急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識（2009年版）兵團(tuán)農(nóng)一師醫(yī)院內(nèi)三科概述一個(gè)世紀(jì)以前冠狀動(dòng)脈阻塞的臨床表現(xiàn)即被發(fā)現(xiàn)，但直到1980年才被證實(shí)梗死動(dòng)脈血栓是ST段太高心肌梗死（STEMI）的主要原因。溶栓治療通過溶解動(dòng)脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復(fù)組織和器官的血流灌注。自從1959年鏈球菌培養(yǎng)液提取物鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病，溶栓廣泛用于心肌梗死、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞性疾病的急性期治療，溶栓治療不但能開通閉塞的冠狀動(dòng)脈血管，并且使心肌梗死的病死率明顯下降。雖然，近年來介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期治療中的應(yīng)用有所減少，但溶栓治療具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)。仍然是再灌注治療的重要方法。概述即使在歐美國家，接受再灌注治療的急性心肌梗死患者溶栓治療與直接PCI治療的比例相當(dāng)。國際性多項(xiàng)注冊研究顯示，雖然PCI治療近年來增長迅速，但仍有接近40%的患者接受容帥治療。此外，新型溶栓藥物的研發(fā)大大提高了溶栓的開通率和安全性。在中國進(jìn)行的COMMIT(1999-2005年)研究顯示，未計(jì)劃行PCI、發(fā)病24小時(shí)以內(nèi)的STEMI患者，僅有約半數(shù)（54%）患者接受溶栓治療。GRACE(2002-2003年)研究顯示，大學(xué)附屬醫(yī)院登記的STEMI患者重，溶栓治療僅占10%，PCI接近50%，但仍超過30%患者沒有再灌注治療。GRACE研究（2001-2004年）中國資料顯示，11.5%患者接受PCI治療，溶栓治療52.5%，未行再灌注治療占37.6.溶栓治療的患者絕大多數(shù)（90%）應(yīng)用非選擇性溶栓藥，應(yīng)用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）者僅占2.7%。概述在目前國內(nèi)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布不均衡的條件下，溶栓治療仍然具有重要地位。尤其再經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，臨川實(shí)踐中，各種原因?qū)е碌臅r(shí)間延遲大大降低了直接PCI的優(yōu)勢。近期在北京的調(diào)查顯示，STEMI患者門-球擴(kuò)張時(shí)間達(dá)到指南要求的比列僅有19%，對于不能通過直接PCI達(dá)到理想再灌注治療的患者，溶栓治療仍然是較好的選擇。國內(nèi)STEMI救治現(xiàn)狀是，再灌注治療比例仍然有很大的改善空間，大醫(yī)院PCI治療比例可達(dá)到半數(shù)，基層醫(yī)院更多進(jìn)行溶栓治療，但以非纖維蛋白特異性溶栓藥物為主，很大比例的患者沒有在有效的實(shí)踐窗內(nèi)得到有效再灌注治療。應(yīng)該積極推進(jìn)規(guī)范的溶栓治療，以提高我國急性STEMI的再灌注治療的比例和成功率。溶栓藥物及分類血栓主要成分之一是纖維蛋白原，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，變成纖維蛋白溶解酶并降解纖維蛋白。纖溶酶能夠降解不同類型的纖維蛋白(原)，包括纖維蛋白原、單鏈纖維蛋白，但對交鏈纖維蛋白多聚體作用弱。在此過程中，纖溶酶原激活劑抑制物也參與調(diào)節(jié)，活化的纖溶酶受α-抗纖溶酶的抑制以防止纖溶酶原過度激活。溶栓藥物多為纖溶酶原激活物或類似物。溶栓藥物的發(fā)展經(jīng)歷從非特異性纖溶酶原激活劑到特異性纖溶酶原激活劑，從靜脈持續(xù)滴注藥物到靜脈注射藥物。尿激酶(UK)是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可以直接將循環(huán)血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘睦w溶酶，非纖維蛋白特異性。無抗原性和過敏反應(yīng)，與SK一樣對纖維蛋白無選擇性。價(jià)格便宜。2.特異性纖溶酶原激活劑臨床上最常用的為人重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，阿替普酶）系通過基因工程技術(shù)制備，具有快速、簡便、易操作、安全性高、無抗原性的特點(diǎn)（半衰期約4~5分鐘）。可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，對全身性纖溶活性影響小，因此出血風(fēng)險(xiǎn)低。