1、第一章緒論一、藥劑學(xué)的概念與任務(wù)藥劑學(xué)：是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué).藥物：能夠用于診斷、緩解、治愈或預(yù)防疾病的化學(xué)物質(zhì).藥品：藥品是用于診斷、緩解、治愈或預(yù)防疾病的藥物產(chǎn)品.藥物劑型：為適應(yīng)臨床應(yīng)用而制備的不同給藥形式；是藥劑學(xué)的核心藥物制劑：為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種.制劑學(xué)：研究制劑制備工藝及其基本理論的科學(xué).二、藥劑學(xué)任務(wù)與主要研究?jī)?nèi)容1、藥劑學(xué)基本理論：藥物溶液的形成理論、表面活性劑、藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論、藥物制劑的穩(wěn)定性、粉體學(xué)基礎(chǔ)、流變學(xué)基礎(chǔ)、藥物制劑的設(shè)計(jì)2、新劑型3、制劑新技術(shù)4、輔料：制劑必不可少的組成

2、，沒(méi)有輔料就沒(méi)有制劑5、研發(fā)中藥制劑6、生物技術(shù)藥物特點(diǎn)：藥理活性強(qiáng)，劑量小，藥物本身毒副作用小；分子量大、穩(wěn)定性差、吸收性差、半衰期短；提取、純化工藝復(fù)雜，極易染菌、腐敗，而失活，并產(chǎn)生熱原或致敏物質(zhì)，生產(chǎn)過(guò)程要求低溫、無(wú)菌操作。7、新機(jī)械和新設(shè)備三、藥物劑型與藥物傳遞系統(tǒng)1、藥物劑型的重要性：是藥物的傳遞體，是臨床使用的最終形式。不同的劑型產(chǎn)生不同治療作用、作用速度、毒副作用，劑型可產(chǎn)生靶向作用2、藥物劑型的分類按給藥途徑：經(jīng)胃腸道給藥劑型經(jīng)非胃腸道給藥劑型(2)按分散系統(tǒng)：溶液型、膠體溶液型、乳劑型、混懸型、氣體分散型、微粒分散型、固體分散型(3)按形態(tài)分類：液體制劑、氣體制劑、固體制劑

3、、半固體制劑(4)按制法分類：浸出制劑、無(wú)菌制劑3、藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）是能夠改變藥物動(dòng)力學(xué)特征或/且能夠起到儲(chǔ)庫(kù)作用的藥物載體.DDS設(shè)計(jì)理念：把藥物在必要的時(shí)間、以必要的量、輸送到必要的部位，以達(dá)到最大療效和最小毒副作用.四、輔料在藥物制劑中的應(yīng)用1、輔料的作用：有利于制劑形態(tài)的形成；使制備過(guò)程順利進(jìn)行；提高藥物的穩(wěn)定性；調(diào)節(jié)有效成分作用或改善生理要求藥物輔料將繼續(xù)向安全性、功能性、適應(yīng)性、高效性等方向發(fā)展，并在實(shí)踐中不斷得到廣泛應(yīng)用。五、藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介1、藥典：是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，一般由國(guó)家藥典委員會(huì)組織編纂、出版，并由政府頒布、執(zhí)行，具有法律約束力。作為藥品生產(chǎn)、

4、檢驗(yàn)、供應(yīng)和使用的依據(jù)性質(zhì)：是國(guó)家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)：收載品種療效確切、生產(chǎn)工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控2、藥品標(biāo)準(zhǔn)：是國(guó)家對(duì)藥品的質(zhì)量、規(guī)格和檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是保證藥品質(zhì)量，進(jìn)行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、管理及監(jiān)督檢驗(yàn)的法定依據(jù)。3、處方藥與非處方藥處方：指醫(yī)療和生產(chǎn)部門(mén)用于藥劑調(diào)制的一種重要書(shū)面文件；法定處方：主要是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的處方醫(yī)師處方：醫(yī)師對(duì)個(gè)別病人用藥的書(shū)面文件處方藥：憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購(gòu)買(mǎi)，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品。非處方藥：是由專家遴選的、不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，患者可以自行判斷、購(gòu)買(mǎi)和使用的藥品OTC六、GMP、GLP與

5、GCP1、GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP檢查對(duì)象：人、生產(chǎn)環(huán)境、藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程三大要素:人為產(chǎn)生的錯(cuò)誤減小到最低;防止對(duì)醫(yī)藥品的污染和低質(zhì)量醫(yī)藥品的產(chǎn)生；保證產(chǎn)品高質(zhì)量的系統(tǒng)設(shè)計(jì)2、GLP藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP檢查對(duì)象：相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施、適當(dāng)?shù)膭?dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施、人是在規(guī)定試驗(yàn)條件下，進(jìn)行藥效、毒性動(dòng)物試驗(yàn)的準(zhǔn)則3、GCP藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指在人體進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用及不良反應(yīng)等。制定GCP目的：保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保證受試者的權(quán)益并保障其安全。GCP檢查對(duì)象：人七、藥劑學(xué)的沿革與發(fā)展第二章藥物溶液的形成理論一、藥用溶液的種類和性質(zhì)1、

6、藥用溶劑的種類：（1）水溶劑：水是最常用的極性溶劑。水溶性藥物多制備成水溶液。（2）非水溶劑：藥物在水中難溶或不穩(wěn)定，選擇適當(dāng)?shù)姆撬軇Ｋ幱萌軇┻x擇標(biāo)準(zhǔn)：價(jià)廉易得、性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)生理活性、無(wú)毒無(wú)刺激性2、藥用溶劑的性質(zhì)（1）介電常數(shù)（&）：溶劑的介電常數(shù)表示將相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力。介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的溶劑極性小。（2）溶解度：指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示。特性溶解度：是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也

