1、2018年蘇州大學碩士/博士學位論文答辯替格瑞洛對急性STEMI患者療效觀察及短期應用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對其藥效影響研究The Role of Ticagrelor in Acute ST Segment Elevation Myocardial Infarction and The Effect of Short-Term Application of PPIs or H2RA with Ticagrelor博士姓名： 名 字指導老師： 教授專業名稱： 心血管內科研究方向： 冠心病藥物及介入治療所在院部： 某市第一醫院研究背景及意義中國心血管病年報數據（2007版）顯示，我國每年新

2、發心肌梗死至少50萬人，有調查數據顯示至2012年我國心肌梗死患者已達250萬人。近年來，其隨著我國人民生活水平的提高和老齡化社會的形成，急性心肌梗死的發病率也逐年增高，并趨向年輕化。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是一種根據心電圖表現加以區分的病情危重、死亡率高的嚴重心肌梗死類型。近年來多項研究表明多種炎性因子參與的血管炎性反應貫穿于冠脈粥樣硬化的發生、發展的整個過程。還有研究顯示血管內皮功能紊亂也是是動脈粥樣硬化的早期影響因素之一，其早期標記物的發現有利于心血管事件特別是急性心肌梗死發生的評估和預測

3、。STEMI的發生機制為冠脈內皮損傷及不穩定斑塊破裂導致血小板被激活、粘附、聚集，繼而血栓形成，引起罪犯血管的急性閉塞致心肌嚴重缺血、壞死。STEMI的治療關鍵在于在抗栓等藥物應用的基礎上及時、完全、持續地開通梗死相關血管（infarct related artery， IRA），從而減少冠脈血管內形成血栓的風險并使受累心肌得到再灌注從而挽救瀕臨壞死的心肌或縮小心肌梗死的范圍，進一步改善心功能。研究背景及意義在抗栓藥物的選擇中，氯吡格雷（Clopidogrel）作為經典CYP2Y12受體拮抗劑被廣泛應用于臨床治療，但有一定的局限性。而新型ADP抑制劑替格瑞洛（Ticagrelor）具有以下優點

4、可以與P2Y12 ADP受體產生可逆性結合，故停藥后可更快失去效應，有利于急診外科手術和止血 為非前體藥物，不需經肝臟代謝激活即可直接起效，因此起效速度快；可以通過抑制炎癥細胞表面的P2Y12受體產生抗炎等其他藥理學作用123研究背景及意義因此，應用適宜藥物預防消化道出血的發生就顯得至關重要，AHA /ACCF/ ACG早在2008年就聯合發表了減少抗血小板藥物和NSAIDS的消化道出血風險專家共識，即心梗患者在抗栓治療的同時服用質子泵抑制劑，并在2010年進行了專家共識的更新，指出了H2受體拮抗劑（H2 receptor antagonist ，H2RA）也可有效降低抗血小板制劑胃腸道危險。

5、急性STEMI特別是接受PCI術的患者，由于其自身的應激反應以及圍手術期大量阿司匹林、氯吡格雷（替格瑞洛）、肝素、低分子肝素類等藥物的應用會導致出血尤其是消化道出血風險明顯增加，被認為是增加死亡率的主要原因。然而，近期的臨床研究表明，PPIs和H2RA由于其獨特的藥代學機制會在一定程度上影響抗血小板藥物的抗血小板藥效，可能會增加復發心血管事件的概率，但是這些研究僅在服用氯吡格雷治療的患者中進行。目前考慮到替格瑞洛在抗栓應用時帶來的出血風險特別是消化道出血風險，臨床上亦常采取PPIs或H2RA聯合應用進行預防性干預，然而，針對替格瑞洛在治療急性STEMI患者特別是行急診PCI術患者過程中與不同P

6、PIs或H2RA聯合使用時相互作用的對比研究國內外鮮有報道。不能有效代謝該藥物（即“弱代謝”）的患者可能無法獲得藥物的充分療效研究背景及意義PLATO作為一項經典的抗栓藥物對比研究，其結果顯示：僅僅關注應用替格瑞洛后臨床事件發生率，并未對這些患者的血小板聚集抑制率進一步分析，不能更加充分的論證替格瑞洛是否能通過更快更強的血小板抑制作用的發揮而減少臨床事件；未比較替格瑞洛和氯吡格雷的抗血管內炎癥及血管內皮保護作用在經過12個月替格瑞洛治療的ACS患者中，在不加大主要出血事件的前提下，較氯吡格雷可以進一步降低ACS患者的心血管病死亡、心肌梗死及卒中的復合終點事件風險（16%），而顯著降低心血管死亡