主要降解血栓中的纖維蛋白，對全身性纖溶活性影響較小。不同溶栓藥物主要特點(diǎn)的比較溶栓藥物常規(guī)劑量纖維蛋白特異性抗原性及過敏反應(yīng)纖維蛋白原消耗90min再通率（%）TIMIⅢ級血流尿激酶鏈激酶阿替普酶瑞替普酶替奈普酶150萬U，60min150萬U，30~60min100mg，90min10MU*2,每次>2min30~50mg，根據(jù)體重否否是是是無有無否否明顯明顯輕度中度極小未知50>80>8075未知32546063注：體重<60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg，直至體重>90kg，最大劑量為50mg；不同臨床試驗(yàn)中不同劑量方案的冠狀動(dòng)脈開通率略有不同溶栓治療溶栓治療的獲益取決于開始溶栓的時(shí)間。心肌梗死發(fā)生后，血管開通時(shí)間越早，就能挽救更多的心肌。因此，患者一旦確診后在救護(hù)車上進(jìn)行溶栓治療能挽救更多的生命。但院前溶栓需要具備以下條件：①急救車上有內(nèi)科醫(yī)生，②良好的醫(yī)療急救系統(tǒng)，配備有傳送心電圖的設(shè)備，能夠解讀心電圖的全天候一線醫(yī)務(wù)人員；有能遠(yuǎn)程的醫(yī)療指揮負(fù)責(zé)醫(yī)生。目前，國內(nèi)還都是在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。溶栓的適應(yīng)證首先患者應(yīng)明確為STEMI，并符合下列情況：1.STEMI癥狀出現(xiàn)12小時(shí)內(nèi)，心電圖兩個(gè)胸前相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV或新出現(xiàn)（可能新出現(xiàn)）的左束支傳導(dǎo)阻滯的患者。2.STEMI癥狀出現(xiàn)12~24小時(shí)內(nèi)，而且仍然有缺血癥狀以及心電圖仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛，溶栓治療不但無益，可能有害。心源性休克患者應(yīng)該緊急進(jìn)行血運(yùn)重建治療，如PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），如無條件或明顯延遲，則可給溶栓治療，右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓治療的療效不確切，如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。溶栓治療的絕對禁忌證：①出血性卒中或原因不明的卒中②6個(gè)月內(nèi)的缺血性卒中；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或腫瘤活動(dòng)性出血，或者出血素質(zhì)（包括月經(jīng)來潮）；④近期（3周內(nèi)）的嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、頭部損傷；⑤近期（1個(gè)月）胃腸出血；⑥主動(dòng)脈夾層；⑦出血性疾病；⑧難以壓迫的穿刺（內(nèi)臟活檢、腔室穿刺）。溶栓治療的相對禁忌證①6個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；②口服抗凝藥物；③血壓控制不良（收縮壓≥180mmHg，1mmHg=0.133KPa）或者舒張壓≥110mmHg④感染性心內(nèi)膜炎⑤活動(dòng)性肝腎疾病⑥心肺復(fù)蘇無效根據(jù)患者達(dá)到的首診醫(yī)院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的適應(yīng)證及無禁忌證的STEMI患者，下列情況首選溶栓：（1）不具備24小時(shí)急診PCI治療條件的醫(yī)院。（2）不具備24小時(shí)急診PCI治療條件也不具備迅速轉(zhuǎn)運(yùn)條件的醫(yī)院。（3）具備24小時(shí)急診PCI治療條件，患者就診早（癥狀持續(xù)≤3小時(shí)），而且直接PCI明顯延遲。（4）具備24小時(shí)急診PCI治療條件，患者就診時(shí)癥狀持續(xù)>3小時(shí)，但就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間與就診溶栓時(shí)間相差（PCI相關(guān)的延誤）超過60分鐘或就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間超過90分鐘。3.常用溶栓藥物的劑量和用法STEMI患者明確診斷后應(yīng)該盡早用藥，理想的就診-靜脈用藥時(shí)間是30分鐘內(nèi)，規(guī)范的用藥方法、劑量以及輔助抗栓治療是獲得最佳療效的保證。國內(nèi)臨床常用的尿激酶和阿替普酶，瑞替普酶占小部分。1.尿激酶150萬U（2.2萬U/kg）溶于100ml注射用水，30~60分鐘內(nèi)靜脈滴入。國內(nèi)進(jìn)行的最大規(guī)模的尿激酶注冊研究顯示：90分鐘冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)血管開通率為72.6%。