1、亞太抗風濕病聯盟2015年RA治療指南速覽What is APLAR?APLAR亞洲太平洋地區風濕病學學會聯盟（Asia Pacific league of Associations for Rheumatology ）由亞太地區各國風濕病學學會組成附屬于國際風濕病學會聯盟（International League of Associations for Rheumatology, ILAR）2022/9/17起草亞太地區RA指南的意義大多數國際性RA指南參考的研究數據均來源于白種人亞太地區特殊類型感染（結核，乙肝、丙肝，EB病毒）及腫瘤（T細胞及NK細胞淋巴瘤，胃癌）的發病率逐年增高 亞太抗

2、風濕病聯盟在2013年成立了專門的委員會，起草適用于AP地區的RA治療指南 主要內容主要關注RA的藥物治療40條有關RA治療的建議：不包含有關RA診斷，共患病治療方面的問題 材料及方法委員會組成：來自12個亞太地區國家的22位風濕病專家和1位RA患者方法：委員會成員圍繞RA治療提出關鍵為題（key questions）檢索標準：檢索2000年1月至2013年12月年間以英文發表的 成人RA臨床指南及共識。同時納入來源于亞太地 區有關RA治療的相關研究。非英文文獻經委員會成員 翻譯為英文后一并納入。剔除未涉及“key questions”及方法學不嚴謹的研究檢索策略：數據庫：Mediline，E

3、MBASE，Google學術，SCOPUS 關鍵詞：RA，cDMARDs及bDMARDs的藥品名，NSAIDs， 激素，亞太，指南，共識，聲明及建議 證據等級結果Section1 RA治療的總體策略Section2 NSAIDs的地位Section3 激素的作用Section4 cDMARDs的作用Section5 bDMARDs的作用Section6 有關托法替尼（tofacitinib）Section1 RA治療的總體策略建議1 RA的治療目標是達到疾病的持續緩解或低疾病活動度，進而改善關節功能，保證生活質量（level II，Strength B）說明：RA患者一經確診，應盡快控制疾病緩

4、解或維持在低疾病活動度，并通過客觀方法監測疾病活動度Section1 RA治療的總體策略DAS (disease activity score)DAS28 (DAS of 28 joints)SDAI (simplified disease activity index)CDAI (clinical disease activity index)低疾病活動度：DAS282.6(FDA)完全緩解：SDAI,CDAI,Boolean criteria(ACR-EULAR)Section1 RA治療的總體策略2022/9/17研究表明，很大一部分DAS2810個關節腫脹Section1 RA治療的總

5、體策略特別說明： 在亞太地區的現實環境中，有時難以實現完全緩解，甚至達不到低疾病活動度。例如，現實中很多患者首診時已屬晚期，已出現嚴重的關節畸形。此類患者若想達到疾病緩解，常需使用bDMARDs，而絕大多數患者負擔不起。此外，許多患者從事體力勞動，常使疾病進一步加重，難以實現低疾病活動度。因此，對于亞太地區的許多RA患者而言，其更為切實的治療目標在于控制疾病癥狀，維持勞動能力Section1 RA治療的總體策略建議2 治療方案應由醫生和患者共同決定，一經診斷馬上開始治療 (level1；strength A)說明：治療成功的前提在于患者需正確認識疾病。醫生應口頭或書面告知患者有關疾病病程，治療

6、目標，預后，藥物副作用，花費等方面的信息，幫助患者樹立信心，糾正錯誤觀念 早期治療可有效改善疾病預后。確診后，應盡快起始治療，可單獨應用cDMARDs或聯合小劑量糖皮質激素特別說明：部分亞太地區國家經濟水平落后，風濕科醫生寥寥無幾，轉診機制不完善，可能很難實現RA的早期治療。因此，加強全科醫師對RA的認識是至關重要的Section1 RA治療的總體策略特別說明：AP地區的很多患者就診時已屬晚期，已出現關節侵蝕破壞。此時，單獨以放射學破壞作為aggressive treatment的指征可能導致過度治療。因此，需結合其他提示高疾病活動度及不良預后的指標確定是否需予強化DMARDs治療Sectio

7、n1 RA治療的總體策略建議4：不良預后因素包括ACPA或RF陽性，ESR或CRP增高，放射學證實的骨質侵蝕破壞(level II,strength B)特別說明：AP地區存在糖皮質激素的濫用，可能會掩蓋上述不良預后因素2022/9/17Section1 RA治療的總體策略建議5：所有新診斷或處于活動期的RA患者應每1-3個月監測疾病活動度（level I,strength A)說明：在RA起始治療時，尤其是中/高度疾病活動的患者，建議每月評估病情。活動期RA患者建議每1-3月評估病情，目標在治療6個月后達到疾病緩解，之后根據疾病活動情況每3-6個月評估1次特殊說明：規范的疾病監測在AP地區可