7、不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度。二、藥物的溶解度與溶出速度1、溶解度測(cè)定方法（1）平衡溶解度測(cè)量方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，轉(zhuǎn)折點(diǎn)即為該藥物的平衡溶解度.特性溶解度：測(cè)定數(shù)份不同程度過(guò)飽和溶液，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩使溶解達(dá)到平衡，經(jīng)離心或過(guò)濾后，取出上清液并做適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。2、溶解度的影響因素：藥物的分子結(jié)構(gòu)“相似相溶”：藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力溶解度小；反之溶解度大。氫鍵：在極性溶劑中，如果藥物分子與溶劑分

8、子之間可以形成氫鍵，則溶解度增大。如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。溶劑化作用與水合作用：藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽(yáng)離子周?chē)３钟幸粚铀瑥亩绊懰幬锏娜芙舛取ｋx子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。晶型：多晶型：同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件(如溶劑、溫度、冷卻速度等)不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列即晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型。無(wú)定型：無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物。假多晶型：藥物結(jié)晶過(guò)程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使晶型改變，形成藥物的溶劑化物；穩(wěn)定型：結(jié)晶熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解速度慢、溶解度小；亞穩(wěn)定型：比穩(wěn)定型熔點(diǎn)低

9、，具有較高的溶解度和溶解速度。(4)粒子大小：粒子大小在r=0.1nm100nm時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)，R減小則S增加。(5)溫度：藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系lnAHSR當(dāng)AHs0時(shí)溶解度隨溫度升高而升高；當(dāng)AHslnAHSR6)pH弱酸性藥物：若已知pKa和S0,由下式即可計(jì)算在任何pH下的表觀溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH,以pHm表示。弱堿性藥物：(pH)=pK+lgSS0S(7)同離子效S-S0應(yīng)一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。(8)混合溶劑：為提高不溶或難溶于水的藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合

10、溶劑中各溶劑達(dá)到一定比例時(shí)，可使藥物溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種混合溶劑稱潛溶劑常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。一個(gè)好的潛溶劑其介電常數(shù)一般為2580。潛溶劑提高藥物溶解度原因：兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解；潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。（9）添加物的影響加入助溶劑：難溶性藥物與加入的助溶劑在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成的絡(luò)合物。常用的助溶劑可分為兩大類：一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如：苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉

11、等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。加入增溶劑：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑,被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。影響增溶的因素：a.增溶劑的種類：強(qiáng)極性或非極性藥物，同系物的碳鏈越長(zhǎng)，HLB值越大，增溶量越大；極性低的藥物反之；b.藥物的性質(zhì)：同系物分子量越大，增溶越小；c.加入順序：先將藥物與增溶劑混合再加水；d.增溶劑用量：通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定3、增加難溶性藥物溶解度的方法（1）制成可溶性鹽；（2）引入親

12、水基團(tuán)；（3）使用無(wú)定型藥物（4）減小粒徑：微分化技術(shù)、固體分散技術(shù)；（5）加入潛溶劑、助溶劑、增溶劑（6）其他制劑新技術(shù)：例如包合技術(shù)等4、藥物的溶出速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS（CS-C）dC/dt溶出速度；K溶解速度常數(shù)；s固體的表面積；CS溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度（飽和）；Ct時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度。K=D/VhD溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；V溶解介質(zhì)的體積；h擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)CsC（即Cv10%Cs）時(shí)，可認(rèn)為符合漏槽條件。漏槽條件：藥物溶解后立即被移出或溶解介質(zhì)的量很大，溶液主體

13、中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認(rèn)為是在漏槽條件下進(jìn)行。dC/dt=KSCS5、影響溶出速度的因素固體的粒徑和表面積：粒徑越小，表面積越大；空隙率越高，表面積越大；加入潤(rùn)濕劑以改善分散度。溫度：溫度升高，藥物溶解度CS增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。溶出介質(zhì)的性質(zhì)：水(加少量表面活性劑)溶出介質(zhì)的體積：體積小時(shí)，隨著藥物的不斷溶解，溶出速度不斷變慢。測(cè)定時(shí)應(yīng)有足夠大體積的溶出介質(zhì)，符合漏槽條件擴(kuò)散系數(shù)：在邊界層的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶解介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。擴(kuò)散層厚度：擴(kuò)散層厚度越大，溶出速度越慢。攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。三、

14、藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法1、藥物溶液的滲透壓藥物溶液中溶劑分子可自由通過(guò)半透膜，藥物分子不能通過(guò)，溶劑進(jìn)入膜內(nèi)溶液中達(dá)到滲透平衡，此時(shí)兩側(cè)產(chǎn)生壓力差，此壓力差即為溶液的滲透壓。滲透壓的單位以O(shè)sm表示，即滲透壓摩爾濃度。2、藥物溶液的pH與pKa生物體系pH：血液中血漿pH=7.4；純胃液pH=0.9；淚液pH=7.4淚液的緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時(shí)，pH值仍不改變。藥物溶液pH：注射液pH應(yīng)在49范圍內(nèi)，過(guò)酸或過(guò)堿在肌注時(shí)將引起疼痛和組織壞死；滴眼液pH應(yīng)為68，偏小或偏大均對(duì)眼睛有刺激。同時(shí)要考慮藥物溶液pH對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。藥物的解離常數(shù)：pKa是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。pK

15、a值越大，堿性越強(qiáng)。測(cè)定方法：電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解度法等。第三章表面活性劑一、概述1、表面活性劑：是指那些具有很強(qiáng)表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面張力：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積的這種力。2、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特征：同時(shí)具有極性的親水基和非極性的親油基，且分別位于表面活性劑分子的兩端。非極性基團(tuán)通常是長(zhǎng)度在8個(gè)碳原子以上的烴鏈；極性基團(tuán)可以是解離的離子也可以是不解離的親水基團(tuán)。3、表面活性劑的吸附性（1）正吸附：表面活性劑在溶液的表面層聚集的現(xiàn)象（2）固體表面吸附：表面活性劑溶液與固體接觸時(shí)，表面活性劑分子可能在固體表面發(fā)生吸附，使固體表面性質(zhì)發(fā)生改變二、表面活