該研究的方案為：靜脈滴注尿激酶150萬U共30min（少數(shù)病例根據(jù)體重使用了100萬U與200萬U），溶栓開始后12小時(shí)，皮下注射7500IU肝素鈣，之后每12小時(shí)皮下注射7500IU持續(xù)3~5天。2.阿替普酶（1）90分鐘加速給藥法：首選靜脈推注15mg，隨后30分鐘持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余35mg于60分鐘持續(xù)靜脈滴注，最大劑量100mg。（2）3小時(shí)給藥法：首先靜脈推注10mg，隨后1小時(shí)持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余劑量按10mg/30min靜脈滴注，至3小時(shí)未滴完，最大劑量100mg。TUCC研究比較了阿替普酶90分鐘50mg給藥方法（8mg靜脈推注，隨后42mg靜脈滴注）與尿激酶（150萬U）30分鐘給藥直接對照的小樣本研究，結(jié)果顯示阿替普酶組的再通率明顯較高，但其TIMI血流達(dá)到Ⅲ級的比例僅有48%，遜于100mg研究中TIMI血流Ⅲ級的比例。但目前沒有阿替普酶50mg與100mg直接比較的前瞻性隨機(jī)對照研究。鏈激酶鏈激酶150萬U，30~60分鐘靜脈滴注。瑞替普酶10MU瑞替普酶溶于5~10ml注射用水，靜脈推注時(shí)間大于2分鐘，30分鐘后重復(fù)上述劑量。

5.療效評估溶栓開始后60-180分鐘應(yīng)當(dāng)監(jiān)測臨床癥狀、心電圖ST抬高程度及演變和心律的變化。冠狀動(dòng)脈造影TIMIⅡ或Ⅲ及血流是評估冠狀動(dòng)脈血流灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床常用的間接判定指標(biāo)包括癥狀、心電圖、心肌酶學(xué)峰值前、再灌注心律失常，其中心電圖和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。而臨床判斷溶栓治療失敗，應(yīng)首選進(jìn)行補(bǔ)救性PCI。1.溶栓治療開始后60-90分鐘內(nèi)ST段抬高至少降低50%（新指南推薦90分鐘進(jìn)行臨床評價(jià)）。患者在溶栓治療后2小時(shí)內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解，但是癥狀不典型的患者很難判斷。心肌損傷標(biāo)志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到發(fā)病12-18小時(shí)內(nèi)，肌鈣蛋白峰值提前到12小時(shí)內(nèi)。溶栓治療后的2-3小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滯突然改善或消失、或者下壁梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動(dòng)過緩、竇房阻滯伴有或不伴有低血壓。抗血小板治療2.ADP受體拮抗劑:前常用的ADP受體拮抗劑有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定發(fā)生粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率高于氯吡格雷，不作為首選藥物。COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28研究證實(shí)，藥物溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林，優(yōu)于單用阿司匹林。溶栓治療的患者如沒有明顯出血危險(xiǎn)，75歲以下的患者首劑300mg負(fù)荷，此后氯吡格雷75mg/d，至少14天，并考慮長期治療1年。75歲以上的患者使用負(fù)荷劑量。正在使用噻氯匹定或氯吡咯雷并準(zhǔn)備CABG的患者，應(yīng)當(dāng)暫停氯吡格雷至少5天，最好7天，緊急血運(yùn)重建除外。抗血小板治療3.糖蛋白IIb/IIIa抑制劑：糖蛋白IIb/IIIa抑制劑與溶栓聯(lián)合可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。阿昔單抗和半量瑞替普酶或替奈普酶聯(lián)合使用進(jìn)行再灌注治療對前壁心肌梗死、年齡小于75歲，沒有出血危險(xiǎn)因素的患者可能有益。可預(yù)防再梗死以及STEMI的并發(fā)癥。但是臨床研究顯示，糖蛋白IIb/IIIa抑制劑與溶栓聯(lián)合沒有降低病死率。尤其對75歲以上的患者，因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)明顯增加，不建議藥物溶栓與糖蛋白IIb/IIIa抑制劑聯(lián)合。抗凝治療（2）低分子肝素：與普通肝素比較，低分子肝素用藥方便，無需檢測。EXTRAC-TIMI25研究為低分子肝素與多種溶栓藥物(鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)。