1、第十一章 凝血和抗凝血平衡紊亂病理生理學教研室大綱要點1.掌握DIC、FDP的概念2.掌握DIC的發病機制和功能代謝變化 3.熟悉影響DIC發生發展的因素熟悉DIC的分期、分型4.了解DIC的防治原則 彌散性血管內凝血（DIC)典型的臨床表現： 1 出血 2貧血 3休克 4器官功能衰竭機體凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統凝血系統抗凝凝血纖溶止血的過程血管內皮細胞和血小板也發揮重要的作用 纖溶系統凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質F：纖維蛋白原F：凝血酶原：組織因子,TF ：Ca2一、凝血系統的組成第一節 機體的凝血系統內源性凝血系統 外源性凝血系

2、統啟動步驟：組織因子（tissue factor，TF）釋放TF:是263個氨基酸構成的跨膜糖蛋白體內分布廣泛，腦、肺、子宮等豐富，平滑肌細胞、成纖維細胞等可恒定表達，而血管內皮細胞、單核巨噬細胞受刺激后才表達傳統通路（直接通路）選擇性通路（IXa）二、外源性凝血系統的激活aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯纖維蛋白凝塊TFCa2+aa, aTF-a復合物凝血酶原激活物血小板磷脂 （選擇通路）（傳統通路）aaPL+Ca2+接觸激活（固相激活）：XII與表面帶負電荷的物質接觸，活性部位絲氨酸殘基暴露而被激活。（如內毒素脂多糖，體外的試管壁等）酶性激活（液相激活）：XII和X

3、IIa在激肽釋放酶、纖溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成XIIa和碎片XIIf。三、內源性凝血系統的激活a 血管內皮損傷接觸膠原aaaPL+Ca2+aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯纖維蛋白凝塊Ca2+因子激活物凝血酶原激活物XIII XIIIa Ca2+血小板磷脂血小板a膠原aaaPL+Ca2+aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯纖維蛋白凝塊凝血酶原激活物XIII XIIIa Ca2+TFCa2+aa, a （選擇通路）機體的內源性與外源性凝血系統血小板磷脂血小板凝血系統1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII

4、）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg) 轉變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成共同凝血途徑的三個階段：第二節 機體的抗凝系統和纖溶系統一、抗凝血系統細胞抗凝系統 單核巨噬細胞系統對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物1、絲氨酸蛋白酶抑制物類 以抗凝血酶（AT-)為代表 去除凝血酶抗凝血酶去除 a, a,a,a抗凝血酶肝素X10002、血栓調節蛋白-蛋白C系統凝血酶原凝血酶血栓調節蛋白蛋白Sa,a 失活限制Xa與血小板結合滅活纖溶酶原激活物抑制物釋放纖溶酶原激活物蛋白C

5、活化內皮細胞表面蛋白C(APC)(TM)3、組織因子途徑抑制物肝素TFPI+Fa-TFPI復合物Fa-TFPI-Fa-TF四合體( tissue factor pathway inhibitor )二、機體的纖溶系統受損組織，內皮細胞纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白(原)纖維蛋白降解產物激肽釋放酶a a 凝血酶纖溶酶原激活物纖溶酶原激活物抑制物抑制作用:抑制血小板聚集水解,，凝血酶原a前激肽釋放酶尿激酶The fibrinolysis system Plasminogen (PLg)(Extra-activating pathway) (Intra-activating pathway) tissue-

6、type plasminogen activation of clotting system activator (t-PA) XIa urokinase-type plasminogen thrombin activator (u-PA) XIIa XII(Exogenous activator) urokinase(UK) kallikrein (KK) streptokinase (SK ) prekallikrein(PK) Plasmin (Pln) Fbg Fbn FDP (fibrinogen) (fibrin) (Fbg/Fbn degradation products) 第三

7、節 血管內皮細胞及血小板 血管內皮細胞及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發揮重要作用。 一、血管內皮細胞的功能 血管內皮細胞的抗凝作用 VEC正常時不表達TF 生成PGI2，NO及ADP酶等擴血管物質，抑制PLT聚集 產生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用 產生TFPI 表達TM 表達肝素樣物質Inhibit Xa,VIIa,TFInhibit platelet aggregationFibrinolysisPrevent fibrinclot formationTraumaAdrenalinThrombinADPNO,PGI2 ADPasePlasminPlasminoginAc