16、性劑的分類1、離子表面活性劑（1）陰離子表面活性劑：起表面活性作用的部分是陰離子。1）高級(jí)脂肪酸鹽：（RCOO-）nMn+。具有良好的乳化能力，易被酸及多價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。應(yīng)用：具有一定的刺激性，只供外用。堿金屬皂（一價(jià)皂）：水包油型乳化劑。堿土金屬皂：油包水型乳化劑。有機(jī)胺皂：水包油型乳膏劑的乳化劑。2）硫酸化物：R0S03-M+。可與水混溶，為無(wú)刺激的去污劑和潤(rùn)濕劑；乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定、耐酸、鈣鹽，易與一些高分子陽(yáng)離子藥物發(fā)生沉淀。如:硫酸化蓖麻油（土耳其紅油）、十二烷基硫酸鈉（SLS）應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，主要用于外用軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤(rùn)濕劑或

17、增溶劑.3）磺酸化物：RSO3-M+。水溶性，耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差，不易水解。應(yīng)用：用作胃腸脂肪的乳化劑和單脂肪酸甘油酸的增溶劑；較好的洗滌劑。（2）陽(yáng)離子表面活性劑：起作用的是陽(yáng)離子，亦稱陽(yáng)性皂。結(jié)構(gòu)：含有一個(gè)五價(jià)氮原子；特點(diǎn)：水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定具有良好的表面活性和殺菌作用；應(yīng)用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術(shù)器械的消毒常用藥物：苯扎氯銨（潔爾滅）；苯扎溴銨（新潔爾滅）（3）兩性離子表面活性劑：分子結(jié)構(gòu)上同時(shí)具有正負(fù)電荷基團(tuán)的表面活性劑，隨介質(zhì)的pH可成陽(yáng)或陰離子型常用品種：卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何pH溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無(wú)沉淀性質(zhì)

18、：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，起泡性良好、去污力亦強(qiáng)；酸性水溶液中呈陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力很強(qiáng)，毒性小2、非離子表面活性劑在水中不解離結(jié)構(gòu)：親水基團(tuán)（甘油、聚乙二醇、山梨醇）；親油基團(tuán)（長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷基或芳基）；酯鍵或醚鍵相結(jié)合性質(zhì)：毒性、溶血作用較小，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)，pH值的影響；能與大多數(shù)藥物配伍，應(yīng)用廣泛（外用、內(nèi)服、注射）（1）脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，HLB34，表面活性弱應(yīng)用：主要用作W/0型輔助乳化劑（2）多元醇型1）蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯）：蔗糖和脂肪酸反應(yīng)生成的一大類化合

19、物。根據(jù)脂肪酸取代數(shù)不同分為：?jiǎn)熙ァ⒍ァ⑷ゼ岸圊ァＰ再|(zhì)：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸，HLB513，表面活性弱。應(yīng)用：主要用作O/W型乳化劑、分散劑2）脂肪酸山梨坦（司盤(pán)）：即脫水山梨醇脂肪酸酯。根據(jù)脂肪酸的不同，可分為司盤(pán)20（月桂山梨坦）、司盤(pán)40（棕櫚山梨坦）、司盤(pán)60（硬脂山梨坦）、司盤(pán)65（三硬脂山梨坦）、司盤(pán)80（油酸山梨坦）、司盤(pán)85（三油酸山梨坦）。不溶于水，易溶于乙醇，在酸、堿和酶的作用下容易分解，其HLB1.83.8應(yīng)用：用于搽劑，軟膏，亦可作為乳劑的輔助乳化劑3）聚山梨酯（吐溫）：即聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯應(yīng)用：O/W型

20、乳劑的乳化劑，也可作為增溶劑、分散劑和潤(rùn)濕劑（3）聚氧乙烯型1）聚氧乙烯脂肪酸酯（賣(mài)澤）：R.COO.CH2（CH2OCH2）nCH2QH，具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和油/水型乳化劑.常用的有polyoxyl40stearate（聚氧乙烯40硬脂酸酯）2）聚氧乙烯脂肪醇醚（芐澤）：RO（CH2OCH2）nH，作為O/W型乳化劑（4）.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（又稱泊洛沙姆，商品名普郎尼克）：HO（C2H4O）a-（C3H6O）b-（C2H4O）cH隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強(qiáng)；隨聚氧乙烯比例增加，則親水性增強(qiáng)；具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。對(duì)皮膚

21、無(wú)刺激和過(guò)敏性，對(duì)粘膜刺激性很大，毒性較小。Poloxamerl88（pluronic68）可作為O/W型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑少數(shù)合成的乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。三、表面活性劑的基本性質(zhì)1、表面活性膠束：形成膠束是表面活性劑的重要性質(zhì)之一，是產(chǎn)生增溶、乳化、去污、分散和絮凝作用的根本原因（1）臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。表面張力達(dá)到最低值。膠束：當(dāng)溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個(gè)或更多分子締合在一起形成締合的粒子，稱為膠束（2）膠束的結(jié)構(gòu)：球狀一棒狀

22、、六角束狀一板狀、層狀（3）臨界膠束濃度的測(cè)定：溶液物理性質(zhì)急劇變化時(shí)的濃度即為該表面活性劑的CMC2、親水親油平衡值（HLB）：表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親和力。HLB040，其中非離子表面活性劑HLB020，即石蠟為0,聚氧乙烯為20。HLB值越高親水性越強(qiáng)。HLB=36：作W/O型乳化劑；HLB=818：作O/W型乳化劑；HLB=1318：作增溶劑;HLB=79:作潤(rùn)濕劑；HLB=1316:作去污劑；HLB=13:作消泡劑HLB值的計(jì)算：對(duì)非離子型表面活性劑HLB具有加和性，可用經(jīng)驗(yàn)式求得：HLBab=（HLBaxWa+HLBbxWb）/（Wa+Wb）理論計(jì)算法：如果H

