病例討論脫髓鞘疾病第一頁，共71頁。病例特點男性55歲既往腦梗死病史3年。2015年5月24日走路不穩跌倒，雙手輕輕扶地。2015年5月26日左側肢體活動不靈活，行走困難。2015年5月28日不能行走，雙下肢麻木，就診于骨科后轉我科，行頭CT：右側腦室旁可見小片狀低密度灶。第二頁，共71頁。影像第三頁，共71頁。病例特點（5月28日查體）血壓：100/60mmHg,內科(–)。專科：神志清，言語略欠流利，眼動充分，無眼震，雙瞳孔等大、正圓，光反射靈敏，無面舌癱，雙咽反射存在，軟腭上抬有力，四肢肌張力正常，左下肢肌力3級，其他肢體肌力正常，左下肢腱反射略活躍，Hoffmann征(L–R–)，Babinski征(L+R+)，頸軟，腦膜刺激征(–)。第四頁，共71頁。病例特點（5月29日查體）血壓：110/60mmHg,內科(–)。專科：神志清，言語略欠流利，眼動充分，無眼震，雙瞳孔等大、正圓，光反射靈敏，無面舌癱，雙咽反射存在，軟腭上抬有力，四肢肌張力正常，左下肢肌力3級，其他肢體肌力正常，右側T8以下痛覺減退，左下肢深感覺減退，左下肢腱反射略活躍，Hoffmann征(L–R–)，Babinski征(L+R+)，頸軟，腦膜刺激征(–)。第五頁，共71頁。病例特點頸動脈彩超（5月28日）：雙側頸動脈、雙側椎動脈未見明顯異常。心臟彩超（5月28日）：心臟瓣膜略增厚，輕度反流。胸片（5月28日）：左肺上葉陳舊性病變。胸椎輕度退行性變。胸椎MRI（5月29日）

：胸3-胸5椎體水平髓內長T1、長T2信號。第六頁，共71頁。影像第七頁，共71頁。影像第八頁，共71頁。病例特點血化驗（5月29日）血常規、血凝四項、肝功、腎功、心功、心肌酶學、肌鈣蛋白、離子、血糖、血粘度、血脂均正常，梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒血漿反應素陽性1:2。尿常規（5月29日）正常。CSF（5月30日）無色清亮，壓力150mmH2O,白細胞：3個，葡萄糖：2.8mmol/L，蛋白定量325mg/L，氯化物120mmol/L，紅細胞：10。CSF培養（6月2日）陰性。第九頁，共71頁。病例特點5月30日行腰椎穿刺術，CSF陰性。6月1日晚追問病史：患者20歲曾患左眼外直肌麻痹，已經治愈；3年前出現右側下肢麻木，左側下肢無力，行走不穩，易疲勞，平時幾十米都開車，常有尿急癥狀，偶有少量尿褲子；近3年每年發作一次眼肌麻痹，經復方樟柳堿治療后均好轉。給予地塞米松試驗性治療后患者自覺左下肢無力好轉。6月2日胸椎增強MR：胸4椎體水平脊髓內可見條片、環狀強化。頭MRI：橋腦、雙側橋臂、右側基底節區、雙側放射冠區、雙側半卵圓中心、雙側額葉可見點片狀長T1、長T2信號，邊緣欠清。第十頁，共71頁。影像增強第十一頁，共71頁。影像第十二頁，共71頁。影像第十三頁，共71頁。病例特點6月3日至5日開始給予地塞米松10mg治療,患者自覺左下肢無力好轉。腦干誘發電位（中心醫院）未見異常。6月5日北京宣武醫院教授會診考慮脫髓鞘疾病，建議地塞米松增量至20mg/日，連續應用10天后改為強的松口服。6月8日宋主任查房，查體：右下肢感覺平面消失，右側病理征陰性，左下肢肌力4+級，左側病理征陽性6月11日出院，口服強的松60mg/日，隔日減量5mg,一個月后復查。第十四頁，共71頁。小結55歲，男性，急性起病，左側下肢活動不靈活，行走困難既往有腦梗死病史3年？20歲曾患左眼外直肌麻痹，已經治愈；3年前出現右側下肢麻木，左側下肢無力，行走不穩，易疲勞，近3年每年發作一次眼肌麻痹，經復方樟柳堿治療后均好轉。查體：左下肢肌力3級，其他肢體肌力正常，右側T8以下痛覺減退，左下肢深感覺減退，左下肢腱反射略活躍，Hoffmann征(L–R–)，Babinski征(L+R+)