8、能很難實現，應重視全科醫師在疾病監測中的作用2022/9/17Section1 RA治療的總體策略建議6：應定期采用合適且規范的方法評價患者的治療反應(level I,Strength A)說明：大多數指南建議在起始治療前及治療過程中通過評分系統，如DAS28，SDAI，CDAI評估疾病活動性。也有一些指南建議使用HAQ問卷評價疾病對功能的影響。法國指南還建議在疾病診斷后第1年內每6個月，三年內每年，之后每2-4年行手部、腕關節、前足部平片評估病情進展特殊說明：對于不能常規檢測CRP的國家可以ESR代替，若也不能進行ESR檢測，則應通過CDAI評估病情2022/9/17Section1 RA治

9、療的總體策略建議7：對于所有就診患者，應評價關節外表現，合并癥及感染情況，如TB及肝炎(level II,strength B)。關注有關疫苗接種，妊娠，哺乳相關的問題(level II,strength B) 說明：作為全身性疾病，起始治療前應評價合并癥、關節外表現、感染情況。RA的大多數治療藥物妊娠及哺乳期均禁用2022/9/17Section1 RA治療的總體策略建議8 應用bDMARDs過程中應嚴密監測(level II,strength B) 說明：應用bDMARDs藥物，尤其是TNF抑制劑會使諸如TB等的感染風險增加。因此，很多指南建議在應用bDMARDs前篩查活動期或潛伏期結核，

10、進行肝炎病毒監測，并完善相關檢查，包括血常規、肝腎功能，抗核抗體，以除外活動性或潛伏期感染及其他合并癥。此外，bDMARDs治療過程中應持續監測上述指標及藥物不良反應。特別說明：應重視感染并發癥，不僅是TB和病毒性肝炎，還包括真菌及寄生蟲2022/9/17Section1 RA治療的總體策略建議10：若患者在停用NSAIDs，糖皮質激素，bDMARDs后病情持續緩解6-12個月以上，可由醫生與患者協商，小心地嘗試將cDMARDs減量(level IV,strength D)說明： 2008年印度指南1年以上 2013年巴西指南6-12個月 停藥順序：NSAIDs，糖皮質激素，bDMARDs，c

11、DMARDs特別說明：由于亞太地區絕大多數病人無法負擔生物制劑的費用，絕大部分患者依賴cDMARDs控制病情。因此，建議在病情允許時可小心地進行藥物減量，但不應完全停藥 2022/9/17Section2 NSAIDs的地位建議112022/9/17Section3 激素的作用建議12-152022/9/17Section3 激素的作用建議12：不建議單獨口服激素治療(level IV,strength D)說明：開始應用口服激素治療前應咨詢風濕科專科醫生。2013年EULAR指南明確指出只有在極個別對其他DMARDs藥物存在禁忌的患者才可單用激素治療2022/9/17Section3 激素的

12、作用建議13：口服激素可與DMARDs聯合用于控制活動期RA(level I,Strength A)說明：起始治療可應用小劑量糖皮質激素（與一種或一種以上的DMARDs聯合），療程最長為6個月，并應在臨床情況允許時盡快減量。在病情活動的晚期患者，也應給予短期激素治療，以迅速控制炎癥。 對多關節炎患者，肌注/關節腔注射或短期口服激素有助于改善癥狀，為其他慢作用藥物起效提供時間，即所謂的“橋治療”，對于少關節或寡關節炎，關節腔內注射尤其有效。同一關節應至少間隔3月以上再次給予關節腔激素注射，且每年不超過3次。2022/9/17Section3 激素的作用 對于嚴重的關節外表現，靜脈予糖皮質激素可挽

13、救重要臟器（眼鞏膜炎）甚至生命（嚴重漿膜炎或血管炎），但應與其他免疫抑制劑聯用對于晚期RA患者，只有在下列情況下考慮長期應用激素治療：1）已充分告知患者長期應用激素的副作用，患者知情同意。2）包括bDMARDs在內的其他治療方法均無效2022/9/17Section3 激素的作用建議14 早期RA患者在cDMARDs藥物基礎上聯用小劑量激素（強的松7.5mg/d）可有效抑制疾病的放射學進展(level I,strength A)說明：EULAR2010，拉丁美洲及NICE的指南均認同小劑量強的松（7.5mg/d）可在2年時間內抑制疾病的放射學進展2022/9/17Section3 激素的作用建

