1、 風(fēng)濕(Shi)病的藥物治療第一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。風(fēng)濕(Shi)病的危害殘疾 Disability 痛(Tong)苦 Discomfort死亡 Death經(jīng)濟(jì)損失 Dollar藥物中毒 Drug toxicity第二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。治(Zhi) 療 原 則早期診(Zhen)斷早期治療個(gè)體化治療聯(lián)合用藥第三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。聯(lián)合(He)用藥注意有效療程長(zhǎng)短副作用(Yong)價(jià)格第四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。 早期診斷、聯(lián)合用藥、個(gè)體化治療 糖(Tang)皮質(zhì)激素的合理使用 生物制劑的應(yīng)用 “靶向治療”第五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。 分(Fen) 類改善病情藥(DMARDs)糖皮質(zhì)激素生物制(Zhi)

2、劑(靶向治療)非甾體抗炎藥(NSAID)第六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的百年進(jìn)(Jin)展針對(duì)性藥物起(Qi)于生物治療第七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。改善病(Bing)情的抗風(fēng)濕藥(Disease modify antirheumatic drugs，DMARDs)第八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。如何認(rèn)識(shí)一線(Xian)藥和二線(Xian)藥第九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。DMARDs在(Zai)RA治療中的角色治療類風(fēng)(Feng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物可分為一線和二線藥物兩大類一線抗風(fēng)濕病藥物主要指非甾體抗炎藥，它的主要作用是改善臨床癥狀，但對(duì)關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展無(wú)影響二線抗風(fēng)濕病藥物指DMARDs第十頁(yè)

3、，共一百八十九頁(yè)。應(yīng)用(Yong)DMARDs 的觀念近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn) RA滑膜炎在最初12年內(nèi)進(jìn)展很快，70的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生 如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，即先選用一線藥（非甾體抗炎藥），治療一段時(shí)間，無(wú)效或效果不滿意，加用慢作用抗風(fēng)濕藥， （如金制劑、SASP等） 又治療一段時(shí)間，效果還不滿意，再加用免疫抑(Yi)制劑,(如 MTX） 12年時(shí)間過(guò)去了，很多病人已經(jīng)出現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機(jī)會(huì)第十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。應(yīng)(Ying)用DMARDs 的觀念在RA的(De)治療中早期應(yīng)用DMARD屬于治療觀念的改變一旦確診RA，及時(shí)加用DMARDs必要時(shí)聯(lián)合用藥，以控制病

4、情發(fā)展，使大多數(shù)患者病情完全緩解第十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。美國(guó)類風(fēng)(Feng)關(guān)治療指南（2002年修訂）常用的DMARD羥氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)來(lái)氟米特Etanercept(益賽(Sai)普）infliximab。較少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金鹽 米諾環(huán)素 環(huán)孢素 在歐美，生物制劑已經(jīng)被確認(rèn)是治療風(fēng)濕病的常用藥物，etanercept在全球至今已有50多萬(wàn)例治療經(jīng)驗(yàn)。第十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。金字塔方(Fang)案類風(fēng)濕關(guān)節(jié)(Jie)炎治療：下樓梯橋方案第十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。抗瘧(Nue)藥第十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。特(Te) 點(diǎn)具有較

5、好的療效不(Bu)抑制骨髓不抑制性腺不增加條件致病菌感染的機(jī)會(huì)不引起體型改變抗瘧藥第十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥紅斑狼瘡 類(Lei)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 其他風(fēng)濕病抗瘧藥第十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。類(Lei)風(fēng)濕抗瘧藥+甲氨蝶呤有協(xié)同作用，且可減低后者的肝毒性。為目前國(guó)外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的聯(lián)(Lian)合治療方案之一抗瘧藥第十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。其他風(fēng)濕(Shi)病干燥綜合征風(fēng)濕性多肌痛羥氯(Lv)喹能改善皮肌炎的皮膚損害對(duì)多發(fā)性肌炎無(wú)效對(duì)血清陰性型脊柱關(guān)節(jié)病無(wú)效可能使銀屑病的皮疹加重抗瘧藥第十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不(Bu) 良 反 應(yīng)一般性副反應(yīng)非視網(wǎng)膜的眼(Yan)毒性視網(wǎng)