8、tivatorst-PA, u-PAInactivateVa,VIIIaPSThrombinPC APCTMInhibit Xa, IIaAT III+HeparinTFPIAnticoagulant function of endothelial cells二、血小板在凝血中的作用 血小板參與凝血過程 粘附（adhesion）血管內皮損傷，內皮下膠原暴露血小板與膠原結合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活血小板參與凝血過程 聚集（aggregation） 血小板相互之間的結合 靜息時 無聚集 刺激時 聚集 伸出偽足，同時血小板脫顆粒血小板參與凝血過程 釋放（release） 致密顆粒釋

9、放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白 產生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固 吸附（adsorption） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面 血小板在凝血中的作用血小板在微血管損傷部位，形成血小板栓子。血小板膜內側面的磷脂在活化中外翻,是凝血因子X和凝血酶原活化的反應場。血小板活化釋放出纖維蛋白原、凝血因子XIII, XI和ADP等，促進凝血。血小板受膠原刺激可直接活化凝血因子，受ADP刺激可直接活化。血小板釋放的5-HT、ADP、組胺、陽離子蛋白等能損傷內皮細胞，促進凝血過程。 第四節 彌散性

10、血管內凝血（ disseminated intravascular coagulation，DIC ) 典型病例 患者，女，29歲。因胎盤早期剝離急診入院。 妊娠8個多月，昏迷，牙關緊閉，手足強直；眼球結膜有出血，身體多處有瘀點、瘀斑，消化道出血，血尿；血壓10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脈搏95次/分，尿少。 實驗室檢查：Hb70g/L（110150），RBC2.71012/L（3.55.0 12/L），外周血見裂體細胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纖維蛋白1.78g/（24g/L）；凝血酶原時間20秒（1214），魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）陽性（

11、陰性）。尿蛋白+，RBC+。 4h后復查血小板75 109/L，纖維蛋白原1.6g/L。 試分析該病例DIC的證據、發病機制、誘發因素和分期。彌散性血管內凝血的定義 彌散性血管內凝血（DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內微血栓形成(高凝狀態)同時又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發纖溶亢進（低凝狀態）,使機體止凝血功能障礙，從而出現出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程。DIC凝血與抗凝血的變化過程致病因子凝血系統激活血液凝固性微血栓形成凝血因子血小板激活纖溶系統血液凝固性出血微循環障礙器官功能障礙休克微血管

12、病性溶血性貧血DIC的本質是什么？凝血功能異常！ 血液凝固性先升高-表現為微血栓形成； 再轉變為血液凝固性降低-表現為出血。一、DIC的原因感染性疾病: 細菌感染敗血癥、內毒素血癥、病毒性肝炎、流行性出血熱等。（31-42%）惡性實質腫瘤: 肺、消化系及泌尿系癌、轉移癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、急性白血病等。（24-34%）產科意外: 胎盤早剝、羊水栓塞、宮內死胎、妊娠中毒癥、流產術等。廣泛組織損傷: 大面積挫傷或燒傷、擠壓綜合癥、大手術、器官移植等。其他疾病: 內毒素休克、嚴重出血或過敏性休克、大面積心肌梗死、異型輸血、巨大海綿狀血管瘤、腎小球腎炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、腎移植排斥

13、反應。組織 組織因子活性（u/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000 問：為什么產婦容易發生DIC？組織因子釋放，啟動外源性凝血系統血管內皮細胞（VEC)損傷，凝血、抗凝調控失調血細胞的大量破壞，血小板被激活促凝物質釋放入血二、DIC的發病機制 組織因子釋放，啟動外源性凝血系統創傷，燒傷，大手術，產科意外、腫瘤組織壞死，白血病細胞破壞等。 損傷的VEC釋放TF ，啟動外源性凝血系統。 VEC的抗凝作用降低。 產生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低。 NO、PGI2、ADP酶產生減少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低。 膠原暴露，激活，啟動內源性凝血系統。

