1、多哈效應(yīng) 宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病1多哈效應(yīng) 宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病1母親的營養(yǎng)狀況出生體重成年后體重健康營養(yǎng)營養(yǎng)過度正常體重超重正常體重超重的風(fēng)險(xiǎn)高營養(yǎng)不良低體重健康的生活方式超重的風(fēng)險(xiǎn)高引言2母親的營養(yǎng)狀況出生體重成年后體重健康營養(yǎng)營養(yǎng)過度正常體重超重DOHaD發(fā)展歷程對成人疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識流行病學(xué)證據(jù)胎兒起源假說生后早期的影響DOHaD概念的形成目前越來越多循證依據(jù)證實(shí)DOHaD概念3DOHaD發(fā)展歷程對成人疾病流行病學(xué)胎兒起源生后早期DOHa胎兒起源假說的提出 20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列流行病學(xué)研究證實(shí)后，Barker提出胎兒起源假說，也被稱為“Barker” 假說。Barker DJ. BMJ

2、 1995;311:171-174. Barker理論：宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與遠(yuǎn)期心血管疾病相關(guān)；糖尿病母親發(fā)病前后的同胞子代遠(yuǎn)期代謝異常易感性存在差異。4胎兒起源假說的提出 20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時(shí)期和1歲以前的營養(yǎng)狀況對孩子以后的一生有著深遠(yuǎn)的影響。他的研究主要以1930年以前出生在倫敦附近的大約15000孩子為對象。從醫(yī)療記錄資料統(tǒng)計(jì)了這些孩子出生時(shí)的體重和1歲以前的體重變化和發(fā)育狀況，然后追蹤調(diào)查這些人成年以后的健康狀況。這項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明出生時(shí)體重過低和1歲之前營養(yǎng)不良的孩子（不包括早產(chǎn)的嬰兒），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危險(xiǎn)性比同時(shí)

3、期體重和營養(yǎng)正常的孩子高7倍以上。5Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時(shí)期和1歲以前的營養(yǎng)狀Barker理論David Barker提出的成人疾病的胎兒起源這一假說。假設(shè)由于營養(yǎng)不良而產(chǎn)生的胎兒生長限制，對以后疾病的產(chǎn)生以及人體的生理和結(jié)構(gòu)有著長期的影響。在一些胎兒細(xì)胞快速分化的重要時(shí)期的損傷將會產(chǎn)生永久性的代謝和結(jié)構(gòu)上的改變。在這段時(shí)期中，胎兒在短期內(nèi)適應(yīng)并抵消營養(yǎng)不良的狀況會對長期的健康有著不良的影響。6Barker理論David Barker提出的成人疾病的胎兒胎兒期營養(yǎng)不良使成人后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)升高 胰島素分泌失常營養(yǎng)不良代謝改變內(nèi)分泌改變這些調(diào)整對日后豐富的食物攝入做出反應(yīng)的適應(yīng)性

4、差后代的器官被永久性地調(diào)整，以適應(yīng)子宮內(nèi)的營養(yǎng)失衡造成出生體重異常：低出生體重或巨大兒肥胖、高血壓、高血脂日后罹患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高 心血管病、中風(fēng)、糖尿病等7胎兒期營養(yǎng)不良使成人后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)升高 胰島素分泌失常營養(yǎng)宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒對抗?fàn)I養(yǎng)不良的一個(gè)適應(yīng)方法是對內(nèi)分泌及激素的調(diào)節(jié)。胰島素在胎兒生長過程中有著重要的角色，作為適應(yīng)的一部分，胎兒的胰島素的產(chǎn)生及功能的改變可能會在以后引發(fā)2型糖尿病。Hertfordshire的研究最早報(bào)道了低出生體重與2型糖尿病的關(guān)系，他們研究了370位出生于1911到1930年間59到70歲的男性, 出生體重為5.5磅的比9.5磅人群的2型糖尿病高出

5、了三倍。此外，當(dāng)出生體重大于4.5kg時(shí)，2型糖尿病的發(fā)病率也會提高。8宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒對抗?fàn)I養(yǎng)不良的一個(gè)適應(yīng)方法是對內(nèi)低出生體重兒與巨大兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%Diabetes Care 1999;22:9449509低出生體重兒與巨大兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker 與Hertfordshirer早期的研究報(bào)道了407位年齡在59到70歲之間的男女，他們有低出生體重發(fā)病率升高，胰島素抵抗的發(fā)病率升高，二者相關(guān)。在荷蘭饑荒時(shí)出生的男女與前一年或后一年出生的比較，他們餐后2小時(shí)血糖、空腹胰島素及餐后2小時(shí)胰島素水平均顯

6、著升高。因此，胎兒的營養(yǎng)不良會導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病率升高。10宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker 與Hertfordsh子代個(gè)體的惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境 改變胎兒生長及代謝狀態(tài) 導(dǎo)致其子代脂肪蓄積增高女性子代肥胖，成年受孕，形成惡性循環(huán)11子代個(gè)體的惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境11健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說 以上這些研究說明，哺乳動物出生前和出生后發(fā)育的關(guān)鍵階段，對一些發(fā)育途徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導(dǎo)慢性病易感性。12健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說 以上這些研究成人疾病起源的DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生

7、后早期環(huán)境13成人疾病起源的DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生Life course approach to disease14Life course approach to diseasDoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學(xué)科允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型可影響基因表達(dá)，但不改變遺傳密碼表觀遺傳過程主要包括： DNA甲基化 組蛋白修飾：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化 微小RNA15DoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)15這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲

8、基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖。這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常。Work from the Jirtle laboratory, Duke University發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)對母體營養(yǎng)敏感可塑窗口期從孕前直到斷奶16這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，這只小鼠的媽媽吃的是低表觀遺傳與疾病癌癥 甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見的機(jī)制。 發(fā)育異常Angelman綜合征Beckwith Wiedermann綜合征 散發(fā)性Prader willi綜合征Rett綜合征精神障礙 如精神分裂癥和雙相障礙 慢性病? 如心血管病、2型糖尿

9、病、肥胖、高血壓17表觀遺傳與疾病癌癥17對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否可影響基因的表觀遺傳調(diào)控?Br J Nutr. 2007;97(3):435-9 18對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的Br J Nutr. 2007;97(3):435-9 PPAR mRNA表達(dá)PPAR甲基化AOX(乙醇氧化酶)表達(dá)GR mRNA表達(dá)GR甲基化PEPCK表達(dá)ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各

10、母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化19Br J Nutr. 2007;97(3):435-9 PPGRPPAR甲基化減少 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白質(zhì)攝入量甲基化減少靶基

11、因表型改變靶基因限制母體的蛋白質(zhì)攝入量影響子代的表型20GRPPAR甲基化減少 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白 母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR)低蛋白飲食與慢性代謝性疾病的關(guān)系21 母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng)) 表型疾病易感性22早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境表型疾病易感性2臨床啟示出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)可以預(yù)期后期表型結(jié)果。對一些候選基因，甲基化作用可以很大程度上解釋后期表型的差異。出生時(shí)表觀遺傳狀態(tài)與發(fā)育過程中營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。孕期