23、LB值是由表面活性劑分子中各種結(jié)構(gòu)基團(tuán)貢獻(xiàn)的總和，則每個(gè)基團(tuán)對(duì)HLB值的貢獻(xiàn)可用數(shù)值表示，此數(shù)值稱為HLB基團(tuán)數(shù)。HLB=(親水基團(tuán)HLB)-(親油基團(tuán)HLB)+73、表面活性劑的增溶膠束增溶：表面活性劑在水溶液中達(dá)到CMC后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。一些揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素等許多難溶性藥物常借此增溶，形成澄明溶液及提高濃度。最大增溶濃度(MAC)：即增溶量，當(dāng)表面活性劑用量為1g時(shí)增溶藥物達(dá)到飽和的濃度。溫度對(duì)增溶的影響：影響膠束的形成；影響增溶質(zhì)的溶解；影響表面活性劑的溶解度。(對(duì)于離子表面活性劑，溫度上升主要是

24、增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度)Krafft點(diǎn)：當(dāng)溫度升高至某一溫度時(shí)，離子型表面活性劑在水中的溶解度急劇升高，相對(duì)應(yīng)的溶解度即為CMC。Krafft點(diǎn)是離子表面活性劑的特征值，越高CMC越小。亦是離子表面活性劑應(yīng)用溫度的下限。起曇現(xiàn)象和曇點(diǎn)溫度：對(duì)聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁。.在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L(zhǎng)相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)則濁點(diǎn)越高。4、生物學(xué)性質(zhì)對(duì)藥物吸收的影響：若藥

25、物能順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束本身迅速與胃腸粘膜融合，則可增加吸收。表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞的通透性，可以改善吸收。形成高粘度團(tuán)塊，降低胃空速率，增加藥物吸收。毒性：陽(yáng)離子型陰離子型非離子型。靜脈給藥與口服比較具有較大的毒性；陰、陽(yáng)離子表面活性劑不僅毒性較大而且還有溶血作用，非離子型表面活性劑也有但一般作用較小。刺激性：各類表面活性劑以外用制劑的形式長(zhǎng)期應(yīng)用或高濃度使用時(shí)可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。非離子型的對(duì)皮膚，粘膜的刺激性為最小。第五章藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述：藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性（化學(xué)特性不變、效價(jià)不變）、物理穩(wěn)定性（外觀、溶解、混懸、乳化等均無(wú)物理性質(zhì)變化）和微生物學(xué)

26、穩(wěn)定性（無(wú)菌或微生物檢查不超標(biāo)）、治療穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性（目前尚缺乏評(píng)價(jià)方法）。二、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。1、藥物的穩(wěn)定性：（1）有效期：藥物含量下降10%所需要的時(shí)間，用t0.9表示。（2）半衰期：藥物含量下降50%所需要的時(shí)間，用t0.5表示。零級(jí)反應(yīng)：t=C0t=C0一級(jí)反應(yīng)：t=0.105t=0.6930.910K1/22K0.9=Kt1/2=K2、穩(wěn)定性的影響因素（1）pH值：許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。（2）溶劑：大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中

27、的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。（3）離子強(qiáng)度：溶液中加入電解質(zhì)可使溶液的離子強(qiáng)度增大，導(dǎo)致介質(zhì)的極性增加。（4）輔料：輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。（5）溫度：VantHoff規(guī)則：溫度每升高10C，反應(yīng)速度增加24倍。（6）光線：紫外線易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)，這種物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。（7）空氣：主要指氧氣。常用去除方法：加熱除去液體氧氣；通入惰性氣體置換；加入抗氧劑，如維C、焦亞硫酸鈉（8）濕度與水分：固體藥物對(duì)水分較為敏感。臨界相對(duì)濕度（CRH）：水溶性藥物在相對(duì)濕度

28、較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度。CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。CRHAB=CRHA*CRHB（9）金屬離子：制備過(guò)程中通過(guò)輔料、容器及加工工具不可避免帶入一些金屬離子，對(duì)氧化、水解等降解反應(yīng)有催化作用，如Cu2+。要避免影響可加入金屬螯合劑，如EDTA-Na3、包裝材料對(duì)藥物制劑的穩(wěn)定性的影響（1）阻隔作用：阻隔外界的空氣、光線、水分、熱及微生物等對(duì)藥物成分的影響。（2）緩沖作用：防止外界各種震動(dòng)、沖擊、擠壓而造成的破損。直接接觸藥物的包裝材料、容器要求：無(wú)毒，不與藥物發(fā)生作用；無(wú)臭、無(wú)味，不使制

29、劑的氣味發(fā)生改變；組分不得脫落或遷移到藥品中；對(duì)所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。包裝材料：1）金屬：錫：化學(xué)惰性，但價(jià)格較貴，應(yīng)用在一些軟膏劑中；鋁：延展性好，與氧氣作用形成堅(jiān)硬、透明的氧化鋁薄膜；2）玻璃：主要成分為SiO2,化學(xué)惰性，不易與藥物和氧氣作用，但不耐酸堿、剝落碎玻片、透光，可添加其他材料：含硼（抗酸堿）；含鋇（耐強(qiáng)堿）；含鋯（耐腐蝕）；氧化鐵（棕色，避光）；鈷或銅（藍(lán)色）等3）塑料：聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。優(yōu)點(diǎn)：成型性好、價(jià)廉、耐沖擊性能強(qiáng)。缺點(diǎn)：透氣性；可吸附某些藥物；添加劑易遷移。4）橡膠：廣泛用于瓶塞、墊圈、滴頭等的制備。缺點(diǎn)：易

