1、中藥產品制造的關鍵技術及質量控制第 一 部分中藥產品關鍵技術1 中藥產品特點中藥產 品質量明確關 鍵質量 屬性 (CQA)中藥質 量控制明確中藥產品關鍵質量屬性是中藥質量控制的關鍵。任何中藥的任何一種效應都是來自于藥物中一些特定的藥物分子組合。中藥產品的組分研究和明確是中藥產品質量和技術的關鍵。1 中藥產品特點明確的產品功能主治及藥效角度入手，將中藥組分明確有效組分、功能 組分和其他（無效或未明確功能的組分）。從化學、藥效學兩方面對有 效組分、功能組分進行追蹤研究與控制。ft藥效質量指標研究工己質唧研究設計藥品 屬性質量 控制方法質量 系統y2具體關鍵技術(1 )組分控制技術(2)制劑成型技術

2、研究與控制(3)安全評價(4)致性評價認清產品有效組分-開展物質基礎研究，提高可測成分的比例，使 藥品組成更加清晰。-明確活性成分及有效物質群(多組分的對照提 取物)，對藥材、生產過程及產品全程控制。提高藥品質量標準。(1)組分控制技術深化物質基礎硏究，完善表征產品療效的組分及檢測標準，進一步(1)組分控制技術開展藥效物質基礎研究，明確活性成分及有效物質群作用機制。發現潛在影響安全性的有害物質，制定相應控制手段。采用WB和免疫組化等技術手段，考察A產品神經再生及其機制研究成嘗名稱 含重(ng)綠谷天士力丹酎酸A0.000.00丹酎酸B3.35032丹參素0.000.00紫草驟4.911.23迷

3、迭香酸0.700.15原兒茶醛3313.19丹酚酸D0.000.05(1)組分控制技術丹參多酚酸HPLC-UV圖異丹酚酸B與生產工藝結合，尤其是在提取純化過程著重關注在生產過程中引入了 什么成分、缺失了什么成分，控制哪些已知明確成分制定控制策略。紫草酸迷送香酸丹酚酸E丹酚酸D丹酚酸T丹酚酸U（1）組分控制技術工藝辨析A機理模型A經驗模型控制策略開發A原料控制A關鍵工藝單元控制A過程分析技術A過程控制（反饋+前饋）關鍵質量屬性（CQA）A安全性A有效性關健工藝參數（CPP）A實驗研究A生產經驗A風險分析工藝優化 工藝品質調優A設計空間建立A工藝參數優選A規范生產操作關鍵點：持續識別體系；建立工藝

4、參數與工藝設備，工程控制,監測與操作規 程之間的關聯關系。(1)組分控制技術制造過程工藝參數識別，優化與控制關鍵工藝 參數識別實驗設計I統計學顯著性模型建立實驗設計工藝驗證模型預測質量目標(2 )制劑成型技術研究與控制中藥制劑原料(藥材粉1、化學末、提取物或浸膏)成成分特點分復雜，活性成分或藥效成分完全分離難度大2、物理中藥提取物粘度大、易性質特點吸潮、穩定性差 ,_丿中藥制劑原料特點(2 )制劑成型技術研究與控制由于中藥制劑原料(提取物、藥材粉末等)成分復雜，性質不同，制 劑方式也有不同，如固體、液體；注射、口服。等等區別；選擇 輔料也不盡相同，功能分粘合劑、崩解劑。對于制劑成型、藥效 成分

5、釋放也有不同作用。因此，中藥制劑特性的研究及生產制造中對 關鍵點的把握尤為重要。中 藥 劑 型 分 類按物態分類液體制劑：口服液、水針；半固體制劑：軟膏劑、 凝膠劑；固體制劑：片劑、丸劑、膠囊；氣體制 劑：氣霧劑、噴霧劑按分散系統分類溶液型：芳香水劑、溶液劑、注射劑；溶膠型: 膠漿劑、涂膜劑；乳濁型：乳劑；混懸型：混懸 劑、合劑、洗劑；固體分散型：散劑、顆粒劑、 片劑；氣體分散型：氣霧劑給藥途徑分類經胃腸給藥：口服片劑、膠囊；經非胃腸道給藥 劑型：注射給藥、呼吸道給藥、皮膚給藥、粘膜 給藥劑型選擇依據根據“病的需求：依據 疾病特點，如“緩、根據“藥的需求：依據 成分特點，如穩定性、溶 解性等（