7、達21%。然而包括PLATO研究在內的諸多研究均有一定局限性：缺乏關注針對替格瑞洛在治療急性STEMI患者（行急診PCI術）過程中與多種PPIs或H2RA聯合使用時相互作用的對比研究局限性研究背景及意義本研究旨在觀察替格瑞洛對急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管內皮保護作用以及臨床預后安全，為選擇安全有效的抗血小板藥物及劑量提供一定依據，同時為這一新型抗血小板藥物是否可以聯用PPIs或H2RA的臨床合理用藥提供試驗依據，從而進一步指導臨床用藥。第一部分 替格瑞洛在急性STEMI急診PCI術患者中抗血小板、抗炎及血管內皮保護作用觀察目錄Contents第二部分 短期應用質子泵抑制劑或H2受體

8、拮抗劑對替格瑞洛治療急性STEMI急診PCI術患者藥效影響研究目標研究對象研究方法結果結論研究目標研究對象研究方法結果結論對比研究替格瑞洛和氯吡格雷對行急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention ，PCI)術的急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管內皮保護作用以及臨床預后和相關出血風險。替格瑞洛在急性STEMI急診PCI術患者中抗血小板、抗炎及血管內皮保護作用觀察01研究目標研究對象病例入選與分組序貫入選2013年12月至2015年05月因急性STEMI于徐州市中心醫院住院并接受急診冠脈造影術（coronary angiography，CA

9、G）及PCI治療的且符合入選標準的患者共193例，所有患者簽署知情同意書，并對所有入選患者進行出院30天后電話隨訪。30歲75歲研究對象年齡3075歲且有行急診PCI手術指征；STEMI診斷標準符合中華醫學會2010急性心肌梗死診斷標準；起病時間不超過12小時或發病12小時以上仍有胸悶痛和持續ST段抬高；30天內對急性心梗患者非罪犯血管病變（包括心肌梗死罪犯血管的其他部位病變及非罪犯血管的病變）不予以血運重建術；患者及家屬在在入院時同意參加本臨床試驗并于術前簽署書面知情同意書。納入標準研究對象 排除標準(1)有嚴重替格瑞洛不良反應及氯吡格雷抵抗者，造影劑過敏者；(2)根據臨床經驗或既往檢查判斷

10、及CAG診斷為不適合行PCI術者；(3)左主干病變、心源性休克以及溶栓24小時內的急性ST段抬高型心肌梗死患者；(4)既往有PCI術或CABG術史者；(5)高危出血患者或入選前3個月內有活動性出血及手術或創傷者； (6) 1周內有服用 PPIs 或 H2RA者；(7)血常規異常（血紅蛋白100g/L，血小板計數100109個/L）；(8)既往有心肌梗死或伴其他心臟病者、有嚴重心力衰竭（NYHA分級級）者；(9)合并糖尿病等內分泌疾病、消化道潰瘍、急慢性感染、惡性腫瘤、血液病、風濕結締組織等免疫系統疾病者；(10)腦血管疾病者及周圍血管病變患者等；(11)肝、腎功能明顯異常者以及非心肌梗死引起的

11、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶三倍以上升高；血肌酐水平180umol/L；(12)既往有肝素誘導的血小板減少癥史者；(13)嚴重未控制的高血壓，收縮壓180 mmHg和（或）舒張壓110 mmHg；(14)研究者認為其他不適合參加本研究的任何情況。研究對象主要儀器XE-2100D血液分析儀 日本 SYSMEX公司5000型TEG凝血分析儀 美國Haemoscope公司BN II全自動蛋白分析儀 德國 SIEMENS公司BIO-RAD iMarkTM酶標儀 美國 Bio-Rad Laboratories公司-80低溫冰箱 中國 海爾公司BC-86 4冰箱 中國 安徽合肥美菱股份有限公司恒溫水浴振蕩器 中

12、國 太倉華利達有限公司37孵育箱 美國 Thermo Electron公司Microfuge 22R 臺式微量離心機 美國 Beckman 公司離心管 1.5mL 中國 上海生工生物工程有限公司Eppendorf移液器 中國 上海復申生物科技有限公司Eppendorf移液器吸頭 中國 上海復申生物科技有限公司研究方法基線資料的收集姓名性別年齡體重指數心血管危險因素研究期間藥物治療谷草轉氨酶谷丙轉氨酶肌酐尿素氮應激血糖心肌肌鈣蛋白IBNP及EF值PCI術前（入院即刻）規范化使用抗血小板藥物PCI術后規范化使用抗血小板藥物研究組研究組對照組對照組阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳公司，德國）：300mg頓

13、服；替格瑞洛（倍林達，阿斯利康，英國）：180mg頓服。阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳公司，德國）：300mg頓服； 氯吡格雷（波立維，賽諾菲，法國）：600mg頓服。阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳公司，德國）： 100mg，1次/日，如無禁忌終身服用；替格瑞洛（倍林達，阿斯利康，英國）：90mg，2次/日，維持至術后12個月。阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳公司，德國）： 100mg，1次/日，如無禁忌終身服用；氯吡格雷（波立維，賽諾菲，法國）：75mg，1次/日，維持至術后12個月。相關藥物的給藥方法研究方法 冠脈介入診療(CAG+PCI術)經家屬知情同意完善相關術前準備工作后，在配備有C-臂X線全數字