30、老化、透氣、吸附藥物及添加劑遷移等。4、藥物制劑穩(wěn)定性的測(cè)定方法（1）影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）：在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行，原料藥要求必須進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品采用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成W5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成WIOmm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：高溫試驗(yàn)：60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，若供試品有明顯變化則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。強(qiáng)光照射試驗(yàn)：于照度為5000500Lx的條件下放置十天，于五、十天取樣。高濕度試驗(yàn)：在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣,吸濕嚴(yán)重的產(chǎn)品，應(yīng)注意包裝及CRH。恒濕條件可在密

31、閉容器（如干燥器）下部放置飽和鹽溶液（如kno3飽和溶液）（2）加速試驗(yàn)：在超常的條件下進(jìn)行，目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料恒溫法：原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C,相對(duì)濕度755%的條件下放置六個(gè)月。如實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品的有效期可暫訂2年；放置12個(gè)月，如結(jié)果符合規(guī)定，有效期可暫定3年。優(yōu)點(diǎn)：比長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)縮短時(shí)間；缺點(diǎn)：仍較費(fèi)時(shí)。（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)：在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月，每三個(gè)月取

32、樣一次，如符合要求有效期為1年；放置24個(gè)月，有效期2年；36個(gè)月三年。優(yōu)點(diǎn)：能準(zhǔn)確反映實(shí)際情況；缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)。第九章液體制劑一、概述液體制劑：藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體分散體系。1、特點(diǎn)：（1）優(yōu)點(diǎn)：分散度大，吸收快，生物利用度高；給藥途徑多；易于分劑量，使用方便；能減少某些藥物的刺激性。（2）缺點(diǎn)：物化穩(wěn)定性差；以水為溶劑者易發(fā)生水解或霉變；非水溶劑的生理作用大、成本高；攜帶、運(yùn)輸、儲(chǔ)存不便等。2、質(zhì)量要求：均相液體制劑應(yīng)澄明，非均相液體制劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；濃度準(zhǔn)確；口服制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜；外用的應(yīng)無(wú)刺激

33、性；有一定的防腐能力，久貯不變；包裝容器大小適宜，便于病人服用。3、分類（1）按分散系統(tǒng)分類：均相液體制劑（低分子溶液劑、高分子溶液劑）；非均相液體制劑（溶膠劑、乳劑、混懸劑）（2）按給藥途徑分類：內(nèi)服液體制劑（合劑、糖漿劑、乳劑）；外用液體制劑（皮膚用、五官科用、直腸陰道尿道用）二、液體制劑的溶劑和附加劑1、常用溶劑（1）極性溶劑：水、甘油、二甲基亞砜；（2）半極性溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇；（3）非極性溶劑：脂肪油、液體石蠟、乙酸乙酯。2、常用附加劑（1）增溶劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯；（2）助溶劑：碘化鉀、二乙胺、苯甲酸鈉；（3）潛溶劑：指能形成氫鍵的混合溶劑。乙醇、丙二醇、甘油

34、、聚乙二醇；（4）防腐劑：抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)育。措施：減少或防止污染；嚴(yán)格控制輔料的質(zhì)量；添加防腐劑對(duì)羥基苯甲酸類（尼泊金類）：對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯苯甲酸及其鹽：酸性溶液中抑菌效果較好山梨酸及其鹽：作用的是未解離的分子，在pH4水溶液中效果較好苯扎溴銨（新潔爾滅）：陽(yáng)離子表面活性劑，酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓鄰苯基苯酚：低毒無(wú)味，較好，可用于水果蔬菜（5）矯味劑1）甜味劑：天然甜味劑：蔗糖、甜菊苷、橙皮糖漿；合成甜味劑：阿司帕坦、糖精鈉2）芳香劑：天然香料：檸檬、薄荷揮發(fā)油；人造香料：蘋(píng)果香精、香蕉香精3）膠漿劑：阿拉伯膠、瓊脂、明膠4）泡騰劑：有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產(chǎn)生大

35、量二氧化碳，能麻痹味蕾（6）著色劑：天然色素：胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃、氧化鐵；合成色素：胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍(lán)、日落黃、伊紅、品紅、美藍(lán)三、低分子溶液劑小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中制成的均相液體制劑，可以口服，也可外用。1、溶液劑：藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄明液體制劑制備方法：溶解法（藥物稱量-溶解-過(guò)濾-質(zhì)量檢查-包裝）、稀釋法例：復(fù)方碘溶液【處方】碘50g碘化鉀100g蒸餾水適量【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水00ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至1000ml,即得。【注解】碘化鉀為助溶劑，溶解碘化鉀時(shí)盡量少加水、以增大其濃度，有利于碘的溶

36、解和穩(wěn)定2、芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。用水與乙醇的混合液作溶劑，制備的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。揮發(fā)油、化學(xué)藥物作原料采用溶解法和稀釋法；以藥材作原料采用蒸餾法3、糖漿劑：含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，供口服（1）特點(diǎn)：可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。（2）制備方法：1）溶解法：熱熔法：適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物糖漿和有色糖漿的制備。將蔗糖置沸純化水中，繼續(xù)加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，降溫后加入藥物，攪拌、溶解、過(guò)濾，并通過(guò)濾器加純化水至全量，分裝即得。冷溶法：適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。室溫

37、下將蔗糖溶于純化水或含藥溶液中。2）混合法：適用于制備含藥糖漿。將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑的方法。4、醑劑：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液劑，可供內(nèi)服與外用。制備方法：溶解法和蒸餾法。醑劑和芳香水劑的異同點(diǎn)：均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑使用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。5、酊劑：藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀釋制成。酊劑的濃度除另有規(guī)定外，含有毒劇藥品（藥材）的酊劑，每100毫升相當(dāng)于原藥10克，其他酊劑每100