14、議15 激素應以最小有效劑量應用，并根據臨床情況盡快減量(level IV,Strength D)2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議16-252022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議16 一旦確診RA，應盡早起始cDMARDs單藥治療或聯合治療(level I,strength A)說明：大多數指南建議在確診RA后盡早開始應用cDMARDs藥物，延誤治療的時間最多不應超過3個月。推薦應用2010年ACR-EULAR提出的分類標準進行診斷。對未分化關節炎的患者可考慮是否應用cDMARDs藥物。但對于有發生頑固性或侵蝕性關節炎風險的患者，即便此時尚不能

15、滿足RA分類診斷標準，也應開始cDMARDs藥物治療。低度及中度疾病活動度的早期RA患者可予單藥治療，無不良預后風險的高疾病活動度患者也可應用單藥治療2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議17：甲氨蝶呤是RA的一線cDMARDs藥物，是RA治療的錨定藥物(level I,strength A)說明：甲氨蝶呤的有效性及安全性好，是RA的首選藥物，只要無禁忌癥，RA患者均應首選MTX。未曾應用cDMARDs的患者，均應首先嘗試MTX，并以最大耐受劑量治療3月以上。首個DMARDs藥物的選擇要依據風險效益比，病情較輕的患者可選用羥氯喹，而中重度或易出現病情進展的患者則應選擇甲氨

16、蝶呤或柳氮磺吡啶特別說明：AP地區的很多國家常過于擔心MTX的肝毒性，限制了其應用。事實證明，其安全性還是比較好的，除非存在禁忌癥或患者不耐受，否則應首選MTX2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議18：不能耐受甲氨蝶呤的患者，可選擇其他cDMARDs藥物，LEF、HCQ、SSZ均是備選的一線藥物(level I,strength A)。某些亞太地區國家也可考慮應用布西拉明（NSAIDs）、艾拉莫德、環孢素、AZA、肌注金制劑或他克莫司(level I,strength B)說明：不合并不良預后因素（如不存在骨質侵蝕，RF陰性，CRP水平偏低或低疾病活動度）者或不能耐受甲

17、氨蝶呤的患者可選擇其他cDMARDs藥物，如LEF，SSZ，HCQ或注射金制劑，抗瘧藥有效性不如MTX，僅適用于輕度及骨侵蝕風險低的患者2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議19 ：起始甲氨蝶呤治療前應完善全血細胞、肝腎功能，乙肝、丙肝病毒及胸部影像學檢查(level II,strength B)說明：部分指南也建議篩查心血管危險因素、骨質疏松及HIV感染。應用HCQ前應注意篩查眼（眼底及視野）。起始LEF、SSZ、CYC、AZA治療前查血象、肝腎功能，應用CYC及LEF前還需查血壓及肌酐水平2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議20：活動性RA，尤

18、其是合并不良預后素者，應給予聯合cDMARDs治療(level I,strength B)說明：如果cDMARDs單藥治療3月后（無不良預后因素的患者），患者病情由輕度進展至中度/高度疾病活動度，則應聯合治療。病情十分嚴重或合并不良預后因素者應予雙藥或三藥聯合。治療反應不理想者應在MTX基礎上逐漸加用另一種cDMARDs（LEF,SSZ,HCQ)。初始治療時也可考慮聯合治療，尤其是有不良預后因素，中重度疾病活動度或近期加重的患者。醫生應告知患者不間斷治療的重要性2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議21：聯合治療應包括MTX，除非存在禁忌癥(level II,streng

19、th B)說明：最常與甲氨蝶呤聯合的是HCQ及SSZ，或三藥聯用。也有將LEF與MTX聯合者，但二者聯用毒性增加。艾拉莫德、他克莫司等藥物與甲氨蝶呤聯用尚需更多臨床觀察2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議22：對甲氨蝶呤單藥治療反應不佳者，可考慮應用三聯治療(level II,strengthB)說明：既往的各項指南均建議甲氨蝶呤單藥治療不佳者應更換治療方案，包括換用其他cDMARDs或bDMARDs。對于MTX單藥療效不佳者，聯用一種或兩種其他cDMARDs的方案要優于單藥。近來的證據顯示，三聯cDMARDs治療的有效性與bDMARDs相仿。盡管大多數指南并沒有明確地

20、指出在MTX單藥治療失敗后即應改為三聯治療，但近來的證據顯示，三聯cDMARDs方案或許可代替bDMARDs近來發表的TACIT研究顯示，MTX聯合LEF有效性與MTX聯合TNF抑制劑相同。此種聯合方案也可作為單藥治療失敗后的選擇特別說明：由于生物制劑花費較高，亞太地區的許多國家都不能負擔bDAMRDs，委員會建議MTX單藥治療失敗者可選用三聯cDMARDs方案2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議23：初始治療或調整治療方案后應每1-3個月進行病情監測，直至病情穩定，緩解或達到低疾病活動度(level I,strength A)說明：一項系統綜述顯示，嚴密的疾病監控及強

