1、Sirtuins在代謝調節中的作用引言自從發現酵母染色質沉默因子Sir2 (Silent information regulator2) 可以延長酵母壽命 1,2 ，sirtuin家族在代謝方面的作用被予以廣泛關注。在哺乳動物中， sirtuin家族包括 7 種蛋白質，表 1 總結了不同 sirtuin的分類，細胞中的位置及功能等。目前為止，已有多種研究證明，sirtuins對代謝及代謝相關疾病有重要調節作用。本文主要對實習中學習到的sirtuins相關知識加以總結。+去乙酰化過程中的作用2. NAD在 sirtuins+去乙酰過程中的底物，其濃度取決于細胞的營養狀況3 。NAD是 sirtu

2、ins煙 酰 胺 單 核 苷 酸 (nicotinamidemononucleotideNM)和煙酰胺核苷(nicotinamide riboside NR)是 NAD+合成的前體，而PARP(poly ADP-ribosepolymerase) 是消耗 NAD+的蛋白之一 4 。NM/NR的增加或 PARP的減少都能夠有效提高 NAD+水平 5-6 。Laurent Mouchiroud 等7 通過實驗證明 NAD+水平與年齡成負相關， 而通過增加 NAD+水平而刺激 sirtuins 的脫乙酰化， 可以延緩與衰老相關的疾病及代謝問題。表 1 sirtuin的分布及功能Sirtuin分類分布

3、功能靶標SIRT1?Nucleus,DeacetylationPGC1 , FOXO1,cytosolFOXO3, p53,Notch, NF- B,HIF1 , LXR, FXR,SREBP1c and moreSIRT2?cytosolDeacetylationTubulin, PEPCK,FOXO1, PAR3SIRT3?MitochondriaDeacetylationLCAD, HMGCS2,GDH, OXPHOScomplexes, SOD2,IDH2 and moreSIRT4MitochondriaADP-ribosylationGDHSIRT5MitochondriaDeac

4、etylation,CPS1demalonylation,desuccinylationSIRT6NucleusDeacetylation,H3K9,H5K56ADP-ribosylationSIRT7NucleolusUnknownUnknownSIRT1 在代謝調節中的作用SIRT1 是在哺乳動物中最早發現的sir2的同源蛋白，也是目前為止 sirtuin家族研究最多的蛋白質。 SIRT1 可以使 P53、組蛋白等去乙酰化，進而調節人體代謝狀況。已有研究表明， SIRT1 會影響與熱量控制相關的表型 8 。膽固醇調節元件結合蛋白 (Sterol-regulatory element bin

5、ding proteins SREBPs)是真核生物中調節脂肪和膽固醇動態平衡的重要因子之一 9 ，其與脂肪或膽固醇的形成成正相關。 Amy K. Walker 等10 的研究表明， SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。 SIRT1 通過去乙酰作用，使 SREBP泛素化，降低其穩定性，從而下調其下游通路的表達。此外， SIRT1 的激活劑 SRT1720可以降低由基因或飲食導致的肝中的脂肪或膽固醇含量。因此， SIRT1 可能對由于脂肪或膽固醇導致的代謝疾病有重要的調節作用。下丘腦前部的視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN)可以調節哺乳動物的生物鐘。

6、Hung-ChunChang 和 Leonard Guarente11 的研究表明，由 BMAL1和 CLOCK控制的生物節律隨年齡的增長呈負相關。 老年的野生鼠及 SIRT1 基因敲除的小鼠中， SCN中的 SIRT1、BMAL1和 CLOCK基因都有所下降，并伴隨有生物鐘調節能力的下降，而 SIRT1 的過表達可以彌補這種下降。因此， SIRT1 可能對生物體內生物節律及其相關疾病的調節有重要作用。SIRT5 可以調節尿素循環在哺乳動物中， 尿素循環可以降解由節食或高蛋白飲食引起的多余的氨，而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1) 催