38、毫升相當(dāng)于原藥物20克。6、甘油劑：藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑四、高分子溶液劑高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。制備：有限溶脹：（靜置即可）；無(wú)限溶脹：（需攪拌或加熱）五、混懸劑難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。粒度：0.510ym；分散介質(zhì)：水、植物油；1、概述（1）適合制備混懸劑的藥物：難溶性藥物制成液體制劑時(shí)；使藥物產(chǎn)生緩釋作用。劇毒藥或小劑量的藥物不宜制成混懸劑使用。（2）質(zhì)量要求：混懸劑顆粒應(yīng)細(xì)膩均勻，顆粒大小應(yīng)符合該劑型的要求；混懸劑微粒不應(yīng)迅速下沉，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊，輕搖后應(yīng)迅速均與分散；具有粘度，外用易于涂布。2、混懸

39、劑的物理穩(wěn)定性和穩(wěn)定劑混懸粒子的沉降速度：沉降速度服從Stokes定律：V=2r2(p1-p2)g/9n，微粒的沉降速度與微粒半徑的平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比。混懸劑微粒沉降速度越大，動(dòng)力穩(wěn)定性越小。微粒的荷電、水化帶電性：表面荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生g電位；水化膜：微粒表面帶有電荷，水分子便在微粒周?chē)ㄏ蚺帕行纬伤ぁＰ跄夯鞈覄╊w粒形成疏松的聚集體的過(guò)程。狀態(tài)特點(diǎn)：沉降速度快、體積大、振搖后迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。絮凝劑：凡能使E電位降低，絮凝程度增加的電解質(zhì)稱為絮凝劑，如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽。反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣?/p>

40、態(tài)的過(guò)程。(4)結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型放置過(guò)程中，小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒數(shù)目不斷長(zhǎng)大，使微粒沉降速度加快。(5)分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中，分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。3、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法：微粒大小、沉降體積比、絮凝度的測(cè)定4、混懸劑的制備：分散法、凝聚法六、乳劑兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。1、乳劑的種類：基本型：水包油、油包水；復(fù)合型：水包油包水、油包水包油根據(jù)大小分類：普通乳:普通乳:1100pm白色不透明液體;亞微乳：0.11.0y

41、m；納米乳：0.010.10ym透明液體0蝕型乳劑WO型乳劑外觀乳白色油狀芭近似可用水稀釋可用油桶釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或兒乎丕導(dǎo)電水落性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色乳劑的作用特點(diǎn)：液滴的分散度高吸收快、藥效好，生物利用度高；油性藥物的乳劑一一計(jì)量準(zhǔn)確，服用方便；O/W型乳劑一可掩蓋不良味道；外用乳劑一一改善皮膚、粘膜的透過(guò)性，減少刺激；靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快、有靶向性、營(yíng)養(yǎng)。2、乳化劑：降低界面張力，增加乳劑的粘度，并在分散相液相的周?chē)纬蓤?jiān)固的界面膜或形成雙電層。（1）基本要求：有較強(qiáng)的乳化能力：油水兩相間的界面張力形成牢固的乳化膜；有一定的生理適應(yīng)能力：無(wú)毒，無(wú)刺激性（口服

42、、外用、注射給藥）；受各種因素的影響小：酸、堿、輔助乳化劑等；穩(wěn)定性好（2）乳化劑種類：天然乳化劑：天然高分子材料，親水性較強(qiáng)，粘度較大，能形成O/W型乳劑。包括：阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹(shù)膠、卵黃、磷脂（精制可供靜脈注射用）表面活性劑：非離子型：W/O型：硬脂酸鈣陰離子型：O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。固體粉末類：為不溶性細(xì)微的固體粉末固體粉末與水相的接觸角090唄0形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。輔助乳化劑：與乳化劑合用能增強(qiáng)乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。增加水相粘度的：MC、CMCNa、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等；增加油相粘度的

43、：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。（3）乳化劑的選擇根據(jù)：類型（O/W或W/0）、給藥途徑、乳化劑性能、混合乳化劑3、乳劑的形成理論：降低表面張力、形成牢固的乳化膜4、影響乳劑類型的因素：乳化劑的性質(zhì)、HLB、親水性、親油性、相容積比。相體積比（申）=分散相體積/乳劑總體積*100%40%60%是穩(wěn)定的5、乳劑的穩(wěn)定性（1）分層（乳析）：乳劑放置過(guò)程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差。特點(diǎn)：下沉速度符合Stokes定律，也與相體積比有關(guān)。振搖后仍能恢復(fù)均勻。（2）絮凝：分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳

44、化劑的存在，乳滴E電位降低。特點(diǎn)：限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，乳劑處于高粘度狀態(tài)，有利于乳劑穩(wěn)定。可逆。（3）轉(zhuǎn)相：某些條件的變化引起乳劑類型的改變。原因：乳化劑的性質(zhì)改變；添加相反類型的乳化劑；處于轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)。（4）合并與破裂（不可逆過(guò)程）合并：乳滴周?chē)娜榛て茐模旱魏喜⒊纱笠旱巍Ｆ屏眩喝榈蔚暮喜⑦M(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。避免措施：乳滴均一、分散介質(zhì)粘度增加、混合乳化劑（5）酸敗：乳劑受外界因素及微生物的影響發(fā)生水解、氧化等，導(dǎo)致酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)。措施：添加抗氧劑、防腐劑改善。6、乳劑的制備（1）膠溶法：干膠法（油中乳化劑法）、濕膠法（水中乳化劑法）干膠法適用于乳化劑為細(xì)粉

45、者，濕膠法不必是細(xì)粉，可制成膠漿即可。（2）新生皂法：油水兩相混合時(shí)，兩相界面上生成的新生皂類產(chǎn)生乳化的方法。生成的一價(jià)皂為O/W型乳化劑，生成的二價(jià)皂為W/O型乳化劑。適用于乳膏劑的制備。（3）機(jī)械法：攪拌乳化機(jī)械、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化器（4）兩相交替加入法：適于天然膠類、固體微粒乳化劑和乳化劑用量較多時(shí)。（5）納米乳的制備；（6）復(fù)合乳劑的制備。乳劑中藥物加入的方法：親油性藥物溶解于油相；親水性藥物溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相用親和性大的液相研磨藥物，或制成乳劑。7、乳劑的質(zhì)量評(píng)定乳劑的粒徑大小、分層現(xiàn)象、乳滴合并速度、穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定第十章滅菌制劑與無(wú)菌制劑一、概述1、定