14、化的心血管造影機（PHILIPS公司，德國）的導管室內完成CAG+PCI術。由兩名經驗豐富的心臟介入專家進行評定。123679845梗死部位(前壁心肌梗死和非前壁心肌梗死)梗死相關血管位置(前降支、回旋支、右冠狀動脈)發病至球囊擴張或支架置入的時間即冠脈開通時間球囊最大擴張時的壓力植入支架長度及直徑TIMI危險評分股動脈或橈動脈路徑心肌微循環灌注指標 （冠脈TIMI血流及校正的TIMI幀數）支架內血栓 觀察指標血液標本采集各組患者根據所測樣本需要分別于入院即刻（服藥前）、服藥后2小時、24小時采肘靜脈血及服藥后第4、7天晨起采取空腹肘靜脈血5mL，標本采集時不扎止血帶，避免拍打穿刺部位血管，盡

15、量一次采血成功，抽完標本后，不要用力振蕩，減少對血小板的損傷和避免標本溶血，按實驗要求處理標本，分別行相關檢測指標測定。研究方法相關檢測指標測定包括入院即刻、服藥后2小時及第7天的血小板計數（platelets，PLT）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）和血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）測定。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）相關指標通過TEG分析儀及配套的電腦軟件得出入院即刻、服藥后2小時及第7天的AA誘導的血小板抑制率（AA%）、AA途徑的血小板聚集率（MAAA）以及ADP誘導的血小板

16、抑制率（ADP%）、ADP途徑的血小板聚集率（MAADP）結果，從而評估阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等藥物的效果。超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）檢測分別于入院即刻（服藥前）、服藥后24小時、服藥后第4天及第7天采用分離膠試管采集全血5 mL，取標本上清應用BN II全自動蛋白分析儀（SIEMENS公司生產，德國）及配套hs-CRP檢測試劑應用化學發光法測定hs-CRP。白介素-6（ Interleukin-6，IL-6）及內皮特異性分子-1（endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1)

17、分別于入院即刻（服藥前）、服藥后24小時、服藥后第4天及第7天采用分離膠試管采集全血5 mL，應用酶聯免疫吸附法進行IL-6及ESM-1水平的檢測。*上述檢測均由相關實驗室人員完成。血小板3項研究方法療效終點事件安全性終點（出血）事件缺血終點事件根據PLATO出血標準23確定住院期間和出院后30天內主要出血事件發生率：對上述分組患者住院期間及出院后30天內缺血終點事件進行跟蹤隨訪，統計主要缺血終點事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、需要緊急冠狀動脈血運重建及腦卒中在內的復合終點事件；次要缺血終點事件為主要心血管主要缺血終點事件的單一組分。主要出血（危及生命/致死性）致命性的、顱內出血、需要升

18、壓藥或者手術的低血壓、伴心包填塞的心包內出血、低血容量性休克、或臨床明顯或顯著的出血伴血紅蛋白下降超過5g/dL、需輸血4個及以上單位的出血（全血或袋裝紅細胞）；其他主要出血顯著功能喪失（如眼內出血伴永久性失明）、或臨床明顯或顯著的出血伴血紅蛋白下降3-5g/ dL、需輸血2-3個單位的出血；次要出血任何需醫學干預以止血或治療出血但不符合嚴重出血標準的出血定義為不嚴重的出血；輕微出血不需要醫學干預的其他出血（如擦傷，牙齦出血，注射部位滲血等）。研究方法統計學處理結 果兩組患者基線資料的比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值性別（男/女）51/4654/420.609年齡（歲）60.8

19、811.1163.7510.590.067體重指數(kg/m2)25.012.5724.342.470.066心血管危險因素n（%） 吸煙史49（50.5）53（55.2）0.514 飲酒史64（66.0）61（63.5）0.723 高血壓病史37（38.1）42（43.8）0.428 冠心病家族史9（9.3）13（13.5）0.351 TC（mmol/L）4.681.014.590.850.512LDL-C（mmol/L）3.160.573.190.490.650 TG（mmol/L）1.320.501.390.460.343研究期間藥物治療n（%）低分子肝素 97（100.0）96（100

20、.0）- 糖蛋白IIb/IIIa抑制劑41（42.3）37（38.5）0.598 受體阻滯劑52（53.6）56（58.3）0.509 ACEI56（57.7）52（54.2）0.618 ARB18（18.6）16（16.7）0.730 他汀類藥物97（100.0）96（100.0）- CCB24（24.7）23（24.0）0.899硝酸酯類藥物59（60.8）57（59.4）0.837 PPIs 50（51.5）53（55.2）0.610 H2RA23（23.7）26（27.1）0.590谷草轉氨酶（u/L）39.016.8740.046.850.298谷丙轉氨酶（u/L）34.255.61