6、膜的毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抗瘧藥第二十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。柳(Liu)氮磺胺吡啶 第二十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。藥理作(Zuo)用及作(Zuo)用機(jī)制 抗菌作用抗炎作用 免疫(Yi)調(diào)節(jié)作用 影響葉酸代謝柳氮磺胺吡啶第二十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎賴特綜(Zong)合征柳氮磺胺吡啶第二十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。類(Lei)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎SAPA+MTX增加療效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制(Zhi)劑 雖可增加療效，但因副反應(yīng)而導(dǎo)致的撤藥率也明顯提高 SAPA+抗瘧藥不優(yōu)于單獨(dú)用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶第二十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。強(qiáng)直性脊(Ji)柱炎S

7、APA治療AS的藥效隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，服藥有效率半年為71，1年為85，2年為90，病人癥狀改善、實(shí)驗(yàn)(Yan)室指標(biāo)及放射線征象進(jìn)步或穩(wěn)定被認(rèn)為是唯一有效的藥物 柳氮磺胺吡啶第二十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。賴(Lai)特綜合征 SASP對(duì)賴(Lai)特綜合征有效首選藥柳氮磺胺吡啶第二十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不良反(Fan)應(yīng)胃腸道反應(yīng)可逆性精(Jing)子數(shù)目減少頭痛轉(zhuǎn)氨酶增高全身不適以及貧血等柳氮磺胺吡啶第二十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。注 意(Yi) 事 項(xiàng)磺胺類藥物過(guò)敏者和對(duì)本藥過(guò)敏者禁用副反應(yīng)多發(fā)生在用藥后的13個(gè)月內(nèi)計(jì)劃在近期內(nèi)生育的男性(Xing)應(yīng)避免服用本藥 柳氮磺胺吡啶第二十八

8、頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。金諾(Nuo)芬第二十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。藥 理 作(Zuo) 用抗炎作用免疫抑(Yi)制作用抗菌作用金諾芬第三十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)(Jie)炎 其他疾病金諾芬第三十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不(Bu)良反應(yīng)消化道反應(yīng)皮疹和口腔炎(Yan)蛋白尿血小板減少或白細(xì)胞減少金諾芬第三十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。注意事(Shi)項(xiàng)起效最慢持續(xù)用藥 3-6個(gè)(Ge)月才開(kāi)始起效6個(gè)月內(nèi)，不能認(rèn)為無(wú)效而更改 金諾芬第三十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。用(Yong) 法開(kāi)始(Shi)2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金諾芬第三十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。青霉(M

9、ei)胺 第三十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病)肝豆?fàn)詈俗冃?重金屬中(Zhong)毒胱氨酸尿及泌尿系統(tǒng)的胱氨酸結(jié)石 青霉胺第三十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不良反(Fan)應(yīng)皮膚(Fu)粘膜表現(xiàn) 胃腸道癥狀 蛋白尿 血小板減少青霉胺第三十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。用(Yong) 法小劑量療法 開(kāi)始每日(Ri)250mg，分2次口服 3個(gè)月后每日加125mg 再用2個(gè)月后仍無(wú)效則每日再加125mg 每日治療量不超過(guò)750mg為宜 疾病緩解后改為維持量每日125375mg傳統(tǒng)的推薦劑量為治療量 每日7501500mg青霉胺第三十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。甲(Jia)

10、氨蝶呤第三十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。回顧歷史發(fā)(Fa)展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年問(wèn)世，作為一種葉酸拮抗劑，最初用于治療兒童白血病1951年首次用于治療RA60年代起小(Xiao)劑量甲氨蝶呤逐漸被用于治療銀屑病，1971年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)甲氨蝶呤為治療銀屑病的藥物。1988年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)甲氨蝶呤為治療類風(fēng)濕的藥物甲氨蝶呤第四十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。特(Te) 點(diǎn)見(jiàn)效快服用方便.副作用輕無(wú)遠(yuǎn)期致(Zhi)癌作用價(jià)格低廉甲氨蝶呤第四十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。作用(Yong)機(jī)制基本作用 抗炎作用抗免(Mian)疫作用甲氨蝶呤第四十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。基本作(Zu

