1、主 要 內(nèi) 容123藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療藥物基因檢測(cè)案例與文獻(xiàn)分析藥物基因檢測(cè)的臨床意義1藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022主 要 內(nèi) 容123藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療藥物基因檢 藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療2藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022 藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療2藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)，各國住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%至20%，其中5%的患者會(huì)因?yàn)閲?yán)重的藥品不良反應(yīng)而死亡。目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當(dāng)，藥品不良反應(yīng)致死占社會(huì)人口死因的第4位。藥物毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因?yàn)樗幬锓磻?yīng)的個(gè)體差異所致；個(gè)體差異使藥

2、品的效果差異顯著。藥物不良反應(yīng)3藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)，各國住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80 %阻滯藥65-85 %ACE抑制藥70-90 %5-HT1 抑制藥55-80 %HMG CoA 還原酶抑制藥70-90 %干擾素30-70 %抗惡性腫瘤藥30-80 % 藥物劑量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛爾10 - 240 美托洛爾12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 異喹胍20 - 400 纈沙坦80 - 320維拉帕米80 - 480利血平0.125

3、 -1 降壓藥的劑量范圍各類常用藥物的有效率藥物治療有效率4藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80 %阻滯藥65-85 % DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有）堿基排列組成,每個(gè)人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。 人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點(diǎn)既SNP，它意味著個(gè)人間最小的遺傳差異。 A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT人體基因組序列5藥物基因檢測(cè)和

4、精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022 A:腺嘌呤CGTTCTCTATTAACACGTGCTC藥物與基因關(guān)系進(jìn)展6藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022藥物與基因關(guān)系進(jìn)展6藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022藥物基因組學(xué)定義： 研究基因變異所致的不同疾病對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新的用藥方法，這一新概念被稱為藥物基因組學(xué)。 重新估價(jià)藥品，對(duì)原來一些證明“無效”或“毒副反應(yīng)大”的藥物，藥物基因組學(xué)研究有可能證明其對(duì)某些人群有較好的作用，或者說根據(jù)基因選擇治療藥物可提高藥物的有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。7藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022藥物基因組學(xué)定義：7藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療1

5、0/3/2022影響藥物臨床反應(yīng)的因素 有效性、安全性、毒性內(nèi)部因素外部因素年齡性別體重遺傳因素劑量飲食合并用藥8藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022影響藥物臨床反應(yīng)的因素有效性、安全性、毒性內(nèi)部因素外部因素年藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒 性別身高、體重環(huán)境因素食物/ 吸煙 / 合并用藥 合并癥病程 藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)9藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡 性別身高、體重環(huán)境因素 合并癥病程 藥吸收 - 慢 - 快受體 - 缺失 - 豐富代謝 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速排泄 - 緩慢 - 正常藥物體內(nèi)過程吸收藥物代謝酶

6、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝藥物代謝酶排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制10藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022吸收受體代謝 排泄 .C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型純合子XXXA/a野生型雜合子a/a突變純合子高活性中活性低活性單核苷酸

7、多態(tài)性形成三種基因型和表型11藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022.C C A T T G A C.C C A 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因環(huán)境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病糖尿病苯妥英碳酸鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制12藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/20220%10%20%30%40%50%60%70%80%90%1療效好療效不好或無療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療的一組人群基因? 環(huán)境?藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異13藥物基因

8、檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022療效好療效不好或無療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人Wild typeMutationWild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450 相同的劑量不同的血漿濃度基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異14藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人Wild t基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因突變基因多態(tài)性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 異常代謝酶 異常受體 異常吸收分布排泄代謝藥物效應(yīng) 異常血藥濃度差異藥動(dòng)學(xué)差異藥效學(xué)差

9、異15藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因突變基因多態(tài)性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白代謝酶臨床合理用藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面遺傳多態(tài)性藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)吸收(A)分布(D)代謝(M)排泄(E)受體離子通道酶免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子16藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022臨床合理用藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面遺傳多態(tài)性藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)吸收(個(gè)體化的藥物治療品種劑量用藥時(shí)間給藥途徑療程17藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022個(gè)體化的藥物治療品種17藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/20曲米帕明米帕明多慮平馬普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182132174

10、80301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838% 平均劑量根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量18藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022曲米帕明米帕明多慮平馬普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺% of standard dose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥 % 平均劑量根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量19藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/