6、2 ）制劑成型技術研究與控制按生產工序制定控制技術1. 藥材搭配控制技術（組分指標、指紋圖譜等）2. 提取工藝操作（曲線）控制技術（1） 提取過程成分變化指紋圖譜、固形物、有效成分總量等（2） 純化過程成分轉移率、固形物、雜質總量等（3） 工藝過程終點判定技術3. 制劑工藝過程控制技術（1）配液或混合制劑過程質量控制技術（含量、固形物、指紋圖譜等）（2）制劑終端過程質量控制技術（物料轉移自動化、操作過程無人化、無菌控制技術等）RBL-2H3細胞實時分析的類過敏反應實時細胞分析系統檢測脂多糖(3 )安全評價充分認識臨床前安全性信號、充分認識產品安全性，不斷完善安全性評價方法被動皮膚過敏模型的研究

7、與應用被動皮膚過敏模型的研究與應用通過建立相應的評價及篩選系統，對產品質量進行控制(3 )安全評價京上市后不斷進行臨床評價及臨床應用中反饋與研究確保產 品安全，安全性評價在臨床研究方面采用多種方式，例如 真實世界研究隊列研究前瞻研究基于臨床HIS系統安全性研究10% 20%Product-Wo藝控制措施，提升產品穩定性(4)一致性評價開展工藝能力評價與提升工作，開發工input vCPP目栩控(據取時間、濃飜密度、靜髄度)Process Controls/PAT 控動珈曰1參質(4)一致性評價過程自動化控制：對關鍵工藝步驟與質量控制環境采用自動化控制模 式，提升過程一致性建立中藥提取生產數控模

8、型,實現藥品生產的數字化，保證批間穩定自動化無菌技術，杜絕人工 操作污染風險，提升產品無 菌保障水平(4)一致性評價應用過程分析技術(PAT ):將過程分析技術(PAT)運用于藥品生產全 過程實時監測，及時發現生產過程異常并響應，提高過程質量控制水平，保障產品質量。第 部分 中藥產品質量控制1、建立全產業鏈質2、建立有效質量， 標準體系（原料、 中間體、成品、輔 2料等）3、全過程標準化，r4v應用先進技術，實提高制造過程工藝施產品工藝控制策能力略，并建立實現智 能化制造系統L建立全產業鏈質量管理體系GMP認證MP以以GAP. GMP. GSP、CNAS管 理體系為工具, 建立從藥材種植、 加

9、工到提取生產、 制劑生產、質量 檢驗、倉植運輸 推行全產業鏈統 一質量管理，從 源頭、全過程控 制質量,降彳氐風 險。Is第四生產車間 制劑生產第三生產車間提取生產 2_J2、參考國際標準，不斷完善與提升，建立有效質量標準 體系（原料、中間體、成品、輔料、包材）國際 ICH:Q2(R)1 VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES FDA :分析方法驗證指南USP: 1225方法驗證1226方法確認EDQM (歐洲藥品質量管理局)：VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURESY中藥產品i 成品標準有指標27項，安全性評價指標均嚴于國家標準，

