1、人源化單抗治療腫瘤的臨床試驗分享Patricia Piedra M.D分子免疫中心,哈瓦那,古巴August, 20191傳統化療作用于快速分裂的細胞，包括部分正常細胞（如頭發、胃腸道粘膜上皮、骨髓）及腫瘤細胞Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2019聯合靶向藥物成為下一步的研究重點對于手術不能切除的晚期腫瘤患者，能在一定程度上延長生存時間抗體產生單抗技術的發展方向為通過嵌合、人源化及完全人源化技術減少甚至消除抗體中的異基因成分抗體的類型多可以通過其后綴來進行識別： -momab (鼠源), -ximab (嵌和型), -zumab (人源化)

2、, 或者-mumab (完全人源化) 34% 鼠蛋白Chimeric5% 鼠蛋白Humanized100% 鼠蛋白Mouse100% 人類蛋白Fully Human這些技術使得單抗治療得以在具有免疫活性的患者中使用i.e. cetuximabi.e. 尼妥珠單抗i.e. panitumumab 4 EGFrBaselga. Eur J Cancer 2019:37 (Suppl. 4):S16S22.EGFR介導的信號傳導途徑受阻，從而在多方面起到抗腫瘤作用 抑制細胞周期進展 促進凋亡 抑制新生血管形成 減少腫瘤轉移刺激免疫應答 抑制腫瘤細胞的恢復機制 靶點的選擇5肺癌(NSCLC)結直腸癌頭

3、頸部腫瘤(SCCHN)腫瘤病灶 %結直腸癌7289頭頸部腫瘤95100腦膠質瘤3570 肺癌 (NSCLC)4080乳腺癌1491卵巢癌3570腎細胞癌5090實體腫瘤中的EGFr表達EGFR 在多種實體腫瘤中均有表達Cunningham et al. N Engl J Med 2019;351:337345; Grandis et al. Cancer 2019;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 2019;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 2019;53

4、:167176; Folprecht et al. ASCO 2019 (Abstract #283).6尼妥珠單抗在頭頸部腫瘤中的臨床經驗 7I/II期（古巴） 24 例晚期頭頸部腫瘤患者 每周用藥，持續六周，共分為4個劑量組，累積劑量分別為：300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化療 (60 to 66 Gy/30次) 共有18例患者發生了輕至中度的尼妥珠單抗相關的不良反應。 最常見的不良反應包括：發熱、低血壓及寒顫。 首劑治療后1例病人發生了3度嗜睡。 最常見的放療相關的不良反應包括：粘膜炎、皮膚炎及吞咽困難； 遠期的不良反應主要為輕至中度的口干。

5、 未發生一例皮疹J Clin Oncol 22:1646-1654. 2019Clinical Trial Sponsored by CIM臨床療效，生存分析及免疫組化結果50 mg100 mg200 mg400 mgTotal完全緩解（CR）113510部分緩解(PR)114 (2*)3 (2*)9小量緩解（MR）11*1*3穩定（SD）11進展（PD）11* 可切除病灶FVIIIKi 67BeforeAfter 治療前：大量的腫瘤內血管形成治療后新生血管形成明顯減少 治療后誘導凋亡治療后增殖指數明顯下調Apoptosis中位生存期200 & 400 mg: 44.3 months 50 &

6、 100 mg: 8.60 months3年生存率 200 & 400 mg: 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%病例報告： 腫瘤分別位于舌頭表面、扁桃體及扁桃體伴頸部淋巴結的患者，在接受了尼妥珠單抗 + 放療后，病灶獲得了完全緩解10Phase I/II（加拿大）24 例晚期頭頸部腫瘤患者尼妥珠單抗 100 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持續6-7周尼妥珠單抗 200 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持續6-7周 尼妥珠單抗相關的不良反應 惡心，乏力及頭痛是最常見的不良反應4例患者發生了嚴重的輸注相關的不良反應，

7、但均為自限性，所有病例在兩小時后完全恢復放療相關的不良反應：味覺改變，吞咽困難，胃炎，粘膜炎，胸痛及放療部位的紅斑隨機化Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2019 (Abstract 926)Clinical Trial Sponsored by CIMYM總生存 (Canada) GroupN存活病例數平均 (月)中位(月)100 mg14837.2 34.8200 mg17739.541.6All pts311538.638.6總有效率: 17/24 (71 %)疾病控制率 = 83.3 %12Phase II Study（中國）137例鼻咽癌患者尼妥珠單抗 100 m

8、g, n= 70每周一次，持續 7-8周 + 放療（直線加速器照射劑量為70-76 Gy ）單純放療組 n=67直線加速器照射劑量為70-76 Gy不良反應不良反應例數 %CTC分級發熱34.28% Grade 3低血壓22.86%Grade 2 惡心11.43%Grade 1皮疹11.43%Grade 1尼妥珠單抗相關的不良反應隨機化Chin J 0ncol, March 2019, Vol 29, No.3: 197-201 Clinical Trial Sponsored by BPL14Phase II Study（印度）隨機化放療 + 尼妥珠單抗+ 化療(60-66 Gy) + 20

9、0 mg i.v. + 順鉑 50 mg IV)放療 + 化療(60-66 Gy) + 順鉑50 mg IV放療 + 尼妥珠單抗(60-66 Gy) + 200 mg i.v.標準劑量放療(60-66 Gy) (2 Gy/fraction)92例不能手術的晚期頭頸部鱗癌 僅發生輕至中度的尼妥珠單抗相關不良反應 首劑注射相關不良反應 (3/46) 嚴重不良事件 (1/46): 1例病人在首次用藥時發生了心率下降，支氣管痙攣及蕁麻疹 等一系列，注射停止后所有病例均完全恢復 沒有發生III-IV度不良反應I. J. Radiation Oncology, Volume 69, Number 3, S

