1、慢性活動性病毒感染第1頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三一、EBV 概述EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。流行病學研究顯示，3-5歲時，80.7-100%兒童血清EBV陽性轉化；在10歲時，100%的兒童血清EBV陽性轉化。EBV是一種重要的腫瘤相關病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發生密切相關，研究顯示全世界受EBV相關腫瘤影響的人口達到1%。第2頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三一、EBV 概述在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括：傳染性單核細胞增多癥（i

2、nfectious mononucleosis, IM）慢性活動性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）EBV 相關噬血淋巴組織細胞增生癥（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH） 后兩種疾病是較為嚴重的EBV感染相關疾病，預后不良第3頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三慢性活動性EB病毒感染慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現多種多樣，其病理

3、改變幾乎可涉及到各個器官。主要表現為EBV感染后出現慢性或復發性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，病程中可出現嚴重的或致死的并發癥。CAEBV在亞洲國家(日本)多見(重型)，西方國家少見（輕/中）。第4頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三三、病因以及發病機制CAEBV的病因目前尚不清楚。異常的病毒復制和受EBV感染細胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。病毒本身機體免疫 CAEBV患者EBV特異性CTL的功能是下降的EBV感染淋巴細胞的克隆性EBV感染的細胞類型 CAEBV的發病關鍵是EBV感染TNK細胞，且感染細胞克隆增生。第5頁，共18頁，2

4、022年，5月20日，12點19分，星期三四、臨床表現發熱(92.7):可呈現低熱、中等度熱及高熱，合并HLH時常常高熱不退肝臟腫大(79.3)，脾臟腫大(73.2)；肝功能異常(67.1)，血小板減少癥(45.1)；貧血(43.9)；淋巴結病(40.2)；蚊蟲過敏(32.9)： 主要表現為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱；皮疹(25.6)，皮膚牛痘樣水皰(9.8)；腹瀉(6.1)及視網膜炎(4.9)。其中42的患者曾有過IM或類似IM癥狀第6頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三合并癥HLH (24.4)，表現為高熱、肝脾淋巴結腫大、黃疸、肝功能異常

5、、血細胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結中可發現吞噬紅細胞及有核血細胞的現象。部心肌炎、冠脈瘤(21)，肝臟衰竭(18)，惡性淋巴瘤(16)，間質肺炎(12)，CNS浸潤(7)，還可并發腎功能不全, 唾液腺炎，葡萄膜炎等。另有主要表現為激素依賴的炎癥性腸病的報道。第7頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三五、實驗室檢查(一般檢查)(1)外周血象：外周血一系或多系減少，其中以HB(71.1%)和PLT(50%以上)減少多見。(2)肝功能：轉氨酶升高(90以上)。其他較常見的有高膽紅素血癥(主要是間接膽紅素升高為主)、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。(3)凝血功能：有凝血功能障礙時表現為

6、PT延長、APTT延長、纖維蛋白原下降、D-二聚體升高等。(4)骨髓檢查：多數骨髓象正常。如并發HLH，有明顯組織細胞增多伴噬血現象。第8頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三五、實驗室檢查(一般檢查)(5)影像學檢查：X線胸片檢查可見間質性改變、胸腔積液。腹部B超可發現腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CT、磁共振表現為陳舊性或活動性感染灶，有腦實質出血、萎縮、水腫，白質和灰質有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質鈣化等表現。(6)組織病理學檢查：針對受累器官(尤其是淋巴結和肝臟)進行組織病理學檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據。第9頁，共18頁，20

7、22年，5月20日，12點19分，星期三五、實驗室檢查(病毒學檢查)EBV血清學抗體檢測第10頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三五、實驗室檢查(病毒學檢查)第11頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三五、實驗室檢查(病毒學檢查)EBV-DNA、RNA檢測: (1) 應用PCR測定外周血血漿中EBV游離DNA拷貝數即病毒載量較EBV抗體滴度對臨床診斷及病情監測更有意義。該指標102.5 拷貝數ug DNA作CAEBV的診斷標準。另外，病毒載量還與疾病的嚴重度及死亡率呈正相關。(2)在活檢組織中(肝臟、淋巴結和腦等)原位雜交檢測含EBV編碼小RNA的細胞

8、(EBERs)，即EBER-l陽性細胞(3)Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA。(4)用免疫組化和(或)免疫印跡法在受累組織中可檢測到潛伏蛋白或的產物。第12頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三六、診斷標準第13頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三六、診斷標準Okano等2005年提出了CAEBV的診斷建議指南（日本）：(1)持續或間斷IM樣癥狀(2)異常的EBV抗體滴度，抗VCA和抗EA的抗體滴度升高和(或)受累組織和外周血中檢測到EBV基因組的升高(3)慢性疾病無法用其他疾病解釋的。診斷CAEBV必須滿足上述所有指標，并且在

9、疾病過程中可以出現噬血淋巴組織細胞增生癥、TNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現為皮膚損害。指南中不再強調病程大于6個月。指出抗EBV抗體(抗VCA和抗EA)增高，但VCA-IgGl：640和EA-IgG1：160即可，同時推薦了檢測組織、外周血中EBV-DNA、RNA和組織病理學、免疫學等實驗室方法第14頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三七、治療應用阻礙DNA多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復制。細胞因子：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細胞和NK細胞的活性，有助于恢復患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞，對免疫缺陷者可選用腎上腺皮質激素或丙種球蛋白抗腫瘤藥物早期積極治療并發癥第15頁，共18頁，2022年，5月20日，12點19分，星期三七、治療6. 免疫重建：骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關毒性大，對化療失敗者有效。7. 單克隆抗體治療 輸注自體EBV特異性CTL細胞取得了一定效果，被認為是安全、有效的治療輕中度CAEBV的治療方法。8. 肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。對脾功能亢進引起全血細胞減少或肝功能障礙不斷進展時，脾切除術可望改善全身狀態。 目前尚無令人滿意的治療措施，最好的治療是控制疾病進展,尚未形成規律性的治療策略 。第16頁，共18頁，2022年，5月20日，12點