10、其中熱原試驗i 參中藥產品；1樣品用量為臨床用量的5倍，異常毒性為臨床用量的53倍，過敏試驗為臨i i野等1床用量的16倍；增加類過敏、細菌內毒素等內控安全性評價指標； j i國際技術；：嚴格的注射用提取物內控標準：注射用A提取物標準13項，注射用B提取i :要求及標；：物標準14項，注射用C提取物標準14項。內控標準中包括微生物、蛋白、; 準，全面j 鞣質，溶血與凝聚等多項安全性指標； j _ 提升產品i 注射級藥材質量標準：注射用藥材比中國藥典多15項內控標準（制定適； 基礎研究:j合產品質量控制來確定）。并應用DNA條碼檢測技術對藥材基源、真偽進i 行鑒別。 :3推進全過程標準化管理，提

11、高制造過程工藝能力建立產品的藥效及工藝質量指標及過程制造的控制標 準，（對照有效物質組分群提取物）從藥材源頭、過程、 成品進行標準化控制口全產業鏈設備設施、操作技術要點、質量控制要求等菌 進行標準化控制生產過程工藝控制標準化I符合有效成分提I I取的管理規范I符合GMP規范 的制劑生產投料藥材穩定標準 工藝參數三級標準設備參數標準 指紋圖譜標準r符合GAP規范 的藥材種植A進行工藝能力評價與提升I通過對過程能力的監測, 評價生產過程的穩定性, 發現影響過程能力的潛 在問題。針對生產過程的問題， 制定相應控制措施，消I除導致過程不穩定性的 風險，進一步提升生產 過程的穩定性以產品質 量的批次間一

12、致性。I出粉率的 Process Capability Sixpack 報告五味子醇甲的Process Capability Sixpack報告能力直方圖i控制圖平均裝量的 Process Capability Sixpack 報告能力直方圖i控制圖UCL=0.65467X=0.64758LCL=0.64050移動極差控制圖111UCL=0.00871MR=0.00266LCL=033 49 65 81 97 113 129 145 161能力圖最后25個觀測值整體組內規格正態概率圖AD:0.677，P: 0.076規格規格下限0.6175 規格上限0.6825整體組內組內標準差0.00236

13、2Cp 4.59Cpk 4.24PPM 0.00格上限整體.組內規格規格下限65規格上限12012105-整體 標準差7.345Pp1.25Ppk0.95一CpmPPM2114.49140145150 155 160觀測值-整體 .組內規格規格下限8.0 規格上限16.5整體 標準差1.238 Pp 1.14Ppk 1.02PPM 1174.478館39槌 fl-4應用先進技術，實施產品工藝控制策略，并建立實現 智能化制造系統自動化操作生產全過程自動化操作及控制，無人工干預，根據 原料性質、過程狀態以及過程物料質量自動調整操 作參數，制造過程運行平穩。智能監測基于過程分析技術（PAT ）的生產

14、全過程監測，集 成自動數據采集、數據分析及數據傳輸為一體，使 生產全過程透明化。智能管理基于智能操作及監測的基礎上，對中藥注射劑進行 處方、稱量、批生產過程狀態與控制，檢驗、批放 行與質量追溯與反饋，實現藥品制造全過程、全面 實時有效管理，提升制造及質量保障水平。自動化生產操作計算機系統大規模應用于生產先進制造設備集成多元傳感器生產全過程自動操作生產過程模型化、質量可視化.科研投入增大，對生產過程規律的理解更加深入工藝參數更加精細化，工藝品質提升生產管理從現場人員操作轉移至中控室整體控制.有效降低人員及人工操作帶來的風險智能監測利用新的儀器儀表進行工藝參數實時監測，升級傳統質量控制模式。將過程

15、分析技術(PAT)運用于藥品生產全過程實時監測，及時發現生產過程異常并響應，提高過程質量控制水平。-|40I 015030,0ICI 5I 0Z,050$Time (normalized)$Time (normalized) CaiitrMioci Validation Catitration vaiidatior calibration vaiidition0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 700 5 1 0 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70中藥生產全過程自動化與智能化管理質量反饋產品追溯訂單信息物料信息配方下載生產計劃ERP生產計劃全程智能化操作系統工藝狀態傳感器物料質量傳感器過程蛔信息MES生產統 自動物料轉運作 中央控制器