輔助檢查：胸椎增強MR：胸4椎體水平脊髓內可見條片、環狀強化。頭MRI：橋腦、雙側橋臂、右側基底節區、雙側放射冠區、雙側半卵圓中心、雙側額葉可見點片狀長T1、長T2信號，邊緣欠清。腦干誘發電位未見異常，CSF檢查未見異常。治療：地塞米松治療有效。第十五頁，共71頁。討論單下肢癱瘓診斷與鑒別診斷第十六頁，共71頁。中樞神經系統脫髓鞘疾病中樞神經系統脫髓鞘疾病中樞神經系統脫髓鞘疾病DemyelinatingDiseasesoftheCentralNervousSystem第十七頁，共71頁。髓鞘:包繞在有髓神經軸索外面的細胞膜周圍神經髓鞘:來源于雪旺細胞中樞神經髓鞘:來源于少突膠質細胞保護軸索傳導沖動絕緣作用髓鞘組成&生理功能髓鞘的生理功能第十八頁，共71頁。脫髓鞘疾病(demyelinativediseases):一組腦&脊髓髓鞘破壞或脫髓鞘病變為主要特征的疾病,脫髓鞘是特征性病理表現①神經纖維髓鞘破壞,病灶呈多發性播散性②分布于CNS白質,沿小靜脈周圍炎癥細胞浸潤③神經細胞\軸突&支持組織保持相對完整病理特點脫髓鞘疾病概念第十九頁，共71頁。正常髓鞘的脫髓鞘病原發性繼發性多發性硬化視神經脊髓炎同心圓硬化播散性腦脊髓炎缺血性卒中CO中毒腦橋髓鞘中央溶解癥其他因素(腦外傷\腫瘤等)髓鞘形成障礙性疾病異染性腦白質營養不良腎上腺腦白質營養不良免疫介導的炎細胞浸潤中樞神經系統脫髓鞘病分類第二十頁，共71頁。發病率較高呈慢性病程傾向于年輕人罹患估計全球年輕MS患者約100萬MS主要臨床特點MS是以中樞神經系統(CNS)白質脫髓鞘病變為特點,遺傳易感個體與環境因素作用發生的自身免疫病CNS散在分布的多數病灶病程中緩解復發癥狀\體征空間多發性&病程時間多發性多發性硬化第二十一頁，共71頁。分子模擬學說(molecularmimicry)感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質細胞存在共同抗原病毒氨基酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸序列相同或極相近T細胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段發生交叉反應→脫髓鞘病變1.病毒感染&自身免疫病因&發病機制第二十二頁，共71頁。MS有明顯家族傾向兩同胞可同時罹患約15%的MS患者有一患病親屬患者一級親屬患病風險較一般人群大12~15倍MS遺傳易感性可能由多數弱作用基因相互作用,決定MS發病風險2.遺傳因素病因&發病機制第二十三頁，共71頁。MS發病率隨緯度增高而呈增加趨勢MS在高社會經濟地位群體較常見提示與貧窮無關3.環境因素病因&發病機制發病率:北歐\北美\澳洲溫帶約100:10萬(1:1000),亞洲&非洲約5:10萬中國預測為2:10萬,面對較大的人口基數,MS仍是嚴峻問題第二十四頁，共71頁。MS與6號染色體HLA-DR位點相關表達最強的是HLA-DR2MS流行病學受人種遺傳影響愛斯基摩人\西伯利亞雅庫特人\非洲班圖人\吉普賽人不罹患MS流行病學第二十五頁，共71頁。腦&脊髓冠狀切面:粉灰色分散的形態各異脫髓鞘病灶,直徑1~20mm,半卵圓中心&腦室周圍,側腦室前角最多見早期:缺乏炎性細胞反應,病灶色淡\邊界不清,稱影斑

(shadowplaque)我國急性病例多見軟化壞死灶,呈海綿狀空洞,與歐美典型硬化斑不同大腦白質\脊髓\腦干\小腦\視神經&視交叉病理第二十六頁，共71頁。臨床特點MS急性\亞急性&慢性起病我國急性\亞急性較多MS臨床表現復雜臨床表現第二十七頁，共71頁。≥1個肢體無力\麻木\刺痛感單眼突發視力喪失\視物模糊&復視,平衡障礙膀胱功能障礙(尿急或不暢)急性&逐漸進展痙攣性輕截癱&感覺缺失持續數d\數w消失,緩解期數mon\數y1.首發癥狀臨床表現第二十八頁，共71頁。MS臨床特點要點提示MS患者的體征多于癥狀,患者主訴一側下肢無力\走路不穩&麻木感,檢查時卻可能發現雙側錐束征或Babinski征眼球震顫&核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶,是高度提示MS的兩個體征第二十九頁，共71頁。2.復發感染可引起復發女性分娩后3個月易復發體溫升高能使穩定的病情暫時惡化復發次數可多達10余次或更多,多次復發后無力\僵硬\感覺障礙\肢體不穩\視覺損害&尿失禁可愈來愈重臨床表現第三十頁，共71頁。(3)眼震多水平或水平+旋轉,復視約占1/3病變侵犯內側縱束→核間性眼肌麻痹腦橋旁正中網狀結構(PPRF)→一個半綜合征少見:中樞性&周圍性面癱\耳聾\耳鳴\眩暈\構音障礙\吞咽困難3.常見的癥狀體征臨床表現(1)常見不對稱痙攣性輕截癱,下肢無力&沉重感(2)視力障礙自一側,再侵犯另側;或兩眼先后受累發病較急,常緩解-復發,數周后可恢復第三十一頁，共71頁。3.常見的癥狀體征臨床表現(5)半數病例共濟失調,Charcot三主征(眼震\意向震顫\吟詩樣語言),僅見于部分晚期患者

