1、手性藥物1004200137彭麗莉前言 手性（Chirality)是自然界的本質屬性之一。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。 手性藥物（chiral drug ）：手性藥物是指藥物的分子結構中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效對映體為主。研究必要性 1953年，聯邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應?！闭酵葡蚴袌?。兩年以后，歐洲的醫生開始發現，本

2、地區畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續發現12000多名因母親服用反應停而導致的海豹嬰兒！這一事件成為醫學史上的一大悲劇。后來經過研究發現，反應停是一種手性藥物，它的左旋體有鎮靜作用，但是右旋體對胚胎有很強的致畸作用。 很明顯，研究手性藥物對于科學研究以及人類健康有著重要意義。圖1反應停的結構式制取方法： 1、從天然產物中提取 在某些生物體中含有具備生理活性的天然產物，可用適當的方法提取而得到手性化合物，某些手性藥物是從動植物中提取的氨基酸、萜類化合物和生物堿。如:具有極強抗癌活性的紫杉醇最初是從紫杉樹樹皮中發現和提取的。2、外消旋體拆分法 通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方

3、法。目前為止報道的拆分方法有機械拆分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種結晶法等。 化學拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學異構體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個理化性質有所不同的非對映體，然后利用其物理性質的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將其分開，再用結晶一重結晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右旋體。4、化學合成 通過不對稱反應立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。5、手性源合成 手性源合成是以天然手性物質為原料，經構型保持或構型

4、轉化等化學反應合成新的手性物質。在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復雜分子的全合成中。6、手性助劑法 手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經不對稱反應后得到新的反應中間體，回收手性劑后得到目標手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑灑石酸酯來制備的。7、手性試劑法 手性試劑和前手性底物作用生成光學活性產物。目前，手性試劑誘導已經成為化學方法誘導中最常用的方法之一。如：q蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間

5、體的制備。8、催化不對稱合成 在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現工業化的優點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學獎獲得者哈佛大學Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學酶。這是化學家從合成的角度將生物酶法化學化。即化學型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學獎授予在不對稱催化技術領域作出杰出貢獻的Navori等二位化學家。11、不對稱催化環丙烷化反應 光學活性的環丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業上主要利用

6、不對稱環丙烷化反應合成除蟲菊醋或生產擬除蟲菊醋類農藥，12、不對稱催化羰基合成反應 羰基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮痛解熱新藥布洛分。 另有不對稱催化羰基還原反應和不對稱雙鍵轉移反應合成等，目前均已用于工業生產之中。目前的手性藥物： 目前臨床上常用的1850多種藥物中有1045多種是手性藥物，高達62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性藥物。研究進展： 抗艾滋病的手性藥物合成方法學的研究取得了重要進展完成了具有自主知識產權的抗HIV新藥的臨床前研究。 目前，國內使用手性制藥技術推動產品升級的制藥企業主要有恒瑞醫藥、華邦制藥和現代制藥，由于其擁有優勢突出的技術，因而產品

7、面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業績本身也具有強大的支撐力量。 前景： 手性藥物不僅療效好（有的手性藥物療效是原來消旋藥物的幾倍甚至幾十倍），而且副作用較小。在藥品安全備受重視的今天，手性藥物頗受市場歡迎。另外，與創制新藥相比，開發手性藥物風險小、周期短、耗資少、成果大，許多國家投入巨資開發手性藥物，一系列從消旋藥物研發出來的手性藥物不斷問世。 隨著手性技術的不斷改進，單一對映體手性藥物已在治療心血管病、腫瘤、神經系統疾病等方面得到廣泛應用。專家分析，在手性藥物化學品中，市場最需要、有可能會較快研發出來的藥物包括紅細胞生成素生血劑、干擾素和單克隆抗體、抗癌藥、長效抗組胺藥、神經氨酸酶抑制抗病毒藥物、非苯異丙胺厭食劑、惡唑烷酮抗菌素、D苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制劑等。 多數治療藥物種類將為手性化學品提供有利的增長機會。實際上，專利藥品生產廠家將越來越多地轉到旋光純化合物，預計在以后的5年期間，市場上超過半數的新藥將會含有旋光純活性成分。而且，藥品生產廠家將會擴大手性化學品的使用，對現有的產品加強專利保護，開發具有安全、有效和方便優勢的新治療劑。如此一來，5年后，手性化學品占總藥物化學品需求的比例將從62上升到70左右。Click to add title in here Click to add title in here 目前，國際上手