11、o)用二氫葉酸四氫葉酸，引起(Qi)細(xì)胞內(nèi)葉酸廣泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻斷DNA和RNA的合成 甲氨蝶呤第四十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成(Cheng)人Still病強(qiáng)直性脊柱炎多發(fā)性肌炎和皮肌炎銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤第四十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。給藥(Yao)方法MTX給藥途徑及方法：小劑量脈沖療法 口服：MTX7.525mg，每周(Zhou)1次 靜脈給藥：MTX7.525mg+生理鹽水中，每周1次甲氨蝶呤第四十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。給藥方(Fang)法肌內(nèi)注射：MTX 7.515mg+24ml注射用水肌注，每周1次

12、關(guān)節(jié)腔局部給藥: MTX 1020mg+1普魯卡因(Yin)25ml中，注射在1個(gè)大關(guān)節(jié)腔中或同時(shí)分別注射在幾個(gè)小關(guān)節(jié)腔中，每周1次鞘內(nèi)注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX1020mg鞘內(nèi)注射，每周1次甲氨蝶呤第四十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。聯(lián)合(He)用藥MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP甲氨(An)蝶呤第四十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。MTX治(Zhi)療強(qiáng)直性脊柱炎一項(xiàng)歷時(shí)三(San)年開(kāi)放研究證實(shí)，17例AS患者的脊柱與骶髂關(guān)節(jié)病變未加重另一項(xiàng)歷時(shí)1年的開(kāi)放研究顯示，34名AS患者中53對(duì)MTX有反應(yīng)，外周關(guān)節(jié)炎明顯改善，ESR下降，NSAIDs用量減少，但脊柱病變沒(méi)有

13、變化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：1147 SampaioBarros P，et al. Scand J Rheumatol, 2000, 29:160-2第四十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。副 作(Zuo) 用消化道反應(yīng)肝毒性骨髓(Sui)抑制間質(zhì)性肺炎甲氨蝶呤第四十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。救援(Yuan)治療Rirok等人作了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Sh對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)每周1次口服MTX10mg，24小(Xiao)時(shí)后口服甲酰四氫葉酸5mg，治療一年，副作用比對(duì)照組降低了50甲氨蝶呤第五十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。來(lái)氟(Fu)米特第五十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。來(lái)(Lai

14、)氟米特的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)氟(Fu)米特第五十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。作 用 機(jī)(Ji) 制抗炎作用免疫抑制作用活性產(chǎn)物A771726抑制嘧啶的從頭(Tou)合成抑制酪酸激酶的活性抑制B 細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生抑制細(xì)胞粘附分子的表達(dá)抑制NF-kB的活化來(lái)氟米特第五十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi) 應(yīng) 癥類風(fēng)(Feng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡 強(qiáng)直性脊柱炎 韋格納肉芽腫病銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎 來(lái)氟米特第五十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)(Jie)炎起效較快(Kuai)：一般36周即發(fā)揮作用，病情較重的，起效時(shí)間在RA2周左右臨床療效 ：LEF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期療較好,其療并不隨時(shí)間延長(zhǎng)而顯著降低。治

15、療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分別為72.9、76.2、71.0、74.8和69.2來(lái)氟米特第五十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。類風(fēng)濕關(guān)(Guan)節(jié)炎對(duì)骨質(zhì)破壞的影響 阻止骨破壞的作用可能優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治療3個(gè)月后骨質(zhì)吸收明顯減低，12個(gè)月時(shí)骨質(zhì)吸收指標(biāo)與正常人(Ren)相當(dāng)，提示其可有效阻止骨質(zhì)破壞對(duì)生活質(zhì)量的改善 聯(lián)合用藥 LEF+MTX 來(lái)氟米特第五十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不(Bu)良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮疹轉(zhuǎn)氨酶升高和(He)白細(xì)胞下降 致畸 來(lái)氟米特第五十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。硫(Liu)唑嘌呤(Azathroprine)硫唑(Zuo)嘌呤第五十

16、八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適 應(yīng)(Ying) 癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多(Duo)發(fā)性肌炎進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥白塞綜合征銀屑病等硫唑嘌呤第五十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。特(Te)點(diǎn)治療狼瘡性腎炎，其療效不及環(huán)磷酰胺治療類(Lei)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其療效不及甲氨蝶呤療效較低作用溫和副作用較少硫唑嘌呤第六十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。臨(Lin)床上主要用于下列幾種情況 輕、中度的自身免疫相關(guān)性風(fēng)濕病少數(shù)頑固性的自身免疫相關(guān)性風(fēng)濕病，單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺或(Huo)甲氨蝶呤仍不能達(dá)到理想的療效作為激素助減劑(steroidsparing agent)在強(qiáng)烈的細(xì)胞毒藥物治療(如環(huán)磷酰胺沖擊療法)后，病情已趨向好轉(zhuǎn)，但仍需