(4)半數患者感覺障礙,包括深感覺障礙&Romberg征(6)神經電生理證實,MS可合并周圍N損害,如PN\多發性單N病(P1與CNS-MBP為同一組分)(7)可出現欣快\興奮\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\強哭強笑\反應遲鈍\重復語言\猜疑\\迫害妄想等第三十二頁，共71頁。3.常見的癥狀體征臨床表現失語癥偏盲錐體外系運動障礙嚴重肌萎縮&肌束顫動MS極罕見的癥狀,可作為除外標準第三十三頁，共71頁。Lhermitte征頸部過度前屈,異常針刺樣疼痛自頸部沿脊柱放散→大腿&足(頸髓受累征象)年輕患者典型三叉神經痛,雙側應高度懷疑4.MS發作性癥狀球后視神經炎&橫貫性脊髓炎通常可視為MS發作表現常見單肢痛性痙攣發作\眼前閃光\強直性發作\陣發性瘙癢\廣泛面肌痙攣\構音障礙&共濟失調等,但極少以首發癥狀出現

臨床表現第三十四頁，共71頁。不對稱性痙攣性輕截癱視力下降:視神經可與脊髓先后或同時受累眼肌麻痹:特別是核間性眼肌麻痹眼球震顫感覺障礙:不對稱性或雜亂性束帶感,Lhermitte征,痛性肌痙攣共濟失調Charcot三聯征臨床表現MS特征性癥狀&體征(8點)第三十五頁，共71頁。表10-1MS與治療決策有關的臨床病程分型病程分型臨床表現復發-緩解(R-R)型MS臨床最常見，約占85%，疾病早期出現多次復發和緩解,可急性發病或病情惡化,之后可以恢復,兩次復發間病情穩定繼發進展(SP)型MSR-R型患者經過一段時間可轉為此型，患病25年后80%的患者轉為此型，病情進行性加重不再緩解，伴或不伴急性復發原發進展型MS約占10%,起病年齡偏大(40~60歲),發病后輕偏癱或輕截癱在相當長時間內緩慢進展,發病后神經功能障礙逐漸進展，出現小腦或腦干癥狀，MRI顯示造影劑釓增強病灶較繼發進展型少，CSF炎性改變較少進展復發型MS臨床罕見，在原發進展型病程基礎上同時伴急性復發良性型MS約占10%,病程呈現自發緩解臨床分型:根據病程分為五型,與治療決策有關臨床表現第三十六頁，共71頁。CSF單個核細胞(MNC)輕度增多(pleocytosis)&正常(一般<15×106/L)約1/3急性起病&惡化病例可輕~中度增多,通常不>50×106/L>此值應考慮其他疾病而非MS約40%MS病例CSF-Pr輕度增高可為MS臨床診斷提供重要證據為其他方法無法取代1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查第三十七頁，共71頁。(2)IgG鞘內合成檢測MS的CSF-IgG增高主要為CNS內合成①CSF-IgG指數(IgG鞘內合成定量指標)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]IgG指數>0.7提示鞘內合成,約>70%MS患者(+)CNS24小時IgG合成率意義與IgG指數相似1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查第三十八頁，共71頁。②CSF-IgG寡克隆帶(OB)(IgG鞘內合成定性指標)瓊脂糖等電聚焦&免疫印跡(immunoblot)技術OB陽性率達95%↑(2)IgG鞘內合成檢測CSF-OB并非MS特有Lyme病\神經梅毒\SSPE\HIV感染&多種結締組織病CSF也可檢出1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查第三十九頁，共71頁。同時檢測CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)才支持MS診斷(2)IgG鞘內合成檢測1.腦脊液(CSF)檢查輔助檢查第四十頁，共71頁。視覺誘發電位(VEP)腦干聽覺誘發電位(BAEP)體感誘發電位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多項異常MS脫髓鞘病變使神經傳導速度減慢潛伏期延長,波幅降低2.