14、血管內皮細胞（VEC)損傷酸中毒、缺氧、抗原-抗體復合物、嚴重感染、內毒素等原因 VEC具有雙重功能： (正常VEC具抗凝作用，損傷VEC具促凝作用) 感染、ET、缺氧、酸中毒（促血栓）VEC損傷 表達TF VEC下膠原纖維暴露 微血栓形成 a 血小板粘附、聚集和釋放 DIC 加劇凝血反應 激活Mo、M 細胞因子、補體、自由氧釋放 血細胞的大量破壞，血小板被激活內毒素、免疫復合物、凝血酶、膠原等皆可:紅細胞損傷，釋放具有促凝作用的磷脂蛋白及促血小板凝聚的ADP 。 RBC大量損傷的原因：異型輸血，各種原因的溶血。 白細胞破壞:可釋放大量組織因子，通過觸發外源性凝血系統使血液疑固； 中性白細胞、

15、單核細胞在內毒素，IL-1，TNF誘導表達TF釋放，促進DIC發展。激活血小板 粘附，聚集，釋放,進而參與凝血酶原及因子的激活，觸發內源性凝血系統。 血小板在凝血過程中的作用： 血小板的生理特性：粘附，聚集，釋放 激活的血小板提供磷脂表面、與凝血因子的結合、釋放顆粒內容物，加速凝血過程。 急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F等，促進DIC發生腫瘤細胞分泌促凝物質羊水中含有組織因子樣物質內毒素刺激VEC表達TF，損傷VEC 促凝物質釋放入血嚴重感染引起DIC的發病機制內毒素及感染時產生的TNF、IL-1等細胞因子使內皮細胞TF表達增加；同時又使內皮細胞上的TM、HS的表達明顯

16、減少。內毒素可損傷血管內皮細胞，暴露膠原；同時釋放ADP、TAX2等血小板激活劑，促進血小板的活化、聚集。細胞因子促使白細胞激活釋放炎癥介質，損傷血管內皮細胞。細胞因子使VEC產生tPA減少，而PAI-1增多。DIC形成機制大量組織損傷血管內皮細胞損傷血小板聚集凝血因子與血小板耗竭纖維蛋白溶解纖維蛋白溶酶激活凝血因子水解纖維蛋白降解產物凝血酶血小板聚集纖維蛋白交聯廣泛微血栓出血血管栓塞微血管病性溶血性貧血缺血組織損傷釋放組織因子-【全身性Shwartzman反應】 第一次注入小劑量ET 單核巨噬細胞系統功能封閉； 第二次注入ET 動物出現DIC樣的病理變化。三、影響DIC發生發展的因素吞噬、清

17、除血液中的凝血酶，纖維蛋白，纖溶酶，FDP，內毒素等。 單核巨噬細胞系統功能受損單核巨噬細胞功能嚴重障礙 血中促凝物質清除大量吞噬其他物質 單核巨噬細胞功能受封閉 促進DIC發生蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細胞壞死，釋放TF 肝功能嚴重障礙重癥病毒性肝炎，嚴重肝硬變時，體內凝血、抗凝、纖溶作用將發生嚴重紊亂促使DIC的形成。 妊娠：孕婦3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物質（AT-、tPA、uPA)降低。 血液的高凝狀態 酸中毒：損傷內皮細胞，啟動凝血系統；凝血因子酶活性升高；血小板聚集性加強；肝素抗凝活性減弱。 休克導致微循環障礙 活化的凝血因子清除減少； RBC聚集

18、、血小板粘附聚集。 巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現渦流，以及伴有的內皮細胞損傷。 低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損。 微循環障礙問題：DIC的概念?DIC的形成機制? DIC的誘因？四、DIC的分期和分型分期凝血狀態表現高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝狀態消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統激活血液低凝出血繼發性纖溶亢進期纖溶系統活躍纖溶酶大量產生,FDP形成出血明顯 典型DIC的3個時期 高凝期 消耗性低凝期 繼發性纖溶期凝血纖溶系統激活，凝血酶微血栓形成凝血系統激活的同時纖溶系統也被激活；凝血因子和血小板消耗；纖溶系統繼發性激活，纖溶酶大量生成；FDP產生；實驗檢查血