17、要細(xì)胞毒免疫抑制劑繼續(xù)維持療效，又需要避免強(qiáng)烈細(xì)胞毒藥物的副作用(如性腺抑 制等)硫唑嘌呤第六十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不良(Liang)反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 肝毒性骨髓抑制懷(Huai)孕期間慎用 硫唑嘌呤第六十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。給藥方(Fang)法每日(Ri)口服劑量0.82.5mgkg，最大劑量4.0mgkg。硫唑嘌呤第六十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。環(huán)(Huan)磷酰胺第六十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適 應(yīng)(Ying) 癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Chuang)韋格納肉芽腫病其他類型的血管炎頑固性或重癥風(fēng)濕性疾病。環(huán)磷酰胺第六十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。給 藥(Yao) 方 法連續(xù)小劑量給藥療法 口服 ：每日50

18、150mg，1次或分次口服 兒童 每日23mgkg體重計(jì)算 靜脈注射： 生理鹽水40ml+環(huán)磷酰胺200mg隔日1次間歇大劑量靜脈注射沖擊療法 環(huán)磷酰胺0.51.0m2生理鹽水100ml緩慢靜 脈滴注，間隔24周。連續(xù)6個(gè)月，然后視病情 需要(Yao)，改為每3個(gè)月1次環(huán)磷酰胺第六十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不良(Liang)反應(yīng)感染骨髓抑制胃腸道反應(yīng) 膀胱毒性(Xing)脫發(fā)性腺抑制 遠(yuǎn)期的致癌作用環(huán)磷酰胺第六十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。環(huán)孢(Bao)霉素A 第六十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。特(Te) 點(diǎn)較(Jiao)強(qiáng)的免疫抑制作用沒(méi)有細(xì)胞毒作用不引起骨髓抑制被稱為非細(xì)胞毒免疫抑制劑價(jià)格昂貴環(huán)孢霉素A

19、第六十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適 應(yīng)(Ying) 癥RASLE和LN其(Qi)他結(jié)締組織病 環(huán)孢霉素A第七十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。MTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療方案 主要適用于較頑固(Gu)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 MTX或MTX+SAPA無(wú)效者，才考慮使用MTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療。環(huán)孢(Bao)霉素A適 應(yīng) 癥第七十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。給藥方(Fang)法每日劑量 35mgkg體重，分(Fen)2次口服，間隔12小時(shí)用藥1周后開(kāi)始監(jiān)測(cè)血藥濃度，血藥濃度控制在200400ug L為宜，超過(guò)500ugL則會(huì)產(chǎn)生較大副作用無(wú)條件檢測(cè)血藥濃度者，雙手震顫往往提示需要減量環(huán)孢霉素A第七十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。不

20、(Bu)良反應(yīng)腎毒性 肝毒性 神(Shen)經(jīng)系統(tǒng)毒性 高血壓 繼發(fā)感染繼發(fā)腫瘤多毛牙齦腫脹胃腸道反應(yīng)高尿酸血癥痛風(fēng)等環(huán)孢霉素A第七十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。沙利度(Du)胺沙利度(Du)胺第七十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。背景介(Jie)紹1956年在德國(guó)問(wèn)世，作為鎮(zhèn)靜安眠藥，且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。1959年，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有近100萬(wàn)人服用過(guò)反應(yīng)停1960年，歐洲的醫(yī)生們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。1961年被禁用，當(dāng)時(shí)全世界約有16000名嬰兒已經(jīng)受(Shou)害沙利度胺第七十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。背(Bei)景介紹1965年，一位以色列醫(yī)生在嘗試把反應(yīng)停當(dāng)作安眠藥治

21、療6名患麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停可以有效地減輕患者的皮膚癥狀1970年以后，經(jīng)過(guò)大量謹(jǐn)慎而客觀的臨床實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停對(duì)結(jié)核、盤(pán)型紅斑狼瘡、阿弗它潰瘍白塞氏有效1980年，艾滋病、卡波濟(jì)肉瘤、骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主病以及多發(fā)性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效人們對(duì)反應(yīng)停的認(rèn)識(shí)(Shi)開(kāi)始發(fā)生了變化沙利度胺第七十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。背(Bei)景介紹在1998年7月16日美國(guó)FDA，在醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈要求及大量臨床實(shí)驗(yàn)的有力支持下，批準(zhǔn)將反應(yīng)停用于治療麻風(fēng)病的皮膚損害(麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑)。同年美國(guó)FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及處方安全系統(tǒng)) 反應(yīng)停銷售總量