誘發電位輔助檢查第四十一頁，共71頁。大小不一類圓形T1WI低信號\T2WI高信號多位于側腦室體部\前角&后角周圍\半卵圓中心\胼胝體,或為融合斑可有強化3.MRI檢查圖10-1MS患者MRI顯示腦室周圍白質多發斑塊并強化輔助檢查第四十二頁，共71頁。圖10-1MS患者脊髓MRI的T2W像多發斑塊\增強后強化3.MRI檢查輔助檢查第四十三頁，共71頁。T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質下多發病灶輔助檢查3.MRI檢查第四十四頁，共71頁。目前國內尚無MS診斷標準Poser(1983)MS診斷標準可簡化如表10-2:1.診斷診斷&鑒別診斷確診MS準則緩解-復發病史癥狀體征提示CNS一個以上分離病灶第四十五頁，共71頁。表10-2Poser(1983)的MS診斷標準診斷分類診斷標準(符合其中1條)1．臨床確診MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中兩次發作和兩個分離病灶臨床證據②病程中兩次發作,一處病變臨床證據和另一部位病變亞臨床證據2．實驗室檢查支持確診MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中兩次發作,一個臨床或亞臨床病變證據,CSFOB/IgG②病程中一次發作,兩個分離病灶臨床證據,CSFOB/IgG③病程中一次發作,一處病變臨床證據和另一病變亞臨床證據,CSFOB/IgG3．臨床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中兩次發作,一處病變的臨床證據②病程中一次發作,兩個不同部位病變臨床證據③病程中一次發作,一處病變臨床證據和另一部位病變亞臨床證據4．實驗室檢查支持可能MS(laboratory-supported

probableMS,LSPMS)病程中兩次發作,CSFOB/IgG，兩次發作須累及CNS不同部位,須間隔至少一個月,每次發作須持續24小時診斷&鑒別診斷1.診斷第四十六頁，共71頁。MS臨床特點要點提示緩解-復發的病史&癥狀體征提示CNS一個以上的分離病灶是長期以來指導臨床醫生確診MS的準則第四十七頁，共71頁。腦動脈炎系統性紅斑狼瘡Sj?gren綜合征神經白塞病等可通過病史\MRI&DSA鑒別診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(1)復發性疾病第四十八頁，共71頁。頗似亞急性進展的腦干脫髓鞘病變MRI可鑒別進展緩慢的腦干膠質瘤CTT1強T1T2診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(2)腦干膠質瘤第四十九頁，共71頁。→脊髓病&腦病MRI多發白質病變流行病史可資鑒別Lyme病的MRIT2T2診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(3)神經萊姆病第五十頁，共71頁。→脊髓壓迫癥進行性痙攣性截癱,伴后索損害與脊髓型MS鑒別脊髓MRI可確診診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(4)頸椎病第五十一頁，共71頁。部分小腦&下位腦干嵌入頸椎管→錐體束&小腦功能缺損T1T1診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(5)Arnold-Chiari畸形第五十二頁，共71頁。35~45歲多發,女性稍多痙攣性截癱頗似MS脊髓型CSF-MNC可,可出現OBVEP\BAEP\SEP異常S&CSF中HTLV-Ⅰ抗體(放免法&ELISA)診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(6)熱帶痙攣性截癱(TSP)第五十三頁，共71頁。CNS多灶復發病損類固醇治療反應好MRI腦室旁病損類似MS斑塊但CSF無OB病情不緩解2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1強診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(7)大腦淋巴瘤第五十四頁，共71頁。