可以選擇那屈肝素、達(dá)肝素和依諾肝素，劑量略有差異，根據(jù)患者的年齡、腎功能情況和出血危險(xiǎn)調(diào)整劑量。例如，依諾肝素首先給予負(fù)荷劑量30mg靜脈注射，隨后1mg/kg皮下注射，每天兩次；年齡大于75歲以上或腎功能不全的患者，不給負(fù)荷劑量，依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg，每天兩次。嚴(yán)重腎功能不全，肌酐清除率小于30ml/min，減量至1.0mg/kg，每天1次，或改用靜脈普通肝素，監(jiān)測APTT。抗凝治療（3）Xa抑制劑——磺達(dá)肝葵鈉：磺達(dá)肝葵鈉是人工合成的戊糖，為間接Xa因子抑制劑。無嚴(yán)重腎功能不全患者[血肌酐水平<265.2umol/l(3mg/dl),肌酐清除率>30ml/min]，初始劑量2.5mg靜脈注射，隨后2.5mg每天1次皮下注射，共8天或用藥至出院。OASIS研究顯示，與普通肝素比較，磺達(dá)肝葵鈉組患者死亡和再梗死的危險(xiǎn)明顯減少，同時(shí)嚴(yán)重出血發(fā)生率明顯低于普通肝素。該研究中共6436例患者接受了溶栓治療，其中73%的患者采用鏈激酶溶栓。結(jié)果顯示30天主要終點(diǎn)磺達(dá)肝葵鈉組低于對照（UFH或安慰劑），嚴(yán)重出血危險(xiǎn)明顯下降。但是，對于纖維蛋白特異性溶栓患者治療磺達(dá)肝葵鈉沒有明顯優(yōu)勢。因此，對于非纖維蛋白特異性溶栓治療、出血危險(xiǎn)相對較高或以往有過HIT的患者首選磺達(dá)肝葵鈉。2.直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑：對發(fā)生或懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者，不能使用普通肝素或低分子肝素，給予直接凝血酶抑制劑替代。HERO-2研究中使用比伐盧定代替肝素與鏈激酶合用。兩段給藥（0.25mg/kg沖擊量后，12小時(shí)每小時(shí)靜脈注射0.5mg/kg，隨后36小時(shí)每小時(shí)0.25mg/kg），如果12小時(shí)內(nèi)APTT>75秒，應(yīng)當(dāng)減量。國內(nèi)目前有阿加曲班，30-100ug/kg靜脈推注，然后2-4ug/kg/分鐘滴注72小時(shí)，根據(jù)APTT調(diào)整劑量。

（七）出血并發(fā)癥及其處理

4溶栓治療的危險(xiǎn)是出血，尤其是顱內(nèi)出血（ICH），發(fā)生率為0.9~1.0%,致死率很高。預(yù)測危險(xiǎn)因素包括：高齡、女性、低體重、腦血管疾病史，以及入院時(shí)血壓升高。降低出血并發(fā)癥的關(guān)鍵是除外有嚴(yán)重出血危險(xiǎn)的患者。溶栓過程中嚴(yán)密觀察出血征象。輕微出血可對癥處理。一旦患者在開始治療后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化，應(yīng)懷疑（ICH），并應(yīng)積極采取措施:①停止溶栓、抗血小板和抗凝治療。②立即進(jìn)行影像學(xué)檢查排除ICH。③請神經(jīng)科和（或）神經(jīng)外科和血液學(xué)專家會(huì)診；根據(jù)臨床情況，ICH患者應(yīng)當(dāng)輸注凍干血漿、魚精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明確腦實(shí)質(zhì)出血或腦室內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下出血或硬膜下血腫或硬膜外血腫，給予10U冷凝蛋白質(zhì)，新鮮冰凍血漿可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用藥4小時(shí)內(nèi)可給予魚精蛋白（1mg魚精蛋白對抗100U普通肝素）。如果出血時(shí)間異常，可輸入6-8個(gè)單位的血小板。同時(shí)控制血壓和血糖；使用甘露醇、氣管內(nèi)插管和高通氣降低顱內(nèi)壓力；考慮外科抽吸血腫治療。

（八）溶栓治療后的PCI溶栓治療后是否進(jìn)行PCI，需要判斷溶栓療效和臨床情況（表1-2）

表1-2溶栓后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的適應(yīng)證溶栓治療后臨床情況PCI建議臨床判斷溶栓失敗或不確定立即行補(bǔ)救性PCI缺血復(fù)發(fā)或在閉塞立即行PCI血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常立即行PCI心源性休克立即行PCI存在大量缺血的心肌立即行PCI嚴(yán)重充血性心力衰竭和（或）肺水腫（killipⅢ）立即行PCI臨床判斷溶栓成功3~24h內(nèi)進(jìn)行造影1.不建議溶栓后立即進(jìn)行PCI，即易化PCI以ASSENT4研究和FINESSE研究為代表的一系列臨床研究均發(fā)現(xiàn)，與直接PCI比較，易化PCI沒有減少梗死面積或改善預(yù)后