21、35.365.790.175肌酐（umol/L）87.5216.8791.8117.890.088尿素氮（mmol/L）6.852.427.262.230.230應激血糖（mmol/L）7.592.818.262.500.080cTnI（ng/mL）3.201.243.461.330.174BNP（pg/mL）210.5636.52220.2841.880.087EF值0.500.060.510.080.188結 果兩組患者心肌梗死相關指標比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死49（50.5）47（49.0）0.829 非前壁心肌梗死48（49.5）49

22、（51.0）0.829梗死相關血管n（%）前降支 49（50.5）50（52.1）0.828 回旋支17（17.5）16（16.7）0.874 右冠狀動脈31（32.0）30（31.3）0.916冠脈開通時間（h）4.271.034.521.100.104球囊最大擴張壓力（atm）10.242.1410.361.940.666支架長度（mm）20.965.1621.434.700.511支架直徑（mm）2.960.312.930.330.567高危TIMI危險評分n（%）42（43.3）39（40.6）0.707股動脈路徑n（%）18（18.6）19（19.8）0.827兩組患者心肌梗死相關指

23、標比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0級1（1.0）5（5.2）0.118 TIMI I級2（2.1）6（6.3） 0.169 TIMI II級5（5.2）9（9.4） 0.258 TIMI III級89（91.8）76（79.2）0.013CTFC，幀數（n） 前降支22.673.04（49）25.723.77（50）0.001 回旋支24.064.88（17）29.565.33（16）0.004 右冠21.904.05（31）24.904.01（30）0.005 研究組和對照組TIMI III級血流發生率比較研究組和對照組CTFC比較兩組

24、患者PCI術后不同時間支架內血栓發生率比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）-確定或可能的0（0.0）2（2.1）0.246亞急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）-確定或可能的1（1.0）2（2.1）0.621所有支架內血栓n（%）1（1.0）4（4.2）0.211結 果兩組患者血小板3項水平比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值PLT(*109/L)入院即刻165.5138.76164.1940.730.818服藥后2小時162.9138.87160.7540.150.705服藥后第7天209.1351.

25、85205.4752.990.628MPV（fL）入院即刻11.561.3011.711.170.415服藥后2小時12.051.3612.021.240.870服藥后第7天10.511.2410.601.160.613PDW（%）入院即刻15.782.9815.822.960.923服藥后2小時16.033.0516.523.020.259服藥后第7天13.742.7113.912.870.671TEG評價抗血小板效果項目研究組（N=97）對照組(N=96)PAA%入院即刻21.577.2520.446.200.250ADP%入院即刻32.7110.9831.4310.080.400MAAA

26、入院即刻83.1111.3082.0710.660.512MAADP入院即刻75.2614.0076.3213.760.597AA%服藥后2小時67.1019.2465.3917.110.515ADP%服藥后2小時81.1813.6234.1711.120.001MAAA服藥后2小時31.7910.2832.109.130.821MAADP服藥后2小時20.688.8865.7413.870.001AA%服藥后第7天62.4417.4859.7515.860.264ADP%服藥后第7天72.4911.2253.8310.280.001MAAA服藥后第7天36.7010.2934.308.450

27、.079MAADP服藥后第7天34.187.1446.0913.600.001TIMI III組及TIMI 0-II級組服藥后2小時的ADP%比較TIMI III組及TIMI 0-II級組服藥后2小時的MAADP比較 兩組患者hs-CRP、IL-6及ESM-1水平比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值hs-CRP（mg/L）入院即刻7.832.817.902.750.867服藥后24小時26.075.2127.806.750.048服藥后第4天12.463.9414.815.540.001服藥后第7天6.151.637.022.320.003IL-6（pg/mL）入院即刻14.171

28、.6214.341.410.422 服藥后第24小時28.904.3430.114.170.049服藥后第4天24.844.0526.013.880.041服藥后第7天12.761.7613.481.490.003ESM-1（ng/mL）入院即刻1.120.151.110.180.699服藥后24小時1.190.181.260.190.021服藥后第4天1.120.171.190.180.012服藥后第7天1.040.161.110.150.002研究組和對照組患者不同時間hs-CRP水平變化趨勢研究組和對照組患者不同時間IL-6水平變化趨勢研究組和對照組患者不同時間ESM-1變化趨勢結 果h

29、s-CRP、IL-6和ESM-1相關性分析hs-CRPIL-6ESM-1 r 值0.5230.431P 值0.0010.001hs-CRP與ESM-1水平相關性散點圖IL-6與ESM-1水平相關性散點圖30天時兩組間療效終點事件比較項目研究組（N=97）對照組(N=96)P值缺血終點事件n（%）3（3.1）7（7.3）0.322 心源性死亡1（1.0）1（1.0） 0.999 非致死性心肌梗死 1（1.0）4（4.2） 0.211 緊急冠狀動脈血運重建0（0.0）0（0.0）- 腦卒中 1（1.0）2（2.1）0.621安全性終點事件n（%） 5（5.2）4（4.2）0.999 主要出血0（0