22、中只有約1是被(Bei)用于治療麻風(fēng)病，將近92則是被(Bei)用于治療癌癥（雖然這并未得到官方機(jī)構(gòu)的認(rèn)可）。現(xiàn)在，全球已經(jīng)有將近150項(xiàng)有關(guān)反應(yīng)停的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中。我國(guó)眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者也接受此藥的治療。沙利度胺第七十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。海豹兒(Er)畸形照片沙(Sha)利度胺第七十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。沙利度(Du)胺的作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)(Jie)抗血管新生作用中樞神經(jīng)作用沙利度胺第七十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。免(Mian)疫調(diào)節(jié)作用通過(guò)抑制TNF- 的表達(dá) 降低IL-1, IL-6, 的水平 等致炎因子 - -抗炎作用升(Sheng)高IL-4，IL-10的水平-抗炎作

23、用對(duì)T細(xì)胞共刺激作用,增強(qiáng)NK細(xì)胞.LAK細(xì)胞.白介素.干擾素功能與數(shù)量 .從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用抑制IL-6改變腫瘤細(xì)胞的生成環(huán)境.抑制其增殖, 并促進(jìn)其凋亡.阻止腫瘤轉(zhuǎn)移沙利度胺第八十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。抗血管新生(Sheng)作用抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制堿性成纖維細(xì)胞因子(BFGF)通過(guò)以上兩(Liang)條從而降低腫瘤微血管密度(MVD),抑制腫瘤生長(zhǎng),轉(zhuǎn)移沙利度胺第八十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。抗炎(Yan)特性降低白細(xì)胞的吞噬功能.抑制白細(xì)胞對(duì)炎癥部位的趨化作用降低TNF-誘導(dǎo)的黏(Nian)附分子密度作用機(jī)理:抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-的作用增強(qiáng)抗炎因

24、子IL-4,IL-10的作用沙利度胺第八十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適應(yīng)(Ying)癥與免疫功能異常有關(guān) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Yan) 強(qiáng)直性脊柱炎 紅斑狼瘡 多形性日光疹 結(jié)節(jié)性癢疹 白塞氏綜合癥 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍沙利度胺第八十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。適(Shi)應(yīng)癥血液系統(tǒng)惡性疾病 多發(fā)性骨髓瘤(MM) 淋巴瘤 骨髓增生(Sheng)異常綜合癥(MDS) 白血病(難治性,急性) 慢性移植物抗宿主病（CGVHD） 優(yōu)點(diǎn)：低毒性可持久治療 耐藥可能性小 對(duì)化療增敏沙利度胺第八十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。沙利(Li)度胺的安全性LD50 （半數(shù)致死量）無(wú)法測(cè)出臨床試驗(yàn)與應(yīng)用中無(wú)骨髓抑制現(xiàn)象及肝、腎損害,心臟毒性

25、,大腦毒性的報(bào)道，因此肝腎功能不(Bu)全的病人也可應(yīng)用。無(wú)成癮性和耐受性無(wú)巴比妥類的共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)象國(guó)外最高劑量曾達(dá)到過(guò)1800mg/d沙利度胺第八十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。副(Fu)作用有致畸作用（不可逆）是通過(guò)胎盤(pán)直接作用于胚(Pei)胎，對(duì)生殖器官無(wú)損害。因此孕期婦女禁用，育齡婦女應(yīng)做好避孕措施。其他副作用（可逆） 有眩暈、嗜睡 （睡前頓服） 便秘（輕瀉類如：乳果糖懸液，大黃制劑沙利度胺第八十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。副作(Zuo)用其他副作用（部分可逆）周圍神經(jīng)炎（總量在4050克之后產(chǎn)生）體重增加、口干、惡心、腹(Fu)脹等以上可逆副作用在停藥后癥狀可消除沙利度胺第八十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。