46、義：滅菌制劑采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無(wú)菌制劑在無(wú)菌環(huán)境中，采用無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。2、分類：注射用制劑、眼用制劑、植入型制劑、創(chuàng)傷用制劑、手術(shù)用制劑。3、質(zhì)量要求無(wú)菌：不應(yīng)含有任何活的微生物；無(wú)熱原：（對(duì)于大體積的，供靜脈及脊椎腔注射劑）；可見(jiàn)異物和不溶性微粒：不得有肉眼可見(jiàn)的混濁或異物；安全性：不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近；pH：般控制在pH4-9;穩(wěn)定性：物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性；降壓物質(zhì)：復(fù)方氨基酸注射液，以保證用藥安全。二、相關(guān)技術(shù)和理論1、水處理技

47、術(shù)：原水一飲用水一純化水一注射用水一滅菌注射用水原水處理技術(shù)：初濾和精濾（除懸浮固體雜質(zhì)）、電滲析法（除帶電荷的離子和雜質(zhì)）、反滲透法（純化水制備使用較多）、離子交換法注射用水制備技術(shù)：蒸餾法、反滲透法、綜合法、注射用水的收集保存、注射用水的檢查。2、過(guò)濾技術(shù)（1）過(guò)濾機(jī)理：表面過(guò)濾、深層截留、濾餅過(guò)濾（2）影響濾過(guò)的因素：壓力：壓力越大濾速越快；孔隙大小：越窄阻力越大，濾速越慢；濾液粘度：粘度越大越慢；毛細(xì)管長(zhǎng)度：越長(zhǎng)沉積的濾餅量越多，濾速越慢。（3）過(guò)濾介質(zhì)：砂棒過(guò)濾器：適用于大生產(chǎn)中粗濾；垂熔玻璃過(guò)濾器：6號(hào)用于除菌過(guò)濾；（4）過(guò)濾器的種類粗過(guò)濾器：砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精過(guò)濾器

48、：垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器3、熱原的去除技術(shù)（1）定義：微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。脂多糖是其主要成分。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)。（2）性質(zhì)耐熱性：100OC也不分解，但在250,30-45min或180,3-4h可使熱原徹底破壞。水溶性：能溶于水。過(guò)濾性：體積小，約l-5nm之間，一般濾器可通過(guò)，可被活性炭吸附。不揮發(fā)性：不揮發(fā)，可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。其他：能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之破壞。（3）污染途徑：注射用水；原輔料；生產(chǎn)過(guò)程；容器、用具、管道和裝置；注射器具（4）去除熱原的方法：高溫法、酸堿法、

49、吸附法、蒸餾法、離子交換法、超濾法（5）熱原檢查方法：家兔法、鱟實(shí)驗(yàn)法4、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)（l）定義等滲溶液：指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。（血漿：285mosm/l）等張溶液：指滲透液與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。（2）滲透壓的調(diào)節(jié)方法0.52-a冰點(diǎn)降低法：血漿冰點(diǎn)為-0.52C,因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為W=b0.52C即與血漿等滲。W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。氯化鈉等滲當(dāng)量法：與lg藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。X=0.9-EWX為配制等滲溶液需加入NaCl的百分含量;W為藥

50、物的百分濃度;E為欲配置藥物的NaCl等滲當(dāng)量值。5、滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)滅菌：用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無(wú)菌：在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。防腐（抑菌）：用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段。消毒：用物理或化學(xué)方法殺滅或除去芽孢以外的病原微生物的手段。滅菌效果指標(biāo)：無(wú)菌保證水平（SAL）106影響濕熱滅菌的因素：微生物的種類和數(shù)量：耐熱、壓次序：芽孢繁殖體衰老體，微生物數(shù)量越少，滅菌時(shí)間越短。蒸汽性質(zhì)：飽和蒸汽熱含量高，熱穿透力大，滅菌效率高；滅菌溫度和時(shí)間：達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度、縮短滅菌時(shí)間；介質(zhì)

51、性質(zhì)：中性環(huán)境中微生物耐熱性最強(qiáng)，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境不利于微生物的生長(zhǎng)發(fā)育。（1）D值：為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來(lái)1/10或降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位（IglOO降至lglO）所需的時(shí)間。（2）Z值：為降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅90%的微生物所需提高的溫度。（3）F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。（4）F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10C所產(chǎn)生的滅菌效果與121、Z值為10C所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。三、注射劑1、概述

52、（1）定義：系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配制或或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠；適用于不宜口服的藥物；適用于不宜口服的病人；產(chǎn)生局部定位作用；靶向、長(zhǎng)效。缺點(diǎn)：使用不方便、注射疼痛；易交叉污染、安全性差；制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高（2）分類：溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無(wú)菌粉末（3）給藥途徑：靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、脊椎腔注射、動(dòng)脈內(nèi)注射質(zhì)量要求：靜脈注射：O/W型乳劑，不得添加抑菌劑；皮下注射：用量l-2ml,無(wú)刺激性脊椎腔注射：用量小于10ml,只能用藥物的水溶液，pH5.0-