19、液凝固性升高降低降低凝血時間血小板粘附性血小板，Fg凝血酶原時間凝血時間血小板 ，Fg , FDP，3P試驗陽性凝血酶時間DIC分型（Types of DIC） 根據DIC發生快慢:1. 急性型 2. 慢性型3. 亞急型根據代償情況：1. 失代償型2. 代償型3. 過度代償型各型DIC的特征急性型：常在數小時到一、二天內發生，臨床表現以休克和出血為主，病情迅速惡化，分期不明顯。多見于嚴重感染、急性溶血、嚴重創傷、急性移植排斥反應等。慢性型：發病緩慢，病程可達數月或更長，臨床表現不明顯，出血輕微、休克少見，常表現為器官功能障礙。多見于惡性腫瘤、膠原病、慢性溶血性貧血。亞急性型：常在數日至幾周內逐

20、漸發病。多見于癌癥擴散、死胎滯留等， 按代償情況分： 失代償型 代償型 過度代償型 凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成 DIC程度 急，重 輕 慢性, 恢復期 癥狀 典型 不明顯 不典型 實驗檢查 凝血因子 無明顯異常 凝血因子 五、DIC的功能代謝變化 皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿， 鼻出血 陰道出血1、出 血發生率高達84%88%DIC出血（腹主動脈瘤） DIC患者出血部位分布（%）部位 百分率（%） 部位 百分率（%）皮膚紫癜或出血點 63 咯血 24胃腸道出血 50 粘膜出血 20傷口面出血 46 陰道出血 10血尿 32 鼻出血 9血腫 26 眼底出血 7DIC出血的

21、臨床特點： 1.廣泛、多個部位出血，不能用原發疾病解釋； 2.常伴有DIC的 其它臨床表現， 如休克等； 3.常規的止血藥 無效。DIC出血的發生機制:致病因素激活凝血系統微血栓形成消耗血小板、凝血因子出血纖溶系統激活纖溶酶加重血小板、凝血因子消耗FDP 1、凝血物質被消耗而減少 2、纖溶系統激活 3、FDP形成 出血的機制FDP概念： 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）或纖維蛋白（Fbn）產生的多肽片段，稱為纖維蛋白降解產物（FDP）。 A B肽 DFb(g)n Y X片段 E D作用：抗凝 X.Y碎片：與FM聚合，抑制纖維蛋白多聚體的形成 Y.E碎片：抗凝血酶作用 D碎片：抑制FM聚合 大部分

22、FDP：抑制血小板粘附、聚集 “3P”試驗魚精蛋白副凝血試驗 魚精蛋白與FDP結合，使原本與FDP結合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。 FDP在DIC診斷中的意義 纖維蛋白（原） 纖維蛋白原 FDP 纖維蛋白單體纖溶酶凝血酶（X、Y、D、E）纖維蛋白單體可溶性復合物（FM+X）硫酸魚精蛋白(或乙醇）FM X自我聚合 沉淀血漿魚精蛋白副凝試驗原理 D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶酶分解纖維蛋白（Fbn）的產物 。 DIC診斷的重要指標 ，是反映繼發性纖溶亢進的重要指標。D-二聚體檢查凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體2、器官功能障礙腎皮質壞死

23、Waterhouse-Friderichsen syndrome 華-佛綜合征Sheehans syndrome 席-漢綜合征MSOF的發生機制 微血栓形成（DIC） 相應的器官、細胞缺血、缺氧 組織代謝、功能發生障礙或缺血壞死 嚴重者可導致臟器功能不全或衰竭 MSOF (兩個器官以上衰竭） 腎內微血栓（纖維蛋白特殊染色）肺泡肺內微血栓3、休 克缺血,缺氧酸中毒回心血量微栓塞心肌功能障礙凝血激活補體及激肽 系統血管擴張毛細血管通透性血粘度血液流動阻力出血器官功能障礙4、貧 血-微血管病性溶血性貧血紅細胞碎片機制：1.RBC掛在纖維蛋白絲上，不斷受血流的沖擊而引起紅細胞破裂；2.紅細胞變形能力下降，脆性增加,發生溶血。RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200） 在