1.藥物治療抑制炎性脫髓鞘病變進展防止急性期病變惡化&緩解期復發晚期對癥&支持療法,減輕神經功能障礙帶來痛苦治療目的第五十五頁，共71頁。抗炎&免疫調節作用MS急性發作&復發加速急性復發恢復縮短復發期病程不能預防復發可出現嚴重副作用①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大劑量短程療法成人中~重癥復發病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3~5d一療程,潑尼松1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐漸減量②潑尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d減10mg,1療程4~6w(發作較輕病人)(1)皮質類固醇治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第五十六頁，共71頁。IFN-b1b&IFN-b1a對急性惡化效果明顯IFN-b1a對維持病情穩定有效IFN-b1a&IFN-b1b重組制劑已作為RR-MS推薦用藥批準在美國&歐洲上市IFN-b1a與人類生理性IFN-b結構基本無差異IFN-b1b缺少一個糖基,17位由絲氨酸取代半胱氨酸免疫調節作用抑制細胞免疫(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第五十七頁，共71頁。耐受性較好發生殘疾較輕IFN-b1a

(Rebif)治療首次發作MS:22mg&44mg,皮下注射,1~2次/wIFN-b1a

(Rebif)確診的RRMS:22mg,2~3次/w(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第五十八頁，共71頁。IFN-b1b可引起注射部位紅腫\觸痛,偶引起局部壞死\血清轉氨酶輕度↑\白細胞減少&貧血,妊娠應立即停藥IFN-b1a&IFN-b1b通常需持續用藥2年以上用藥3年療效下降IFN-b1a可引起注射部位紅腫\疼痛\肝功能損害,嚴重過敏反應如呼吸困難常見副作用:流感樣癥狀持續24~48h,2~3mon后通常不再發生(2)b-干擾素療法治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第五十九頁，共71頁。國際MS協會推薦(3)醋酸格拉太咪爾(Glatirameracetate)是人工合成的親&力>天然MBP的無毒類似物可作為IFN-b治療RR-MS的替代療法20mg/次/d,皮下注射注射部位可產生紅斑,約15%病人注射后出現暫時性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MSGlatirameracetate&IFN-b作為MS復發期首選治療第六十頁，共71頁。2~3mg/(kg·d)\p.o可降低MS復發率不影響殘疾的進展(4)硫唑嘌呤(azathioprine)治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第六十一頁，共71頁。0.4g/(kg·d)\3~5d降低RRMS復發率療效肯定宜復發早期應用根據病情加強治療1次/mon,0.4g/(kg·d),連續3~6mon(5)大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg)治療1.藥物治療復發-緩解(R-R)型MS第六十二頁，共71頁。治療方法尚不成熟,皮質類固醇無效可顯著減輕病情惡化,繼發進展型療效尤佳臨床中等療效時毒性很小可抑制細胞&體液免疫,具有抗炎作用慢性進展型+中-重度殘疾MS患者MTX7.5mg/w,po,治療2年(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)治療1.藥物治療繼發進展(SP)型MS第六十三頁，共71頁。環磷酰胺宜用于MTX治療無效的快速進展型MS(2)抗腫瘤藥硫唑嘌呤(azathioprine)環磷酰胺(cyclop