合理、標準和便于圖譜的整理查閱。4、不得使用其他軟件對色譜數據進行修改。5、色譜數據用于藥品注冊申報時，在產品獲準注冊后五年以內所有色譜數據應得到有效保管。第四十頁，共五十一頁。被核查(héchá)單位的配合提交記錄：及時、齊全核查(héchá)準備：主要研究者應在場原始票據、委托合同等齊備樣品有包裝和標識核查配合情況說明陳述清晰、有據；及時提交

第四十一頁，共五十一頁。三、常見問題分析(fēnxī)真實性：時間不實：制樣、檢驗、圖譜修改早于創立(chuàngjiàn)時間等操作不實：隨意編造、無中生有、以假充真樣品量不實：虛報樣品試制量數據不實：編造或人為修飾圖譜不實:一圖多用人員不實：張冠李戴冒名頂替……

第四十二頁，共五十一頁。常見問題分析(fēnxī)一致性：操作結果增加趨勢明顯可能影響對研究結果的評價創新(chuàngxīn)藥研究過程長、內容多且復雜，原始數據與申報資料中的不一致時有發生：疏忽？修飾?

第四十三頁，共五十一頁。常見問題分析(fēnxī)申報資料中處方成分“技術保密〞合成(héchéng)工藝無從考證申報資料與原始記錄不同不同批次的工藝步驟不同第四十四頁，共五十一頁。常見問題分析(fēnxī)長期穩定性試驗條件無控制實驗記錄無原始性一氣呵成