26、使用方(Fang)法起(Qi)始50mg QN 每10天增加50mg至200mg/d 沙利度胺第八十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。DMARDs比(Bi)較藥物名稱起效時(shí)間羥氯喹26 個(gè)月柳氮磺胺吡啶13個(gè)月甲氨喋呤12個(gè)月來(lái)氟米特412 周Etanercept（益賽普）幾天到12周Infliximab + 甲氨喋呤幾天到4 個(gè)月硫唑嘌呤23個(gè)月青霉胺36個(gè)月金制劑46個(gè)月米諾四環(huán)素13個(gè)月環(huán)孢霉素24個(gè)月葡萄球菌蛋白免疫吸附3個(gè)月 美國(guó)ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修(Xiu)訂）第八十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。DMARDs比(Bi)較藥物名稱藥物毒性NSAIDs胃腸道潰瘍和出血羥氯喹視神經(jīng)損害柳氮磺胺

27、吡啶頭痛甲氨喋呤骨髓抑制, 肝纖維化, 肝硬化, 肺浸潤(rùn)或纖維化來(lái)氟米特腹瀉, 脫發(fā), 紅斑, 頭痛, 免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險(xiǎn)Etanercept（益賽普）未肯定， 評(píng)估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)Infliximab + 甲氨喋呤未肯定， 評(píng)估感染或感染的風(fēng)險(xiǎn)硫唑嘌呤骨髓抑制， 肝臟毒性, 淋巴細(xì)胞增生青霉胺骨髓抑制, 蛋白尿金制劑骨髓抑制, 蛋白尿米諾四環(huán)素色素沉著, 頭暈, 陰道感染環(huán)孢霉素腎功能不全, 貧血, 高血壓激素 (10 mg/天強(qiáng)的松用量）高血壓, 高血糖, 骨質(zhì)疏松癥葡萄球菌蛋白免疫吸附貧血, 高血壓美國(guó)ACR類風(fēng)關(guān)治(Zhi)療指南（2002年修訂）。 Arth & Rheu, Vo

28、l 46, No 2, (2002), pp328-346第九十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。糖皮質(zhì)激素類藥(Yao)物 第九十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。上市紀(jì)50年代，用于關(guān)節(jié)炎的治療 Philip Hench Reichstein Kendall此后50年，貶褒不一近10年，得到進(jìn)(Jin)一步認(rèn)識(shí)糖皮質(zhì)(Zhi)激素類藥物第九十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。藥(Yao)理作用抗炎作(Zuo)用 免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素類藥物第九十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。使(Shi)用方法大劑量 作為橋治療(Liao)小劑量 病情緩解期骨修復(fù)作用沖擊量 重癥 第九十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。激素應(yīng)用的(De)誤區(qū)和治療觀念上的(De)

29、改變 激素(Su)應(yīng)用的誤區(qū) 濫用和不用激素在RA治療中的應(yīng)用是治療觀念的改變下階梯治療方案橋 糖皮質(zhì)激素類藥物第九十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。用小劑量激(Ji)素治療RA的策略病程（年(Nian)） 有骨侵蝕 無(wú)骨侵蝕 5 沒(méi)驗(yàn)證 沒(méi)驗(yàn)證第九十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。大(Da)劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊的療效和安全性 甲(Jia)基強(qiáng)的松龍l 000 mg，連續(xù)3天，靜脈給藥這種治療方法對(duì)風(fēng)濕病療效和安全性如何? 目前缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)研究，是一個(gè)即敏 感，又難回答問(wèn)題糖皮質(zhì)激素類藥物第九十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。常用糖皮質(zhì)(Zhi)激素制劑短效氫化可的松中效強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍(Long)、甲基強(qiáng)的松龍(L

30、ong)、曲安西龍(Long)長(zhǎng)效地塞米松皮質(zhì)激素類糖藥物第九十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。皮(Pi)質(zhì)激素抗炎作用比較 激素(Su) 等效抗炎劑量 抗炎強(qiáng)度 無(wú)氟激素 氫化可的松 20 1 強(qiáng)的松 5 4 強(qiáng)的松龍 5 4 甲潑尼龍 4 5 含氟激素 曲安西龍 4 5 地塞米松 0.75 25皮質(zhì)激素類糖藥物第九十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。HPA軸(Zhou)的抑制GCS 氫化可的松(Song) 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPA抑制強(qiáng)度 1 4 4 5 5 50 50HPA抑制時(shí)間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.2