30、.0）0（0.0）- 其他主要出血0（0.0）0（0.0）- 次要出血 3（3.1）2（2.1）0.999 輕微出血2（2.1）2（2.1）0.999總不良事件n（%） 8（8.2）11（11.5）0.454結 論12435本研究通過觀察替格瑞洛在治療行急診PCI術的急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管內皮保護作用以及臨床預后和相關出血風險，得出以下結論替格瑞洛較氯吡格雷可明顯提高急性STEMI急診PCI術患者的TIMI III級血流率，同時兩組藥物各罪犯血管的校正的TIMI幀數（CTFC）也有顯著統計學差異，提示替格瑞洛較氯吡格雷可降低無、慢復流的發生。替格瑞洛較氯吡格雷抗血小板作用更快

31、、更強、更持久，同時證明了血栓彈力圖可以有效評價抗血小板藥物的療效，進而預測預后及指導臨床用藥。經過替格瑞洛治療的急性STEMI急診PCI術患者的hs-CRP、IL-6及ESM-1水平抗明顯低于氯吡格雷治療的患者，且差異具有統計學意義，提示替格瑞洛的具有抗炎及改善血管內皮功能作用且優于氯吡格雷。新型血管內皮紊亂標記物ESM-1與炎性標記物hs-CRP、IL-6存在正相關，提示ESM-1可作為評價急性STEMI患者冠脈病變嚴重程度及預后的又一新型指標，可作為臨床上評價入院急性STEMI患者危險分層的簡單、有效、實用的方法。經過替格瑞洛治療的急性STEMI急診PCI術患者在30天內缺血終點事件發生

32、率較氯吡格雷組患者有降低趨勢但未見明顯統計學差異；兩組患者安全性終點事件發生率之間比較未見明顯統計學差異，提示替格瑞洛出血風險并不高于氯吡格雷，是安全的。探討短期應用不同PPIs或H2RA對替格瑞洛治療急性STEMI急診PCI術患者的藥效影響，為這一新型抗血小板藥物是否可以聯用PPIs或H2RA預防消化道出血且不增加缺血終點事件風險的發生提供可靠臨床合理用藥試驗依據，從而尋找經濟、有效安全的治療新路徑。短期應用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對替格瑞洛治療急性STEMI急診PCI術患者藥效影響02研究目標研究對象病例入選與分組延續第一部分替格瑞洛組病例繼續入選至2016年09月因急性ST段抬高型心

33、肌梗死于我院住院并接受急診冠脈造影術（coronary angiography，CAG）及PCI治療患者共170例，按治療時替格瑞洛是否聯用PPIs或H2RA再次分組，將患者分為A組（PPIs組）：A1組：泮托拉唑組39例、A2組：奧美拉唑組43例；B組（H2RA組）：雷尼替丁組43例；C組（對照組）： 45例即未使用上述藥物的替格瑞洛組。所有患者簽署知情同意書，并對所有入選患者進行出院30天后電話隨訪。30歲75歲A1泮托拉唑組39A2奧美拉唑組43B雷尼替丁組43對照組研究對象年齡3075歲且有行急診PCI手術指征 STEMI診斷標準符合中華醫學會2010急性心肌梗死診斷標準；起病時間不超

34、過12小時或發病12小時以上仍有胸悶痛和持續ST段抬高；30天內對急性心梗患者非罪犯血管病變（包括心肌梗死罪犯血管的其他部位病變及非罪犯血管的病變）不予以血運重建術；患者及家屬在在入院時同意參加本臨床試驗并于術前簽署書面知情同意書。納入標準研究對象 排除標準(1)有嚴重替格瑞洛不良反應及氯吡格雷抵抗者，造影劑過敏者；(2)根據臨床經驗或既往檢查判斷及CAG診斷為不適合行PCI術者；(3)左主干病變、心源性休克以及溶栓24小時內的急性ST段抬高型心肌梗死患者；(4)既往有PCI術或CABG術史者；(5)高危出血患者或入選前3個月內有活動性出血及手術或創傷者； (6) 1周內有服用 PPIs 或

35、H2RA者；(7)血常規異常（血紅蛋白100g/L，血小板計數100109個/L）；(8)既往有心肌梗死或伴其他心臟病者、有嚴重心力衰竭（NYHA分級級）者；(9)合并糖尿病等內分泌疾病、消化道潰瘍、急慢性感染、惡性腫瘤、血液病、風濕結締組織等免疫系統疾病者；(10)腦血管疾病者及周圍血管病變患者等；(11)肝、腎功能明顯異常者以及非心肌梗死引起的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶三倍以上升高；血肌酐水平180umol/L；(12)既往有肝素誘導的血小板減少癥史者；(13)嚴重未控制的高血壓，收縮壓180 mmHg和（或）舒張壓110 mmHg；(14)研究者認為其他不適合參加本研究的任何情況。研究對象主

