1、2型糖尿病的流行病學病因及發病機理12型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 2000I.D.F. : 國際糖尿病聯盟200.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數（億）糖尿病流行情況（全球）WHO 20013糖尿病患病率呈全球性增加，發展中國家尤為明顯WHO 2001460歲老年男性糖尿病患病率 560歲老年女性糖尿病患病率6美國肥胖情況 (BMI30) 1960-2000 (男性)Flegal & al, JAMA 2002, 288, 1723-7051015202530354020-39y40-59y60-

2、74y1960-621971-741976-801988-941999-20007美國兒童肥胖 1960-2000BMI 第95百分位 (男孩)Ogden & al, JAMA 2002, 288, 1728-3202468101214162-5y6-11y12-19y1963-651966-701971-741976-801988-941999-20008美國成人肥胖* 趨勢 BRFSS, 1991, 1995 and 2000(*BMI 30, or 30 lbs overweight for 54” person)199119952000Source: Mokdad A H, et al

3、. JAMA 1999;282:16, 2001;286:10. No Data 6.1 mmol/L的比例84%82%77%n=2369171124626.1 mmol/L7.98.79.12001平均空腹血糖血糖控制目標亞洲共識 (2002)162003 (rr=99.7%)2001 (rr=41.8%)1998 (rr=72.6%)051015202530974121424n=91336410485136911230次數/月血糖尿糖血糖自我監測34%39%59%19%74%70% of respondents:17胰島素 (單用聯用)n= 272920032001199801020304

4、050373622Proportion of Patients (%) 24142245胰島素治療182003: 在過去個月中，有65%和 31%的患者進行了眼底和足部檢查2001: 過去個月中，有54%和36%的患者進行了眼底和足部檢查其他并發癥報告率 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy2003183782920012332113619982831531背景期視網膜病變白內障腦卒中神經病變010203040501837282332318115293631Proportion of Patients (%)1998年調查

5、人群:沒有截肢、血管手術和終末期腎病并發癥發生率19Frequency (%)分類2003血清肌酐2001 2 mg/dL2%6%微量白蛋白尿20 - 300 mg/L (both inclusive)30%41%蛋白尿 30 mg/dL15%20%n = 1623 (60%)n = 1299 (58%)n = 1272 (47%)n = 657 (29%)n = 1623 (72%)No. of patients with valid data (response rate%) Data presented as % positive out of no. with valid datan

6、= 1488 (55%)2%39%26%n = 1793 (74%)n = 1061 (44%)n = 2004 (83%)1998腎功能201. 在全部3次調查中，2型糖尿病患者 93%，性別分布均等2. 3次調查人群分布具有可比性：平均年齡 (60歲), 起病年齡 (52歲) , 糖尿病病程 (9 年)和平均BMI 24 kg/m23. 盡管最近的調查顯示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 7.9mmol/L)，但是總體上 72%患者的血糖、至少40%患者的血脂、81%患者的血壓沒有達到推薦的控制標準專科醫師治療的患者比(1998 57% & 2003 55%)比全科醫

7、師治療的患者 (31%) 檢測HbA1c (過去12個月)更頻繁5. 總體上各組人群自測血糖的頻率相仿，1998年調查人群的尿糖檢測更頻繁總結 (1)216. 胰島素治療 (單用或聯用) 的比例為 (22-35%) 7. 報告的常見并發癥為白內障 (31-37%), 神經病變 (29-36%)和視網膜病變 (18-28%)精神狀態：總體上表現良好（在全天多數或部分時間）至少1/3的患者(32-47%)存在生活治療問題，特別是擔心糖尿病的惡化（47%）和感覺不能做想做的事 (46%)57% 未使用胰島素的患者擔心使用胰島素；47%的患者認為開始胰島素治療表明以前沒有正確的遵從治療建議除了自我監測

8、，患者能夠依從飲食、運動、藥物等治療建議總結(2)22結 論 中國糖尿病患者的血糖和代謝控制（無論是二級還是三級醫院）依然不能令人滿意 中國糖尿病治療指南的控制目標與現實的控制狀況仍有較大的差距 急需新的策略用于疾病的治療和預防 需要足夠的篩查和治療手段來預防或延緩糖尿病并發癥的發生231997年：3965名中國糖尿病患者于26個糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國糖尿病患者于49個糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國糖尿病控制狀態( DCDCP: 1997及2001）24中國糖尿病患者人口統計學DCDCP, China

9、1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病類型（1997) 4.6 95.1糖尿病類型（2001） 3 97_25血糖控制情況25.929.544.6010203040507.5%18.415.965.70102030405060707.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例26并發癥的患病率53.90%36.40%36.20%11.40%1.90%0.80%0%10%20%30%40%50%60%眼足神經病變中風心梗終末期腎病272型糖尿病的病因遺傳與環境的共同作用280304560遺傳因素 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內發育遲緩正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病305

10、0的患者在診斷時已出現晚期糖尿病并發癥環境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病發病模式圖年齡診斷29遺傳因素60的患者有家族史患者的1級親屬發生糖尿病的危險是普通人群的3-4倍單卵雙生子發病一致性高達90302型糖尿病基因基礎的可能模式圖環境環境環境主要基因多基因混合模式31遺傳學研究方法基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質的表達動物模型32人類基因組人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基 對(自然狀態下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個位置被定義為相距1