11、3/2022PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥臨床用藥模式經(jīng)驗(yàn)用藥循證用藥以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥通過基因檢測(cè)，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。20藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥臨床用藥模式20藥物基因檢測(cè)和精 藥物基因檢測(cè)的臨床意義21藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022 藥物基因檢測(cè)的臨床意義21藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)為什么要檢測(cè)基因型 藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后，對(duì)于快代謝患者可以增加用藥劑量，對(duì)于慢代謝患者可

12、以減少用藥劑量。 藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測(cè)藥物代謝酶基因位點(diǎn)后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。 22藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022為什么要檢測(cè)基因型 藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測(cè)奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑檢測(cè)基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA)1.1基因型：GG/GG ，快代謝 藥師建議：增加藥物用量。1.2基因型：GG/GA ，中間代謝 藥師建議：正常用量。1.3基因型：GG/AA ，慢代謝藥師建議：適當(dāng)減少用量。1

13、.4 基因型：GA/GG ，中間代謝藥師建議：正常用量。1.5 基因型：GA/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.6 基因型：GA/AA， 慢代謝藥師建議：減少藥物用量。1.7 基因型：AA/GG，慢代謝藥師建議：減少用量。1.8 基因型：AA/GA ，慢代謝藥師建議：減少用量。1.9 基因型：AA/AA，慢代謝藥師建議：更換使用藥物。23藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測(cè)奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、基因與-受體阻滯劑基因檢測(cè)-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。檢測(cè)為2個(gè)位點(diǎn)（1）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為CC型，快代謝型，CT型：

14、中代謝型：TT型：慢代謝型。（2）、藥物作用受體：-受體，分為GG型：不敏感型；GC：中間敏感性；CC：敏感性。24藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022基因與-受體阻滯劑基因檢測(cè)-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次， qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾25mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次，qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，qd建議改用其他藥

15、物1受體基因突變藥物計(jì)量調(diào)整25藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022野生高美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/項(xiàng)目類別檢測(cè)基因相關(guān)藥物檢測(cè)意義高血脂用藥基因檢測(cè) 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1 他汀類降脂藥 基因突變者降低總膽固醇作用顯著減弱。 硝酸甘油用藥基因檢測(cè) ALDH2 硝酸甘油 基因突變導(dǎo)致硝酸甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當(dāng)作救命之舉。 高血脂藥物及硝酸甘油26藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022項(xiàng)目類別檢測(cè)基因相關(guān)藥物檢測(cè)意義高血脂有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因藥物基因檢測(cè)案例與文獻(xiàn)分析27藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)

16、醫(yī)療10/3/2022藥物基因檢測(cè)案例與文獻(xiàn)分析27藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)；其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國接近20%）和線粒體DNAA1555G突變（1%2%）。攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險(xiǎn)。基因多態(tài)性與耳聾基因檢測(cè)可以有效地判別耳聾的可能性，指導(dǎo)臨床安全用藥28藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022遺傳性耳聾基因多態(tài)性與耳聾基因檢測(cè)可以有效地判別耳聾的可能性氯吡格雷1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉(zhuǎn)

17、運(yùn)體ABCB1吸收入血，通過PON1和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。3、野生型（GG），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性代謝物的效率高，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為52%左右。29藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022氯吡格雷1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1吸收入血華 法 林CYP2C9*3： A/C變異，AA型，野生純合子

18、，正常代謝，AC型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應(yīng)；CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。對(duì)于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.VKORC1：A/G變異，AA型，野生純合子，對(duì)藥物敏感，用藥量需減少；AG型，雜合子，對(duì)藥物中度敏感，正常用藥；GG型，突變純合子，對(duì)藥物不敏感，需加大劑量。30藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/2022華 法 林CYP2C9*3： A/C變異，VKORC1：亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677T基因野生型純合子（CC型）-體內(nèi)葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy 10mol/L以下），人體處于健康狀態(tài)。突變純合子（TT型）-體內(nèi)葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy 10mol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨(dú)癥、腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜合癥風(fēng)險(xiǎn)增高。 雜合子（CT）-處于野生純合子與突變純合子之間，也可能產(chǎn)生突變純合子引起的一些疾病。應(yīng)對(duì)措施：野生純合子基因型：為正常基因型，人體葉酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求補(bǔ)服葉酸即可。突變純合子基因型：為變異基因型，應(yīng)在正常補(bǔ)服劑量的基礎(chǔ)上增加約一倍。雜合子基因型：在正常劑量基礎(chǔ)上增加約50%。31藥物基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療10/3/