1、藥品生產質量管理標準2021年修訂： -質量控制與質量保證 (QA&QC 變化2021版GMP 強調了人員及質量體系建設的特點。 吸納了國際GMP先進標準 2021版GMP 根本要求在修訂過程中都參考了國際 GMP 標準，增加了質量風險管理、供給商的審計和批準、變更控制、偏差處理等章節，到達強化國內企業對于相關環節的控制和管理的目的。 變化2021版GMP合并了98版第10章3條款和第12章3條款的內容，將質量管理準確描述為質量控制和質量保證即QA&QC。明確了各自在質量管理過程中的具體職責。2021版GMP條款統計about QA&QC第五節 偏差處理5條第六節 糾正措施和預防措施3條第七節

2、 供應商的評估和批準11條 第八節 產品質量回顧分析3條第九節 投訴與不良反應報告9條第五節 偏差處理 2021版GMP在質量控制與質量保證一章 中增加了偏差處理一節，參照 ICH的Q7 、美 國FDA的 GMP中相關要求，明確了偏差的定義， 規定了偏差分類管理的要求，為制止不認 真嚴格制定文件規定的隨意行為提供了一個有 效管理方法。ICH：人用藥品注冊技術要求國際協調會第五節 偏差處理偏差定義：與已經批準的影響產品質量的標準、規定、條件、平安、環境等不相符的情況，它包括藥品生產的全過程和各種相關影響因素。影響產品質量的所有事件！第五節 偏差處理 第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確

3、執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。分析：參加各部門負責職責項下第五節 偏差處理 第二百四十八條企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。對應文件：SMP-PS-0008-04偏差管理制度分析：無SOP，詳細描述了偏差處理程序，或可作為指導操作的文件使用。 第五節 偏差處理 第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類如重大、次要偏差，對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏

4、差的產品進行穩定性考察。第二百五十一條質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。分析：1.任何偏差都要評估影響，如何評估？根據偏差的分類評估？分類SMP-PS-0008-04中只有按范圍分類，是否應按性質和影響程度也分類，并且由質管部負責分類，對重大偏差缺定性。 2.文件中“對車間出現嚴重偏差進行過重新加工處理的產品，車間至少在進行加速試驗1個月，檢驗結果無異常前方可包裝需按新GMP要求增加額外的檢驗以及有效期影響考察。應當和必要如何界定？ 3.SMP-PS-0008-04要求?偏差處理單?納入批生產記錄中，實際有復寫版交質管部備案，但并未在文件中說明，文件滯后。第五節

5、偏差處理偏差分類補充 按對產品質量潛在影響的程度分：嚴重偏差：嚴重的違反GMP，由于使用了不適 當的方法和控制手段，會導致危及產品的平安和成效。檢查失敗會導致產品召回/停產/嚴重投訴。重大偏差：指不會直接影響產品的平安和成效，影響產品質量，在批準繼續生產之前需要采取矯正措施。次要偏差：指不會直接影響產品的質量和成效，但是會對外觀上產生影響。其中包括細微的文件不符合，會導致外觀投訴或訂單延遲。第五節 偏差處理第二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹

6、底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。分析：檢驗方法偏離需納入偏差分類，SMP-PS-0008-04中規定由車間主任會同有關人員調查，并未提及重大偏差由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查。實際有寫調查報告，但文件中缺失。糾正措施：已產生的偏差如何處理是否影響產品質量、產品返工、報廢)預防措施：如何預防相同偏差再次出現SOP完善，培訓，增加預防維修頻次. 文件中缺。第六節 糾正措施和預防措施CAPA 2021版GMP在質量控制與質量保證一章中增加了 糾正和預防措施 CAPA Corrective Action

7、 & Preventive Action的要求。 糾正措施：消除現存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，防止再次發生的措施。 預防措施：消除潛在的不符合、缺陷或者其它不利條件的根源所采取的措施，目的是預防再次發生，改善質量趨勢。 糾正和預防不僅是就事論事的對不合格的處理，而要從根本上消除產生不合格的原因，因此糾正和預防措施可能涉及影響產品質量和質量體系的各方面活動。核心：持續改進！ 第六節 糾正措施和預防措施CAPA第二百五十二條企業應當建立糾正措施和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與

8、風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。 第二百五十三條企業應當建立實施糾正和預防措施的操作規程，內容至少包括：一對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法；二調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因；三確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生；四評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性；五對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄；六確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人；七確保相關信息及其糾正