36、要儀器XE-2100D血液分析儀 日本 SYSMEX公司5000型TEG凝血分析儀 美國Haemoscope公司BN II全自動蛋白分析儀 德國 SIEMENS公司BIO-RAD iMarkTM酶標儀 美國 Bio-Rad Laboratories公司-80低溫冰箱 中國 海爾公司BC-86 4冰箱 中國 安徽合肥美菱股份有限公司恒溫水浴振蕩器 中國 太倉華利達有限公司37孵育箱 美國 Thermo Electron公司Microfuge 22R 臺式微量離心機 美國 Beckman 公司離心管 1.5mL 中國 上海生工生物工程有限公司Eppendorf移液器 中國 上海復申生物科技有限公司

37、Eppendorf移液器吸頭 中國 上海復申生物科技有限公司研究方法基線資料的收集姓名性別年齡體重指數心血管危險因素研究期間藥物治療谷草轉氨酶谷丙轉氨酶肌酐尿素氮應激血糖心肌肌鈣蛋白IBNP及EF值A1組 泮托拉唑腸溶膠囊（中美華東制藥有限公司，中國）40mg ，頓服后40mg/1次/日；A2組奧美拉唑腸溶膠囊（常州四藥制藥有限公司，中國）40mg ，頓服后20mg/2次/日；B組鹽酸雷尼替丁膠囊（上海衡山藥業有限公司，中國）300mg ，頓服后150mg/2次/日。C組對照組未服用相應PPIs或H2RA藥物研究組入院即刻各組立即予以口服相應PPIs或H2RA藥物然后常規服藥且7天停藥相關藥物

38、的給藥方法研究方法 冠脈介入診療(CAG+PCI術)經家屬知情同意完善相關術前準備工作后，在配備有C-臂X線全數字化的心血管造影機（PHILIPS公司，德國）的導管室內完成CAG+PCI術。由兩名經驗豐富的心臟介入專家進行評定。123679845梗死部位(前壁心肌梗死和非前壁心肌梗死)梗死相關血管位置(前降支、回旋支、右冠狀動脈)發病至球囊擴張或支架置入的時間即冠脈開通時間球囊最大擴張時的壓力植入支架長度及直徑TIMI危險評分股動脈或橈動脈路徑心肌微循環灌注指標 （冠脈TIMI血流及校正的TIMI幀數）支架內血栓 觀察指標血液標本采集各組患者根據所測樣本需要分別于入院即刻（服藥前）、服藥后24

39、小時采肘靜脈血以及服藥后第7天晨起采取空腹肘靜脈血5mL，標本采集時不扎止血帶，避免拍打穿刺部位血管，盡量一次采血成功，抽完標本后，不要用力振蕩，減少對血小板的損傷和避免標本溶血，按實驗要求處理標本，分別行相關檢測指標測定。研究方法相關檢測指標測定包括入院即刻、服藥后2小時及第7天的血小板計數（platelets，PLT）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）和血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）測定。血小板3項P-選擇素及血小板顆粒膜糖蛋白IIb/IIIa水平測定分別于入院即刻（服藥前）、服藥后2小時、服藥后第7天采用

40、分離膠試管采集全血5 mL，應用酶聯免疫吸附法進行P-選擇素及GPIIb/IIIa水平的檢測。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）相關指標通過TEG分析儀及配套的電腦軟件得出入院即刻、服藥后2小時及第7天的AA誘導的血小板抑制率（AA%）、AA途徑的血小板聚集率（MAAA）以及ADP誘導的血小板抑制率（ADP%）、ADP途徑的血小板聚集率（MAADP）結果，從而評估阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等藥物的效果。典型心肌壞死標記物分別使用7600-020全自動生化儀（日立公司生產，日本）、Centaur CP化學發光儀（西門子公司生產，德國）和配套試劑盒（上海復興長征醫學科學有

41、限公司，中國）、（西門子公司生產，德國）采用免疫抑制法、化學發光法分別檢測兩組患者入院即刻及服藥后24小時、第7天肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB ,CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I， cTnI) 水平。B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide ，BNP）入院即刻以及服藥后24小時、第7天采集乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝新鮮外周血，按以下步驟采用Triage熒光免疫分析儀（博適公司生產，美國）測定BNP研究方法療效終點事件安全性終點（出血）事件缺血終點事件對上述分組患者進行住院期間及出院后30天內

42、跟蹤隨訪，統計其主要缺血終點事件(心源性死亡，非致死性心肌梗死或者腦卒中，需要緊急冠狀動脈血運重建)和次要缺血終點事件(主要缺血終點事件的單一組分)的發生情況。參考TIMI出血分級21及PLATO試驗22，安全性終點事件包括：（1）消化道出血事件其標準為：隱性出血：未見明顯出血，僅隱血試驗檢查為陽性；消化道大出血：有明顯嘔血、便血或血紅蛋白明顯下降（大于5g/dL）血紅細胞壓積明顯下降（大于15%）；輕微出血：介于隱性出血和消化道大出血之間。（2）其他組織器官出血事件：除消化道出血外任何組織器官出血包括危及生命性出血和非危及生命性出血。研究方法統計學處理結 果 各組患者基線資料比較項目A組（N

43、=82）B組（N=43）C組（N=45）P值性別（男/女）43/3923/2024/210.992年齡（歲）61.0412.2560.7211.6359.3612.440.751體重指數(kg/m2)25.462.8225.952.6425.672.520.626心血管危險因素n（%） 吸煙史41（50.0）20（46.5）24（53.3）0.815 飲酒史54（65.9）28（65.1）31（68.9）0.920 高血壓病史31（37.8）14（32.6）18（40.0）0.756 冠心病家族史8（9.8）3（7.0）5（11.1）0.793 TC（mmol/L）4.751.064.651.