7、化尿素循環的第一步 11 ，CPS1缺乏可以導致高氨血癥 12 。Takashi Nakagawa 等13 的研究表明，節食或高蛋白飲食可以提高 SIRT5 可以對 CPS1的脫乙酰化，而 SIRT5 基因敲除的小鼠在相同條件下， CPS1的活性下降，血氨含量明顯升高。因此， SIRT5 可能對氨降解有重要調節作用。5. SIRT6 調節 TNF的分泌從表 1 可以看出， SIRT6 主要位于細胞核中。 Pooneh Memar Ardestani 和 Fengyi Liang14 對 HeLa 細胞的研究發現， SIRT6 在有絲分裂間期主要位于核質中，在 G1 期主要位于核仁中，而在 M

8、期主要與紡錘體共定位，而 SIRT6 的過表達會抑制細胞的有絲分裂和增殖。腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor , TNF )是迄今為止發現的抗腫瘤活性最強的細胞因子， 在腫瘤治療中有重要的作用。 Hong Jiang 等15 的研究表明，SITR6 可以從賴氨酸殘基上移去長鏈脂肪酸酰基， 如肉豆蔻酰， 進而對蛋白質進行修飾。比如， SIRT6 通過移去 TNF K19 和 K20 上的長鏈脂肪酰基，促進 TNF 的分泌，進而殺傷或抑制腫瘤細胞， 而這個實驗也說明了蛋白質翻譯后修飾對生理功能的影響。SIRT7 可以激活 RNA聚合酶 I 的轉錄RNA聚合酶 I(RNA p

9、ol I) 主要負責核糖體 RNA(rRNA)的轉錄，進而調節其下游蛋白質的表達。 Ethan Ford 等16 的研究表明， SIRT7 位于核仁中，并在肝、脾、睪丸等代謝活躍的組織中含量較高。 在 SIRT7 基因敲除的小鼠中， RNApol I 的轉錄降低，與 rRNA的結合能力減弱，細胞停止增殖，凋亡增加。因此， SIRT7 可能對細胞內相關蛋白的合成表達有重要調節作用。總結由以上描述可以看出， sirtuins 對代謝平衡的調節有重要作用，但具體的調節機制還有待研究。 由于 sirtuin 家族在細胞中有不同的定位， 因此可以在不同水平如轉錄、 翻譯等對細胞的功能進行調節。 目前對

10、sirtuin 家族研究較多的是 SIRT1、SIRT2 等這些主要位于線粒體或胞質中的蛋白質，對 SIRT6、SIRT7這兩個位于細胞核的蛋白質研究較少， 而基因才是對細胞起調控作用的根本， 因此為更透徹的研究 sirtuin 家族調節的通路，對位于細胞核中的 SIRT6、SIRT7的研究必不可少。從表 1 中可以看出，一種因子可能受多種 sirtuin 蛋白的調節，如 FOXO1可以同時受 SIRT1 和 SIRT2 的調節，這樣不同比例的 sirtuin 蛋白在不同水平對相同或不同細胞因子的調節作用形成一個網絡， 進而調節生物體的生長代謝。因此將各種 sirtuin 蛋白的調節機制研究透

11、徹后， 對 sirtuin 家族網絡整體的研究或調控，可能成為以后的研究方向。此外， sirtuins 對代謝平衡的調節將直接影響到與代謝相關的各種疾病， 將這種通過抑制或激活作用進行的調節應用于藥物的篩選，在代謝相關疾病的治療會有較好的發展空間。References1.HaigisM. C.& SinclairD. A.Mammaliansirtuins:biologicalinsightsand disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5: 253295 (2010).2.GuarenteL.&FranklinH.Epsteinlecture:sirtu

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20、20:1075-1080 (2006).古希臘哲學大師亞里士多德說：人有兩種，一種即“吃飯是為了活著”,一種是 “活著是為了吃飯”一.個人之所以偉大，首先是因為他有超于常人的心。“志當存高遠”,風“物長宜放眼量”,這些古語皆鼓舞人們要樹立雄無數個自己，萬千種模樣，萬千愫情懷。有的和你心手相牽，有的和你對抗，有的給你雪中送炭，有的給你煩憂與其說人的一生是同命運抗爭，與性格妥協，不如說是與自己抗爭，與自己妥協。人最終要尋找的，就是最愛的那個自己。只是這個自己，有人終其一生也未找到；有人只揭開了冰山的一角，有人有幸會晤一次，卻已用盡一生。人生最難抵達的其實就是自己。我不敢恭維我所有的自己都是美好的，因為總有個對抗的聲音：“你還沒有這樣的底氣。