9、和預防措施已通過高層管理人員的評審。第六節 糾正措施和預防措施CAPA第六節 糾正措施和預防措施CAPA涉及文件 SMP-QA-0014-02 藥品不良反響監測報告制度 SMP-PS-0008-04 偏差管理制度 SMP-QA-0015-02 GMP實施情況自檢制度 SMP-QA-0004-01 質量統計制度 SMP-QA-0005-01 質量事故管理制度 SMP-QA-0009-02 質量會議管理制度 SMP-QA-0013-02 中間產品質量管理制度 SOP-SA-0006-02 藥品召回管理制度分析：1.文件中有相應的糾正措施即處理措施，缺失預防措施，可以在各QA文件中增加相應條款，或是

10、建立相應的完善相應的糾正措施和預防措施系統即CAPA機制。與其事后反響，不如將質量進行預先預計/預防。 2.具體的實施可參照GMP培訓班王曉萍所說的，建立CAPA團隊來參與，包括支持的文件系統的完善SOP、SMP、SOR ect，方案的制定，調查的實施，流程的執行，CACP關閉后的工作移交等。推薦使用統計工具：控制圖、失效模式和影響分析、根本原因分析。第七節 供給商的評估和批準 98版只有1條：質量管理部門應會同有關部門對主要物料供給商質量體系進行評估。 2021版GMP 根本要求單獨設立相關章節， 明確了在供給商審計和批準方面具體的要求，進一步標準了供給商考核體系。第七節 供給商的評估和批準

11、第二百五十五條質量管理部門應當對所有生產用物料的供給商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供給商尤其是生產商的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供給商行使否決權。主要物料確實定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或阻礙質量管理部門對物料供給商獨立作出質量評估。 第二百五十八條現場質量審計應當核實供給商資質證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質量

12、保證系統。現場質量審計應當有報告。對應文件：SMP-QA-0003-01 主要物料供給商體系評估制度分析：2021版GMP明確要求建立相應的操作規程，并強調主要物料供給商尤其是生產商的質量體系進行現場質量審計，質量審計當有報告，并增加考慮質量風險的要求。第七節 供給商的評估和批準第二百五十六條應當建立物料供給商評估和批準的操作規程，明確供給商的資質、選擇的原那么、質量評估方式、評估標準、物料供給商批準的程序。如質量評估需采用現場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的，還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。對應文件：SMP-

13、QA-0003-01 主要物料供給商體系評估制度分析：對應的文件SMP-QA-0003-01 主要物料供給商體系評估制度 為管理文件，但評估程序有詳細的描述，或可作為SOP。第七節 供給商的評估和批準第二百五十七條質量管理部門應當指定專人負責物料供給商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供給商名單。被指定的人員應當具有相關的法規和專業知識，具有足夠的質量評估和現場質量審計的實踐經驗。對應文件：SMP-QA-0003-01 主要物料供給商體系評估制度分析：對專人的要求加強，文件中無第七節 供給商的評估和批準第二百五十九條必要時，應當對主要物料供給商提供的樣品進行小批量試生產，并對試生產的藥品

14、進行穩定性考察。第二百六十條質量管理部門對物料供給商的評估至少應當包括：供給商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量審計和樣品小批量試生產的，還應當包括現場質量審計報告，以及小試產品的質量檢驗報告和穩定性考察報告。分析：文件中需增加“必要時的小批量試生產和質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。第七節 供給商的評估和批準第二百六十一條改變物料供給商，應當對新的供給商進行質量評估；改變主要物料供給商的，還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。分析：驗證中有要求，但SMP-QA-0003-01 主要物料供給商體系評估制度文件中無，需增加“改變

15、主要物料供給商的，還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。第七節 供給商的評估和批準第二百六十二條質量管理部門應當向物料管理部門分發經批準的合格供給商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商如有名稱等，并及時更新。第二百六十三條質量管理部門應當與主要物料供給商簽訂質量協議，在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任。分析：文件中并未說明名單的內容和簽訂質量協議，建議增加。第七節 供給商的評估和批準第二百六十四條質量管理部門應當定期對物料供給商進行評估或現場質量審計，回憶分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗

16、方法等可能影響質量的關鍵因素發生重大改變時，還應當盡快進行相關的現場質量審計。分析：文件中并未說明何種改變作現場質量審計。第七節 供給商的評估和批準第二百六十五條企業應當對每家物料供給商建立質量檔案，檔案內容應當包括供給商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供給商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩定性考察報告、定期的質量回憶分析報告等。分析：文件中無，建議增加質量檔案管理制度和相應的表格。第八節 產品質量回憶分析 2021版GMP 根本要求中引入了“產品質量回憶分析的概 念，要求企業必須每年定期對上一年度生產的每一類產品進行回憶和分析，詳細說明所有生產批次的質量情況、不合