44、054.631.090.805LDL-C（mmol/L）3.200.643.150.753.180.780.922 TG（mmol/L）1.330.481.370.471.310.460.839研究期間藥物治療n（%）低分子肝素 82（100.0）43（100.0）45（100.0）- 糖蛋白IIb/IIIa抑制劑32（39.0）18（41.9）20（44.4）0.834 受體阻滯劑43（52.4）20（46.5）28（62.2）0.323 ACEI24（29.3）13（30.2）16（35.6）0.756 ARB2（2.4）1（2.3）2（4.4）0.846 他汀類藥82（100.0）43（

45、100.0）45（100.0）- CCB29（35.4）14（32.6）12（26.7）0.605 硝酸酯類藥物49（59.8）20（46.5）27（60.0）0.313谷草轉氨酶（u/L）38.966.7740.095.8939.586.660.644谷丙轉氨酶（u/L）35.185.9234.055.5634.936.070.585肌酐（umol/L）86.4715.6088.1415.2287.5416.940.842尿素氮（mmol/L）7.152.246.512.657.022.540.375應激血糖（mmol/L）7.452.847.762.617.502.820.831EF值0.

46、510.070.500.080.500.070.903結 果A組各亞組及B、C組患者基線資料比較項目A1組（N=39）A2組（N=43）B組（N=43）C組（N=45）P值性別（男/女）21/1822/2123/2024/210.995年齡（歲）61.7412.1260.4012.4760.7211.6359.3612.440.844體重指數(kg/m2)25.903.1325.072.4725.952.6425.672.520.405心血管危險因素n（%） 吸煙史19（48.7）22（51.2）20（46.5）24（53.3）0.928 飲酒史26（66.7）28（65.1）28（65.1）

47、31（68.9）0.979 高血壓病史15（38.5）16（37.2）14（32.6）18（40.0）0.902 冠心病家族史4（10.3）4（9.3）3（7.0）5（11.1）0.922 TC（mmol/L）4.731.044.761.094.651.054.631.090.930LDL-C（mmol/L）3.180.673.210.613.150.753.180.780.978 TG（mmol/L）1.340.491.320.481.370.471.310.460.939研究期間藥物治療n（%）低分子肝素 39（100.0）43（100.0）43（100.0）45（100.0）- 糖蛋白I

48、Ib/IIIa抑制劑16（41.0）16（37.2）18（41.9）20（44.4）0.922 受體阻滯劑20（51.3）23（53.5）20（46.5）28（62.2）0.513 ACEI11（28.2）13（30.2）13（30.2）16（35.6）0.897 ARB1（2.6）1（2.3）1（2.3）2（4.4）0.999 他汀類藥39（100.0）43（100.0）43（100.0）45（100.0）- CCB14（35.9）15（34.9）14（32.6）12（26.7）0.798 硝酸酯類藥物23（59.0）26（60.5）20（46.5）27（60.0）0.505谷草轉氨酶（u/

49、L）38.036.2639.817.1740.095.8939.586.660.491谷丙轉氨酶（u/L）35.446.4234.955.5034.055.5634.936.070.751肌酐（umol/L）87.0917.4885.9113.8788.1415.2287.5416.940.929尿素氮（mmol/L）7.092.307.202.216.512.657.022.540.573應激血糖（mmol/L）7.392.977.502.767.762.617.502.820.941EF值（%）0.530.070.490.080.500.080.500.070.264結 果各組患者心肌梗死

50、相關指標比較項目A組（N=82）B組（N=43）C組（N=45）P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死42（51.2）18（41.9）25（55.6）0.418 非前壁心肌梗死40（48.8）25（58.1）20（44.4）0.418梗死相關血管n（%）前降支 42（51.2）21（48.8）23（51.1）0.965 回旋支15（18.3）8（18.6）7（15.6）0.911 右冠狀動脈25（30.5）14（32.6）15（33.3）0.939冠脈開通時間（h）4.371.034.201.004.301.090.705球囊最大擴張壓力（atm）10.212.1110.282.1410.242.