11、centimorgan (cM) 332型糖尿病易感性基因位點 2型糖尿病1染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從170個親系中有330個受累兄弟姐妹對)Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6342型糖尿病易感基因位點染色體人群方法1q美國猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人 ASP10q墨西哥美洲人QTL (發病時年齡)11q匹瑪印地安人 ASP12q芬蘭白人

12、QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人 ASP35糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 (70%)未知的1型糖尿病基因 (15%)未知的 LADA基因 (10%)MODY (4%)胰島素受體基因 (1%)MIDD (1%)Wolfram (1%)36候選基因的突變或表達異常胰島素抵抗葡萄糖轉運蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數量減少或活性降低導致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗胰島素受體：編碼胰島素受體亞基和亞基的基因都位于染色體的19p，現已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗372型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖宮內生長遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖

13、宮內生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組382型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導致的疾病異質性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環境因素的交互作用復雜的病理生理較晚的發病引起患者較早的死亡診斷較為困難39發現糖尿病易感性基因的展望根據已知的遺傳病因，對疾病的亞型進行診斷分類臨床前期的危險因素評估，對疾病進行初級預防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性開發新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療40環境因素肥胖熱量攝入過多體力活動不足吸煙衰老412型糖尿病發病機理（1）胰島素(效應)抵抗 機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效

14、應減低，主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應性42胰島素抵抗 隱藏的危險2型糖尿病高胰島素血癥IGT血脂異常高血壓凝血異常IGT = impaired glucose tolerance43組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT44 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結構異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細胞及分子水平的IR45胰島素受體后抵抗細胞內信號復合體組裝細胞內組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達EPCKP糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟

15、糖原合成IRSPI-3K46代謝綜合征又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎障礙包括一組導致動脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質性表型表達不一致47_WHO診斷標準胰島素抵抗或糖尿病 / IGT / IFG其他項目1)血壓 140/902)血脂異常3)中心肥胖4)微量白蛋白尿(2個或以上)ATPIII1)腹型肥胖2)高甘油三酯3)低HDL膽固醇l4)血壓 130/855)空腹血糖升高(3或更多)EGIR主要標準胰島素抵抗其他項目1)高血糖2) 血壓 140/903)血脂異常4)中心肥胖(2個或更多)代謝綜合征不同的定義 48胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素

16、受體 葡萄糖轉運子信號蛋白常見形式大量未經確認的較少運動飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗49胰島素敏感性評估實踐中判定胰島素抵抗較困難機體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對胰島素反應的敏感程度（IR） 胰島素產生的量（細胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實、準確地評估胰島素敏感性50胰島素敏感性評估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術（金標準）微小模型（Minimal Model）計算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩態模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數空腹血糖、胰島素乘積的倒數胰島素耐量試驗5

17、11）對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉為失 代償狀態 2型糖尿病發病機理（2）細胞缺陷522型糖尿病之胰島素分泌缺陷53急性胰島素應答（AIR）25克靜脈葡萄糖耐量試驗經年齡，性別，肥胖校準胰島素時間（分）54口服葡萄糖耐量試驗葡萄糖胰島素葡萄糖胰島素時間（分）時間（分）55胰島素第一時相快速釋放的臨床意義（細胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導致餐

18、后血糖和胰島素升高56T2DM的餐時胰島素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時間 (分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人57早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素0120240360600601201

19、80240300血漿胰島素60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人582）細胞數量減少尸檢發現肥胖和非肥胖T2DM患者的細胞凋亡分別增加了3倍和10倍，而胰島新生和細胞復制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者細胞數量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40和63非肥胖的T2DM患者細胞數量較非肥胖的正常人減少412型糖尿病發病機理（2）b細胞缺陷59-細胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質糖基化-細胞胰島素抵抗脂毒性GLK 和其他 MODY突變細胞凋亡 藥物?LA

20、DA胰島淀粉樣變Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.60脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細胞功能異常相關聯612型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學說62脂毒性發生機制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過程中產生了毒性細胞內信號血糖和脂肪酸的同時升高導致細胞內丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉移酶1活性,引起細胞內長鏈脂肪酸酰基輔酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解

21、偶聯蛋白2等引起慢性毒性反應63遺傳高脂飲食體力活動功能正常的脂肪細胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA脂肪肝肝糖異生、糖輸出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉積細胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積64脂肪組織的胰島素抵抗通過促進FFA釋放導致肝臟和肌肉IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰島素抵抗性脂肪細胞可減弱對脂肪分解的抑制作用血漿FFA升高葡萄糖攝取減少65游離脂肪酸對細胞的影響影響糖脂代謝關鍵酶活性或相應基因表達水平FFA影響胰島素原基因表達細胞氧化磷酸化解偶聯，抑制胰島素分泌胰腺內TG細胞凋亡66 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高天即出現胰島素分泌受

22、損04080120160-20020406080100120時間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125 mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 血漿胰島素 (uU/ml)67FFA促進-細胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-細胞凋亡FFAiNOS682型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學說長期高血糖可導致細胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細胞線粒體產生過量反應性氧化產物（ROS)ROS抑制了細胞內GAPDH，促使糖代謝轉向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細胞功能異常69DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.1