31、52.75皮質(zhì)激素類糖藥物第一百頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。關(guān)于注激素的副作(Zuo)用 不(Bu)可避免心中有數(shù)密切監(jiān)測(cè)及時(shí)處理s糖皮質(zhì)激素類藥物第一百零一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。近期出現(xiàn)(Xian)的副作用高血壓高血糖 行為和精神異(Yi)常 失眠糖皮質(zhì)激素類藥物第一百零二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。逐(Zhu)漸出現(xiàn)的副作用易患各種感染無(wú)菌性股骨頭壞死骨質(zhì)疏松柯興氏表現(xiàn)三大代謝紊亂（糖、脂肪、鹽）生(Sheng)長(zhǎng)延緩胃腸道反應(yīng)、消化道出血腎上腺分泌不足糖皮質(zhì)激素類藥物第一百零三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。減少激素副作用的措(Cuo)施嚴(yán)格掌握用藥指征調(diào)整(Zheng)飲食伴隨用藥排除及控制感染避免大劑量激素長(zhǎng)期應(yīng)

32、用皮質(zhì)激素類糖藥物第一百零四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。減少激素(Su)副作用的措施糖皮質(zhì)激素有不同的種類，由于其分子結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異決定了在臨床治療上的差別只有根據(jù)病情正確和合理選用激素，才能最大限度增加其療效和減少副作(Zuo)用的發(fā)生應(yīng)當(dāng)選用正確的用藥方法：如每日一次 ，清晨八點(diǎn)頓服皮質(zhì)激素類糖藥物第一百零五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。根據(jù)病情(Qing)采用不同的給藥方法 一般劑量口服：對(duì)于絕大多數(shù)自身免疫性疾病，可采用每日口服，強(qiáng)的松051 mg(kgd)，頓服，48周后，逐漸開(kāi)(Kai)始減量。SLE需強(qiáng)的松l0mgd左右長(zhǎng)期維持。 大劑量沖擊療法：用于SLE危象，或活動(dòng)的型狼瘡腎炎。常用甲

33、基強(qiáng)的松龍500l 000 mg，加入5葡萄糖250 nll，緩慢靜點(diǎn)24 h，連用3 d。根據(jù)病情730 d還可再?zèng)_。 局部給藥：對(duì)個(gè)別關(guān)節(jié)腫痛的病人，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀。常用得寶松7 mglml，同一關(guān)節(jié)1年內(nèi)關(guān)節(jié)腔注射不超過(guò)23次。糖皮質(zhì)激素類藥物第一百零六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。減 藥(Yao) 指 征激素減量的指征 病情(Qing)已控制 對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng) 出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng) 出現(xiàn)機(jī)會(huì)菌感染不能控制等皮質(zhì)激素類糖藥物第一百零七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。圍手術(shù)期(Qi)如何使用一般手術(shù)維持原量大手術(shù)加量：對(duì)大手術(shù)反應(yīng)性的可的松生理分泌(Mi)劑量為75/-150mg

34、，術(shù)后2448h回到基線水平 麻醉誘導(dǎo)期給100mg，隨后72h 內(nèi)每6h給藥一次 在原量基礎(chǔ)上手術(shù)前給2550mg，隨后2448h內(nèi)每隔8h追加2550mg皮質(zhì)激素類糖藥物第一百零八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。植物(Wu)藥(Plant drugs)第一百零九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。雷(Lei)公藤雷公藤是我國(guó)首創(chuàng)的一種抗風(fēng)濕藥物，在我國(guó)治療RA已有(You)20多年的歷史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，故起效快，療效肯定，有效率達(dá)8090 雷公藤有多種劑型，雷公藤多甙片應(yīng)用最多，一般劑量為20 mg，每日3次，病情緩解后可用維持量10 mg，每日3次植物藥第一百一十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。白(Bai

35、)芍總甙白芍總甙(帕夫林) 療效相對(duì)溫和，多與其他抗風(fēng)濕藥聯(lián)合應(yīng)用，取得較好療效 常用劑量(Liang)為600 mg，每日23次服。無(wú)明顯毒副作用，個(gè)別患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多植物藥第一百一十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。生物制(Zhi)劑(Biologic agent)生物制(Zhi)劑第一百一十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。RA的靶向治療(Liao)引領(lǐng)人類疾病生物治療(Liao)的世紀(jì)潮流生物制(Zhi)劑第一百一十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。傳統(tǒng)DMARDs治療(Liao)不能阻止RA的病情進(jìn)展第一百一十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。生物制劑治(Zhi)療1年：關(guān)節(jié)SHARP評(píng)分變化04益賽普 25 mgMTX* P