21、化的藥物治療方案可改善早期活動性RA的預后。對早期活動性RA患者可每月進行疾病監測，建議在最初的幾年每半年至1年復查影像學以及時發現潛在的關節破壞2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議24：疾病穩定、緩解或低疾病活動度者可每3-6個月評估1次(level IV,strength D)說明：多數指南認為一旦疾病穩定后可以適當減少疾病監測的頻率。然而，各指南對適宜的監測間隔并未達成共識。2013年的EULAR指南建議疾病穩定后可每半年至1年監測一次2022/9/17Section4 cDMARDs的作用建議25：治療失敗的定義：至少聯用兩種標準cDMARDs，以最佳劑量治療6

22、個月以上未達到疾病緩解或低疾病活動度者(level I,strength A)。除非存在禁忌癥，治療方案中必須包含甲氨蝶呤(level I,strength A)說明：在療程方面，各指南定義不同，但均認為至少需以標準劑量治療3個月以上或是6個月以上2022/9/17Section5 bDMARDs的作用建議26-392022/9/17Section5 bDMARDs的作用建議26：cDMARDs療效不佳或不耐受者可考慮應用生物制劑(level I,strength A)說明：BSR2010年的指南中建議，活動期RA及cDMARDs療效不佳者可應用bDMARDs療效不佳定義為：至少兩種cDMAR

23、Ds（其中必須包含MTX）治療6個月以上，且足量用藥已達2月以上，但DAS283.2，且腫痛關節數=3個。利妥昔單抗（抗CD20單抗）：患者至少嘗試過一種TNF抑制劑，但療效不佳或不能耐受，疾病仍活動（DAS28=3.2或SDAI11）妥珠單抗（抗IL-6）及阿巴西普（CTLA-4Ig）：適用于中重度疾病活動，經至少一種cDMARDs或TNF抑制劑治療效果不佳或不能耐受者特別說明：適用bDMARDs卻不能負擔者，可考慮三聯cDMARDs治療2022/9/17Section5 bDMARDs的作用建議27：對于疾病活動且合并不良預后因素者，可考慮早期應用bDMARDs(level IV,stre

24、ngth D)說明：2012年ACR的指南建議，TNF抑制劑單用或與MTX聯用可用于高疾病活動度或合并不良預后因素的早期RA（病程1年）可考慮將bDMARDs減量(level II,strength B)說明：共有10個指南涉及了疾病持續緩解后的藥物減量問題，多數指南認為應首先減停NSAIDs及激素，然而，也有一些指南建議減停bDMARDs。相關研究仍不充分，有待進一步探討特別說明：亞太地區的大部分患者不能負擔長期bDMARDs的治療費用，患者常要求醫生過早減量甚至停用bDMARDs。目前還沒有相關證據可做參考，委員會仍建議至少在病情持續緩解1年以上方可考慮bDMARDs減量2022/9/17

25、Section5 bDMARDs的作用建議35：感染并發癥：起始bDMARDs治療前應篩查TB (level II,strength B)，所有潛伏感染的TB患者（LTBI）均應行預防性抗結核治療(level II,strength B)，活動性TB在考慮應用bDMARDs治療前應充分抗結核治療(level III,strength C)說明：最常用的診斷LTBI的標準：卡介苗免疫10年以上者，皮膚結核菌素試驗硬結直徑10mm或出現水皰， 或影像學提示1cm的陳舊性病變TNF拮抗劑，尤其是單克隆抗體會增加TB風險，對隱性TB感染的患者，在開始應用TNF拮抗劑或其他bDMARDs前應至少預防性抗

26、結核治療（如異煙肼300mg/日）1個月，并持續用藥9個月2022/9/17Section5 bDMARDs的作用建議36：應用bDMARDs前應篩查乙肝及丙肝(level IV,strength D)。活動性或未經治療的慢性乙肝或活動性丙肝患者應避免應用生物制劑(level III,strength C)特別說明：慢性乙肝患者，包括HbsAg（+）或抗HbcAb（+）者在bDMARDs治療期間應正規抗病毒治療2022/9/17Section5 bDMARDs的作用建議37：活動性感染是bDMARDs的禁忌癥(level I,strength A) 。臨床懷疑感染時應停用bDMARDs并抗感染治療(level IV,strength D)說明：部分指南指出，過去6個月內曾發生嚴重感染，有卡氏肺囊蟲病史者均為bDMARDs禁忌癥RA患者的感染風險是正常人群的2倍2022/9/17Section5 bDMARDs的作用