17、格產品的批次及其調查、變更和偏差情況、穩定性考察情況、生產廠房、設施或設備確認情況等內容。 這種新方法的引入可以推動我們企業必須長期、時時重視產品質量，必須關注每一種產品的質量和變更情況，特別是與注冊批準的內容或要求不一致的，并定期匯總和評估，這與實施 GMP 的目的，即“確保持續穩定地生產適用于預定用途、符合注冊批準要求和質量標準的藥品是一致的。第八節 產品質量回憶分析第二百六十六條應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回憶分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回憶分析的歷史數據，還應當對產品

18、質量回憶分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回憶，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。對應文件： SMP-QA-0019-01 產品年度質量回憶管理制度 分析：為管理文件并非操作規程，內容全面且具有指導操作的作用，或可作為操作規程使用。第八節 產品質量回憶分析企業至少應當對以下情形進行回憶分析：一產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供給商的原輔料；二關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；三所有不符合質量標準的批次及其調查；四所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；五生產工藝或檢驗方法等的所有變更；六已批準或備案的藥品注冊所有變更；七穩定性考察

19、的結果及任何不良趨勢；八所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；九與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果； 十新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；十一相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等確實認狀態； 十二委托生產或檢驗的技術合同履行情況。對應文件： SMP-QA-0019-01 產品年度質量回憶管理制度 分析：文件中回憶分析內容有14條，比照文件更為全面。已按新GMP修改正。第八節 產品質量回憶分析第二百六十八條藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協議，規定產品質量回憶分析中各方的責任，確保產品質量回憶分析按時進行并符合要求。對

20、應文件： SMP-QA-0019-01 產品年度質量回憶管理制度 SMP-QA-0018-00 委托加工管理制度分析：文件中要求對每一種上市產品,委托加工的產品等，階段性的，有目的的進行回憶總結，并未說按書面技術協議規定雙方的責任進行，且書面協議內業未明確規定產品質量回憶分析中雙方的責任。第九節 投訴與不良反響報告 第二百六十九條應當建立藥品不良反響報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理。98版GMP：企業應建立藥品不良反響監察報告制度，指定專門機構或人員負責管理。對應文件：SMP-QA-0014-02 藥品不良反響監測報告制度分析：文件中售后效勞部和質管部共同負責管理，屬兼任

21、，并無設置專門機構和配備專職人員。設立高于指定。第九節 投訴與不良反響報告 第二百七十條應當主動收集藥品不良反響，對不良反響應當詳細記錄、評價、調查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監督管理部門報告。98版GMP：對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反響應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反響應及時向當地藥品監督管理部門報告。對應文件：SMP-QA-0014-02 藥品不良反響監測報告制度 SOR-QA-0018-02 藥品不良反響監測臺賬 SOR-QA-0012-00 藥品不良反響監測調查表分析：“主動對企業的自主性提出了更高的要求，增加了對不良反響的評價，并要求及時采取措施控制

22、可能存在的風險。需增加“風險評估及“糾正措施相應的條款。第九節 投訴與不良反響報告第二百七十一條應當建立操作規程，規定投訴登記、評價、調查和處理的程序，并規定因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。對應文件：SMP-QA-0007-02 用戶投訴管理制度 SOR-QA-0004-04 藥品召回處理程序 SOR-QA-0012-00 藥品召回記錄分析：操作規程在用戶投訴管理制度里有詳細的根據投訴分類相應的處理程序描述及流線圖，或可代替SOP。第九節 投訴與不良反響報告第二百七十四條發現或疑心某批藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。第二百

23、七十五條投訴調查和處理應當有記錄，并注明所查相關批次產品的信息。第二百七十六條應當定期回憶分析投訴記錄，以便發現需要警覺、重復出現以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施。對應文件：SMP-QA-0007-02 用戶投訴管理制度分析：文件中缺乏相關批次的藥品進行調查的要求，建議增加相應條款。有?用戶投訴年度總結?，此項可作為糾正和預防措施里的操作條款。第九節 投訴與不良反響報告第二百七十七條企業出現生產失誤、藥品變質或其他重大質量問題，應當及時采取相應措施，必要時還應當向當地藥品監督管理部門報告。對應文件：SMP-QA-0014-02 藥品不良反響監測報告制度 SMP-QA-0007-