51、200.984支架長度（mm）20.845.0721.054.5821.005.110.971支架直徑（mm）2.960.312.940.332.970.320.866高危TIMI危險評分n（%）35（42.7）17（39.5）22（48.9）0.661股動脈路徑n（%）15（18.3）6（14.0）9（20.0）0.741A組各亞組及B、C組患者心肌梗死相關指標比較項目A1組（N=39）A2組（N=43）B組（N=43）C組（N=45）P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死20（51.3）22（51.2）18（41.9）25（55.6）0.627 非前壁心肌梗死19（48.7）21（48.8）2

52、5（58.1）20（44.4）0.627梗死相關血管n（%）前降支 20（51.3）22（51.2）21（48.8）23（51.1）0.995 回旋支7（17.9）8（18.6）8（18.6）7（15.6）0.979 右冠狀動脈12（30.8）13（30.2）14（32.6）15（33.3）0.988冠脈開通時間（h）4.411.014.321.054.201.004.301.090.838球囊最大擴張壓力（atm）10.212.2410.212.0210.282.1410.242.200.998支架長度（mm）20.795.3820.884.8521.054.5821.005.110.996

53、支架直徑（mm）2.960.272.950.352.940.332.970.320.960高危TIMI危險評分n（%）16（41.0）19（44.2）17（39.5）22（48.9）0.823股動脈路徑n（%）7（17.9）8（18.6）6（14.0）9（20.0）0.895結 果各組患者TIMI血流及CTFC比較項目A組（N=82）B組（N=43）C組（N=45）P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0級1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999 TIMI I級2（2.4）1（2.3）1（2.2）0.999 TIMI II級4（4.9）3（7.0）3（6.7）0.765 TIMI I

54、II級75（91.5）39（90.7）40（88.9）0.942CTFC，幀數（n） 前降支22.603.22（42）21.953.83（21）22.653.97（23）0.761 回旋支24.074.95（15） 24.004.84（8） 24.145.21（7） 0.998 右冠21.884.11（25）21.714.51（14）21.934.40（15）0.990A組各亞組與B、C組患者TIMI血流及CTFC比較項目A1組（N=39）A2組（N=43）B組（N=43）C組（N=45）P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0級0（0.0）1（2.3）0（0.0）1（2.2）0.999

55、TIMI I級1（2.6）1（2.3）1（2.3）1（2.2）0.999 TIMI II級2（5.1）2（4.7）3（7.0）3（6.7）0.999 TIMI III級36（92.3）39（90.7）39（90.7）40（88.9）0.983CTFC，幀數（n） 前降支22.553.40（20）22.643.14（22）21.953.83（21）22.653.97（23）0.908 回旋支24.145.15（7） 24.005.13（8） 24.004.84（8） 24.145.21（7） 0.999 右冠21.674.19（12）22.084.19（13）21.714.51（14）21.93

56、4.40（15）0.994各組患者TIMI 血流分級分布各組患者CTFC比較A組各亞組及B.C組患者TIMI 血流分級分布A組各亞組及B、C組患者CTFC比較結 果各組患者PCI術后不同時間支架內血栓發生率比較項目A組（N=82）B組（N=43）C組（N=45）P值急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-確定或可能的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-亞急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-確定或可能的1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999所有支架內血栓 n（%）1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999A組各亞組及B、C組患

57、者PCI術后不同時間支架內血栓發生率比較項目A1組（N=39）A2組（N=43）B組（N=43）C組（N=45）P值急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-確定或可能的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-亞急性支架內血栓n（%）確定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-確定或可能的1（2.6）0（0.0）0（0.0）1（2.2）0.602所有支架內血栓n（%）1（2.6）0（0.0）0（0.0）1（2.2）0.602結 果各組患者血小板3項水平比較項目A組（N=82）B組（N=43）C組(N=45)P值PLT(*109/L) 入

58、院即刻167.1339.28164.4236.32163.9838.010.881 服藥后24小時158.3736.04156.9336.96159.0238.250.963 服藥后第7天207.1649.54208.9152.14212.0045.250.868MPV（fL） 入院即刻11.531.2211.721.3211.651.320.702 服藥后24小時12.511.2712.611.6312.591.290.902 服藥后第7天10.471.0810.531.4610.581.190.876PDW（fL） 入院即刻15.682.8515.872.5316.023.080.805

59、服藥后24小時16.523.2616.372.8116.293.200.918 服藥后第7天14.012.9913.652.7313.572.730.658項目A1組（N=39）A2組（N=43）B組（N=43）C組(N=45)P值PLT(*109/L) 入院即刻167.9035.04166.4443.18164.4236.32163.9838.010.963 服藥后24小時159.7239.10157.1433.44156.9336.96159.0238.250.982 服藥后第7天204.4656.04209.6043.34208.9152.14212.0045.250.918MPV（fL

60、） 入院即刻11.641.2911.431.1511.721.3211.651.320.743 服藥后24小時12.611.2912.411.2712.611.6312.591.290.897 服藥后第7天10.561.1410.391.0310.531.4610.581.190.884PDW（fL） 入院即刻15.843.4415.532.2215.872.5316.023.080.879 服藥后24小時16.813.8316.262.6616.372.8116.293.200.853 服藥后第7天13.723.0314.272.9713.652.7313.572.730.662A組各亞組及