1、新批準的氯毗格雷競爭者：TicagrelorTicagrelor (Brilique; AstraZeneca)是一種口服抗血小板藥物，于2010年12月被歐盟批準， 用于急性冠脈綜合征患者血栓的預防。血小板在血栓形成中起關鍵作用，可以引起心肌梗塞 和中風。抑制血小板活化的各類藥物，包括血栓素A2合成酶抑制劑、ADP-抑制劑以及血 小板糖蛋白IIb -IIIa信號通路抑制劑都可用于降低心血管病人血栓栓塞的風險。血栓素A2合成抑制劑阿斯匹林是現在的抗血小板治療的基石。在此基礎上加上可以不可 逆的阻斷血小板P2Y12 ADP受體的藥物氯毗格雷，可以進一步降低急性冠脈綜合征患者的 血栓栓塞風險。這種

2、雙重抗血小板治療已在這類病人中得到廣泛應用。藥物的發現盡管氯毗格雷在抗血小板治療上取得很大成功，但仍有一些缺點，比如作用較慢、抗血小 板作用偏弱，以及由于將其轉化為活性代謝物的酶存在多態性，因此不同的人對其反應性差 異較大，藥物之間相互作用難以預測等等。更強的P2Y12 ADP受體阻斷劑的開發仍有必要， 例如，2009年批準的Prasugrel (Effient; Daiichi Sankyo/Eli Lilly)的起效時間更快而且抗血小 板作用更強，但出血風險也隨之升高。新批準的ticagrelor (Brilique; AstraZeneca)和上述兩 種藥物類似，也屬于P2Y12受體抑制

3、劑。Ticagrelor是用ATP作為出發點，但氨基酸側鏈和 嘌吟核心進行改造獲得的一系列新型P2Y12受體拮抗劑，并從中鑒定出來的。藥物特性Ticagrelor是具有口服活性的，選擇性P2Y12受體抑制劑，可以防止ADP-介導的血小板 活化和聚集。和氯毗格雷不同,ticagrelor是一種可逆性抑制劑，在臨床試驗中，和高劑量 氯毗格雷相比，顯示了更快速和更強的血小板抑制作用。臨床數據Ticagrelor的有效性和安全性通過PLATO試驗進行了評價，試驗征募了 18624名24小時 內出現急性冠脈綜合征癥狀并住院治療的患者(包括不穩定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗 塞和,ST段抬高型心肌梗塞)，

4、這些患者接受了藥物治療，或皮下冠脈干預手術或搭橋手術。 這些患者隨機分組接受Ticagrelor (負荷劑量180mg，維持劑量90mg，每日2次)或氯毗格雷 (負荷劑量300-600mg，維持劑量75mg，每日1次)的治療，兩組患者都接受阿斯匹林或其 他標準治療。首要終點為由心血管源性死亡、心肌梗塞和中風組成的復合終點。在12個月時，ticagrelor組有9.8%的患者出現了上述復合終點。而氯毗格雷組為11.7%， 兩者的差異由復合終點中的心血管源性死亡和心肌梗塞兩項所決定。而因各種原因引起的死 亡，ticagrelor組(4.5%)也要低于氯毗格雷組(5.9%)，兩組患者主要出血事件的發

5、生率沒有顯 著差異(ticagrelor組和氯毗格雷組分別為11.6%和11.2%)適應癥Ticagrelor被歐盟批準與抗血栓素A2抑制劑(一般為阿斯匹林)聯合使用用于預防成人 急性冠脈綜合征的血管栓塞事件的發生，包括那些接受藥物治療或介入或外科手術干預治療 的患者。競爭優勢Ticagrelor已經在各類型急性冠脈綜合征患者中進行了廣泛研究，對臨床所見的大部分病 人都可常規應用。Ticagrelor相比其競爭者氯毗格雷最引人注意的優勢是可以顯著降低心血 管源性和所有原因引起的死亡。這種降低死亡率的臨床益處在各亞群以及糖尿病或非糖尿 病、腎功能減退病人、接受介入治療或搭橋術的病人都可見到，而且

6、和氯毗格雷相比都具有 統計學顯著性。對此的一個解釋是除了 ticagrelor的血小板抑制作用外，還有該藥對腺苷濃 度的長時間的調節作用以及減弱血管和炎癥反應。就接受搭橋手術的患者而言,ticagrelor的 可逆性的對P2Y12 ADP受體的抑制作用，和快速起效快速消除的特性使其可以成為那些在 幾天內就要接受手術患者的首選。數據顯示，在手術前72小時停藥，都可安全實施CABG 手術，出血風險也在可接受范圍。相比較，氯毗格雷和prasugrel則需要在手術前5天和7 天停藥。氯毗格雷的一個劣勢是編碼細胞色素P450 2C19 （CYP2C19）基因的某些多態性（使功能 喪失）可以使藥物的作用減