53、8.0,不得加抑菌劑；皮內(nèi)注射：用量小于0.2ml,過(guò)敏性試驗(yàn)；肌肉注射：用量1-5ml,可以用水、油、混懸液。2、注射劑的處方組成注射用原料藥的要求；注射用溶劑；注射劑的主要附加劑（1）常用注射溶劑：注射用油：大豆油、麻油、茶油碘值為79128；皂化值為185200；酸值不得大于0.56碘值：不飽和鍵的多寡,過(guò)高則含不飽和鍵多,油易氧化腐敗；皂化值：游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量,過(guò)低則脂肪酸分子量較大或含不皂化物,過(guò)高則脂肪酸分子量較小,親水性較強(qiáng),失去油的性質(zhì)；酸值：高表明油脂酸敗嚴(yán)重,影響藥物穩(wěn)定性,且有刺激作用。其他注射用溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG400）、甘油（不單獨(dú)作

54、注射溶劑用）、二甲基乙酰胺（2）注射劑主要附加劑抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉金屬螯合劑：EDTA2Na惰性氣體：N2、CO2增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑：聚氧乙烯蓖麻油、吐溫20/40/80、卵磷脂、普郎尼克F-68pH調(diào)節(jié)劑：碳酸氫鈉、碳酸鈉抑菌劑：苯酚、甲酚、苯甲醇、硝酸苯汞、尼泊金類局麻劑（止痛劑）：鹽酸普魯卡因、利多卡因填充劑：乳糖、甘露醇、甘氨酸保護(hù)劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖、人血白蛋白（HSA）3、注射劑的制備（工藝流程）（1）水處理（2）容器處理：安瓿（3）藥液的配制：濃配法和稀配法濃配法：將全部藥物用部分處方量溶劑配成濃溶液，加熱或冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度可濾除溶解度

55、小的一些雜質(zhì)，用于原料質(zhì)量差時(shí)；稀配法：將全部藥物用處方量的全部溶劑一次性加入，配成所需濃度后過(guò)濾的方法適用于原料質(zhì)量好時(shí)。（4）罐裝和封口灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間。熔封要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑（5）滅菌和檢漏：注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí)）。大都采用濕熱滅菌法。滅菌效果F0大于8驗(yàn)證。（6）燈檢、印字和包裝4、注射劑的質(zhì)量檢查：澄明度檢查、不溶性微粒、熱源檢查、無(wú)菌檢查、pH測(cè)定四、輸液掌握輸液的概念、分類、質(zhì)量要求、制備要點(diǎn)；掌握眼用制劑的概念；影響其吸收的因素；滴眼劑與洗眼劑的概念及質(zhì)量要求。由靜脈滴注輸入體

56、內(nèi)的大劑量注射液，一次給藥在100ml以上。1、輸液的分類與質(zhì)量要求（1）分類：電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液、膠體輸液、含藥輸液（2）質(zhì)量要求：無(wú)菌、無(wú)熱原及可見(jiàn)異物；pH應(yīng)力求接近血液pH、滲透壓等滲或偏高滲、不得加有任何抑菌劑、無(wú)毒副反應(yīng)。（3）與小針劑的區(qū)別2、輸液的制備（1）容器和處理方法：玻璃瓶：硫酸重鉻酸鉀清洗液洗滌、堿液洗滌塑料瓶：熱壓滅菌橡膠塞：先用酸堿法處理再用水洗（2）輸液的配制：要求采用新鮮無(wú)熱原的注射用水、原料應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)注射用原料，需認(rèn)真清洗配制用容器、濾過(guò)裝置及輸送管道，用完后立即清洗干凈、定時(shí)滅菌。配制多用濃配法。（3）過(guò)濾：先預(yù)濾再用微孔濾膜精濾（4）灌封：潔凈度100級(jí)

57、或局部100級(jí)（5）滅菌：輸液瓶裝輸液：121CX15min或116CX40min,塑料袋裝輸液：109CX45min3、質(zhì)量檢查：澄明度與微粒檢查、熱原與無(wú)菌檢查、含量測(cè)定、pH檢查、滲透壓檢查輸液存在的問(wèn)題及解決辦法：澄明度與不溶性微粒的問(wèn)題（原因：原輔料質(zhì)量問(wèn)題、橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問(wèn)題、工藝操作中的問(wèn)題、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問(wèn)題）、染菌、熱原反應(yīng)。解決辦法：嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序,采取單向?qū)恿鲀艋諝?采用微孔濾膜濾過(guò)和生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施；使用無(wú)菌無(wú)熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過(guò)濾器（0.8ym孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過(guò)程中

58、微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌,嚴(yán)密包裝。五、注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水、生理鹽水等溶解后注射，適用于在水中不穩(wěn)定的藥物。（抗生素類藥物及酶等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑）1、分類：注射用冷凍干燥制品：采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)。注射用無(wú)菌分裝制品：將已用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制得到的無(wú)菌藥物粉末在避菌條件下分裝。2、注射用凍干無(wú)菌粉末制備工藝?yán)鋬龈稍铮侯A(yù)凍、升華干燥、再干燥存在的問(wèn)題及處理方法：含水量偏高：裝入容器的藥液太厚、生化干燥過(guò)程中熱量供給不足、冷凝器溫度偏高、系統(tǒng)內(nèi)真空度不夠一采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)噴瓶：供熱太

59、快、預(yù)凍不完全、制品受熱不均一控制溫度在共熔點(diǎn)以下1020C、加熱升華溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮：藥液黏稠、結(jié)構(gòu)致密、內(nèi)部水蒸氣逸出不完全一加入甘露醇、氯化鈉等填充劑并采取反復(fù)預(yù)凍法。冷凍干燥制品具有的優(yōu)點(diǎn)：低溫下進(jìn)行，對(duì)熱敏感的物質(zhì)適用；凍干過(guò)程中微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)行,能保持原來(lái)的性狀;揮發(fā)性成分和受熱變性的營(yíng)養(yǎng)成分損失很小；制品體積、形狀幾乎不變；真空下進(jìn)行干燥，容易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)；能排除9599%以上的水分，干燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不變質(zhì)。六、眼用制劑眼用制劑：供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。影響吸收的因素：藥物從眼瞼縫隙的損失、藥物從外周血管消除、pH值與pKa值、朿0激性