24、02 用戶投訴管理制度分析：SMP-QA-0007-02 用戶投訴管理制度 文件中缺失報告條款，建議添加。質量風險藥品的質量風險分類：第一類：質量設計風險。 -在研發,臨床試驗中沒被發現如“反響停事件。 -設計工藝轉化為生產工藝困難。第二類：生產質量風險。 -原料原因,生產過程,貯運過程,漏檢錯判。第三類：藥用質量風險。 -使用過程中誤用,錯用,濫用等。 -或使用方法不正確。質量風險管理 質量風險管理過程中，企業努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應。 新版本中涉及風險管理條款就三條，質量風險管理是新版GMP標準的新概念及新重點，深入掌握風險管理的原那么，并實踐及應用于藥品生產質量管理全過

25、程。 風險管理說到底是科學管理加持續改進,強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進(CAPA),從而保證決策的恰當性與有效性,以防止盲目性,獲得“控制損失,創造價值的雙重效果。 質量風險，從原輔料、設備設施、人員、環境等，主要是伴隨產品生產的全過程，針對產品可能出現的缺陷或風險，制定一系列的應對、預防措施，進行軟件的完善或制定，配備相應的記錄，最終形成的一系列文件系統。以文件為指導方針，在實際操作過程中加以實施，完善。四個風險管理實施案例：案例1：廠房設計原那么，減少產品暴露的廠房設計；案例2：生產工藝，如何控制和減少高風險產品生產風險；案例3：環境監測，如何確定和定位環境取

26、樣的位置和頻度；案例4：公用設施和設備，公用設施和設備的風險因素分析。質量風險管理應對措施質量風險管理作為質量體系的一局部，可以從以下措施入手：1. 產品年度回憶：對關鍵工藝和產品關鍵質量進行文件回憶，應考慮,評估,降低并記錄任何新生產的風險。 推薦使用工具：控制圖、趨勢圖、過程能力分析。2. 投訴管理：通過投訴發生的嚴重程度和頻率進行趨勢分析，及優先分級。而且每個投訴報告中需進行投訴關鍵性評估，以確保考慮,評估,降低并記錄任何新生產的風險。對于不符合標準的產品，應進行健康危害評估。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模式和影響分析。3. 糾正預防措施CAPA：質量風險管理在CAPA系統中的應

27、用主要通過對CAPA的趨勢分析以及優先區分。通過風險評估確定CAPA分級。其次，CAPA回憶報告有利于對出現問題的流程進行關鍵性分析及過程知識回憶。回憶中常會問到如下問題：“我們是否真正了解，確保流程始終一致最關鍵的是什么？回憶的結果可能導致識別出流程中其他關鍵參數。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模式和影響分析、根本原因分析。質量風險管理應對措施4、文件和記錄管理：用于識別文件和記錄的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及業務持續性方案。推薦使用工具：優先級。5. 合同管理：通過質量風險管理，可確定合同方所承擔的關鍵過程。對高風險的領域應關注審計及其他資源的投入。推薦使用工

28、具：失效模式和影響分析、優先級。6、內審：用于確定具體區域或體系的內審頻率。對高風險會比低風險區域要求更多的審計。同時可運用質量風險管理對內審發現項進行分級，并進行趨勢分析，以確定體系中的問題以及可采取更有力的 糾正措施。這種趨勢分析可作為內審方案中重點審計區域的來源。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、相關分級/風險指數7、變更管理：用于變更分級以及變更影響的風險評估。應主要考慮對患者對法律或法規影響的關鍵性評估。推薦使用工具：優先矩陣、關鍵性分析、決策樹。質量風險管理應對措施8、管理審評：一個有效的管理審評系統應強調趨勢回憶中的關鍵問題。對潛在風險的的評估應確保適當的糾正預防措施可以優先執行并

29、回憶。管理評審的目的是識別并優先這些重要的關鍵風險，并取得管理委員會的關注，應對此類主題進行回憶，包擴：任何可以影響病人平安，產品有效性或產品市場供給的風險評估的結果，以及投訴健康平安評估的結果。推薦使用工具：管理行動方案、控制圖。9、物料和產品的釋放：基于風險管理實施物料的免檢或產品的參數釋放。必須確定物料/產品的關鍵屬性。過程必須受控。關鍵質量元素必須識別和驗證。推薦使用工具：關鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢圖、過程能力分析。10、人員組織、培訓及資質：進行關鍵性評估確定培訓方案。一旦關鍵步驟已確定，應比非關鍵步驟集中更廣泛的培訓和管理資源。推薦使用工具：失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖。質量風險管理應對措施11、產品召回：通過健康危害評估識別出潛在風險以及預測召回類型。推薦使用工具：健康危害評估。12、法規事物過程