36、0.05 etanercept vs MTX P0.05 聯(lián)合 vs MTX P0.05 聯(lián)合 vs etanercept關(guān)節(jié)SHARP評(píng)分變化/年321-1MTXetanerceptetanercept MTX* 生(Sheng)物制劑第一百一十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。生(Sheng)物制劑治療3年：關(guān)節(jié)骨侵蝕得到逆轉(zhuǎn)Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次TSS:Total Sharp Score*p.05, etanercept vs MTXp.05, combination vs MTXp.05,combination vs etanercept * 生(Sheng)物制

37、劑SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509第一百一十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。生物制劑的使用 死亡率(Lv)下降第一百一十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。已(Yi)上市治療RA的生物制劑 TNFa阻滯劑依那西普（益賽普）(etanercept) 人工合成的可溶性TNF-a受體融合蛋白 英夫利昔單抗（infliximab) 阿達(dá)木單抗（adalimum

38、abIL-1 R拮抗劑IL-Ra ILl受體拮抗蛋白 IL-6 單抗CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20單抗 等Rituximab 抗B細(xì)胞(Bao)治療 抗CD20單抗 是目前最前衛(wèi)的生物治療CD20 生物制劑第一百一十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。為何早期使用生物(Wu)制劑治療？ 損傷(Shang)是早期RA的臨床表現(xiàn)之一 早期治療 RA治療的“窗口期”生物制劑第一百一十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。TNF在類風(fēng)關(guān)(Guan)中致病機(jī)理血管翳/滑膜炎破骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞滑膜細(xì)胞關(guān)節(jié)炎癥骨質(zhì)吸收軟骨退化骨侵蝕關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腔狹窄第一百二十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。損傷是早(Zao)期RA的臨床表現(xiàn)之一生(She

39、ng)物制劑第一百二十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。RA的檢查方(Fang)法較治療的發(fā)展相對(duì)落后了！生物(Wu)制劑第一百二十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。RA損傷的檢查(Cha)需要敏感的方法 MR第一百二十三頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。RA損傷的檢查需要敏感的方法 超(Chao)聲第一百二十四頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。RA損傷的檢查需要敏感的方法 核(He)素第一百二十五頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。 早期治療：病情(Qing)改善更理想(Adalimumab)第一百二十六頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。輕中度患者和重度患者哪種(Zhong)療效好？輕中度患者療(Liao)效好RA的后期損傷不單獨(dú)是免疫本身的因素治療已經(jīng)錯(cuò)過(guò)“窗口期”生物

40、制劑第一百二十七頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。輕中度RA患者療效明顯好于重(Zhong)癥患者第一百二十八頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。輕中度RA患者療效明顯好(Hao)于重癥患者第一百二十九頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。TNF拮抗劑是否(Fou)能抑制骨破壞？是！ 可抑(Yi)制破骨細(xì)胞的活性，抑(Yi)制骨破壞的進(jìn)程。生物制劑第一百三十頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。破骨細(xì)胞是導(dǎo)致骨侵蝕的關(guān)(Guan)鍵之一第一百三十一頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。TNF抑制劑抑制破骨細(xì)胞的活性(Xing)，減少骨破壞第一百三十二頁(yè)，共一百八十九頁(yè)。Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821831 (200

41、3). 821832ENT抑制破骨細(xì)胞(Bao)產(chǎn)生p 2g/dL 癥狀性潰瘍 / 胃腸道出血 因胃腸道不耐受而停藥 塞來(lái)昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞來(lái)昔布 (任何劑量) vs NSAIDs 塞來(lái)昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞來(lái)昔布 (任何劑量) vs NSAIDs 塞來(lái)昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞來(lái)昔布(任何劑量) vs NSAIDs 0.61 (0.46, 0.81)0.71 (0.55, 0.91)0.72 (0.56, 0.92)0.70 (0.60, 0.80)0.75 (0.70, 0.80)0.500.251.00.751.25塞來(lái)昔布比傳統(tǒng)NSAIDS風(fēng)險(xiǎn)低0.0Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb) 39,605 OA/RA 患者; 平均使用 約7