7、弱，該酶負責在肝內把氯毗格雷轉化為活性形式。盡管只有一小 部分屬于這種多態性，但可以使介入手術后的患者血栓栓塞風險增加3-4倍。而在PLATO 試驗中對該基因多態性亞群患者的分析表明，無論是對氯毗格雷敏感還是不敏感的病人， ticagrelor的臨床優勢都不會丟失。目前ticagrelor還沒有在美國獲得批準。部分原因是氯毗格雷在美國的效果看起來更好。 但是對PLATO試驗數據進行深入分析表明，在美國，有一半的病人使用聯合用藥的血栓素 A2抑制劑（阿斯匹林）更高的維持劑量，這可能是氯毗格雷在美國和歐洲有效性差異的一 個原因。初步結果顯示，如果使用低劑量的阿斯匹林，ticagrelor更有效。詳

8、細結果不久后 就會公布。總之，PLATO試驗闡明了 ticagrelor和現有標準治療相比可以更有效的降低急性冠脈綜合 征患者的心血管源性以及各種原因引起的死亡率。目前正在進行的PEGASUS-TIMI 54試驗 和計劃進行的ATLANTIC試驗將會對ticagrelor安全性和有效性進行更深入的考察。市場分析2010年抗血小板藥物全球市場規模為148億美元，占抗血栓藥物市場60%的份額。氯毗 格雷（Plavix;賽諾非安萬特/百時美施貴寶）在歐洲已有仿制藥上市（美國還沒有）占抗血小 板藥物市場的 70%，2010 年全球銷售額 103 億美元。Prasugrel （Effient; Daii

9、chi Sankyo/Eli Lilly）2009年上市，2010年的銷售額約1.28億美元。Prasugrel的效果顯著高于氯毗格雷， 但引起主要出血事件的風險更高，限制了其應用。Ticagrelor （Brilique; AstraZeneca）已在歐 洲獲得批準，但FDA需要對PLATO試驗數據進行更進一步分析，有可能在2011年7月作 出結論。分析家預測該產品2015年可獲得28.5億美元的全球年銷售額。附：PLATO試驗簡介最近發表的PLATO研究全部數據顯示，口服抗血小板治療新藥替卡格雷在減少急性冠脈 綜合征（ACS）患者的心血管事件方面優于氯毗格雷。此外，采用替卡格雷治療盡管會有

10、一 些非過程相關性出血增加，但不會使總出血率增加。氯毗格雷是ACS患者的主要治療藥物，這種噻烯并毗啶類藥物能不可逆地阻斷血小板的 腺苷二磷酸受體P2Y12,明顯改善患者的預后，但它也存在幾個缺點，即起效時間滯后、不 同患者間的血小板抑制作用差異大和對血小板的不可逆作用。這種藥物在血小板的整個生命 周期都與P2Y12受體結合。新血小板治療藥物的目標是改善療效又不增加治療相關性風險 如出血。目前，有幾種新產品在開發作為氯毗格雷的潛在替代物，如另一個不可逆地與P2Y12 受體結合的噻烯并毗啶類藥普拉格雷，它比氯毗格雷的抑制作用更快、更強和更均一。同時， 在TRITON-TIMI38研究中也顯示它能更

11、好地減少經皮冠脈干預（PCI）患者的動脈血栓形 成事件。而替卡格雷是一種口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，屬于不同的化學類別：環 戊基-三唑并嘧啶。它比氯毗格雷的抑制作用更快、更強和更均衡，與受體的結合是可逆的。這項PLATO臨床試驗總計涉及18624例因ACS （有或無ST段升高）住院的患者。患者 隨機接受替卡格雷（首劑180毫克，之后90毫克，每天兩次）或標準劑量氯毗格雷（首劑300 600毫克，之后75毫克/天）；所有患者同時接受阿司匹林。結果發現，在治療12個月時， 替卡格雷治療組患者的組合終點事件（因血管原因、心肌梗死或卒中死亡）發生率為9.8%， 氯毗格雷組為11.7%。替卡格雷對心血管事件死亡和心肌梗死的降低作用顯著大于氯毗格 雷，但卒中發生率兩組無差別。前者的全原因死亡率也低于后者（4.5%對5.9%）。至于大出 血發生率，兩組無差別（11.6%對11.2%），但與冠脈搭橋移植（CABG）無關的大出血發生 率在替卡格雷治療組要高一些(4.5%對3.8%)。其他更經常見到的副作用有呼吸困難和心律 緩慢，但大多數發作持續時間不到1周和僅有少數患者因副作用停止治療。研究人員也注意到不同地區患者的不同結果。對1,814例北美亞組患者數據顯示，氯毗格 雷比替卡格雷更為有效，在治療12個月時的主要療效事件發生率分別為9.6%