10、upp, 2019Clinical Trial Sponsored by BBPL24周后有效率Response尼妥珠單抗 +CT+RT(n=20)CT+RT (n=20) p- valueNo.%No.%CR189014700.375PR210000.489SD-PD006300.033OR20100.0014700.020代號說明: CR: 完全緩解, PR: 部分緩解, SD: 疾病穩定, PD: 疾病進展, OR: 有效率 (OR = CR+PR). 每組有1例病例淋巴結出現進展，在挽救治療后獲得完全緩解Response尼妥珠單抗 + RT(N=17)RT (N=19) p- valu

11、eNo.%No.%CR1270.59631.580.044PR15.8815.261.000SD-15.261.000PD423.531157.890.049OR1376.47736.840.023尼妥珠單抗 +化療+放療尼妥珠單抗 +放療16 尼妥珠單抗治療腦膠質瘤17小兒 II期臨床研究24例高分化腦膠質瘤患者，對既往治療（放療化療手術）耐藥或復發week1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21停止治療或僅慈善贈藥誘導治療:尼妥珠單抗 150mg/m注射30min, 每周用藥監測毒性及癥狀鞏固治療:尼妥珠單抗 150mg/m注射30min, 每三周用藥一次監測毒性及癥狀I I

12、 I I I I I I I I I I診斷/MRTJournal of Clinical Oncology, 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2019: 1522Clinical Trial Sponsored by Oncoscience18不良反應:CTCI/II: 發熱，胃腸炎，低鉀血癥，感覺異常，乏力，支氣管炎，皮疹，嘔吐 未發生研究藥物相關的嚴重不良事件 嚴重不良事件大多和腫瘤進展有關：共濟失調，延髓麻痹，眩暈，定向障礙，幻視，煩躁，循環發作，呼吸衰竭，嘔吐，嗜睡.另有3例嚴重不良事件分別

13、為：軟組織感染，呼吸道感染及丙酮酸血癥 鞏固治療尚未發生不良反應中位生存期: 9.1 月患者，女，10.5歲, 廣泛性原發腦橋膠質瘤T2 加權治療前 Nov 22nd 2019 誘導治療后, Jan 18th 2019 3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm治療小兒高分化腦膠質瘤的II期臨床試驗- 結果: 016號病例-20成人II期臨床試驗 29 例膠質母細胞瘤 (GB)及多形性膠質細胞瘤 (AA) 有8例病人發生了1度或2度的不良反應：寒顫，惡心，發熱，衰弱，食欲下降，嗜睡，轉氨酶及堿性磷酸酶增高. 最常見的非研究藥物相關的不良反應

14、為頭痛 沒有病人發生痤瘡樣皮疹及過敏反應 一例病人發生了抗獨特型反應 (IgG 型)，經ELISA方法檢測,與尼妥珠單抗無關. 尼妥珠單抗 200 mg，每周用藥全腦放療,總劑量為50-60 Gy. Cancer Biology & Therapy 5:4, 375-379, April 2019Clinical Trial Sponsored by CIM總生存 (ITT) ：29 例高分化腦膠質瘤Group平均(months)中位(months)GBM20.4517.47AA36.03-Overall26.7222.17YHH, 03Feb 13, 2019Lesion: 36.15 x

15、25.88 mmJun 13, 2019Feb 7, 2019Lesion: 44.2 x 34.06 mmEne 28, 2019DCR, 01腦腫瘤治療療效觀察尼妥珠單抗在治療局部晚期或者轉移性胰腺癌中的臨床治療經驗23尼妥珠單抗與健澤聯合治療局部晚期或者轉移性胰腺癌誘導治療: 每周一次用藥，共六次，如病人能達到穩定或者緩解，六周后每三周用藥一次作為鞏固治療用藥時 (0 h),用藥結束時,用藥結束后 3 h, 6 h, 24,168 h后分別采集血樣.ELISA 方法檢測血樣PK分析:從初次用藥直至用藥后168h的曲線下面積 (AUC) 半衰期的計算 (t1/2) 最大血清濃度 (Cmax

16、). 24 EGFR高表達的腫瘤:頭頸部鱗癌 80 100 % 胰腺癌 80 - 100 %高分化膠質瘤 80非小細胞肺癌40 - 80 %乳腺癌14 - 91 %結直腸癌 25 - 77 %卵巢癌 35 - 70 % 食管癌及晚期胃癌 33 - 74 %H&NPancreasNSCLCAbstract-Poster 1522, ASCO Meeting 2019Abstract-Poster 2019, ASCO Meeting 2019Clinical Trial Sponsored by Oncoscience結果尼妥珠單抗為非線性代謝. AUC增加與劑量增加不成比例. 隨著劑量增加，清

17、除率率下降. 健澤(1000 mg)對尼妥珠單抗藥代無影響.: 2 PR (220 and 220+ d)2 SD (171 and 135+ d)2 PD (42 and 56 d) 中位生存 : 185+ days.未發生皮疹，痤瘡樣皮炎，注射相關不良反應及低鎂血癥等2526 應用傳統EGFr抗治療的病例中，大約15%-20%的病例會發生III到IV度不良反應，但到目前為止尼妥珠單抗尚未發現上述毒性抗EGFR治療的安全性27Cetuximab (Oncology 2019, 3:5) Cetuximab (Am FamiPhys77( 3) 2019) Cetuximab (N Engl

18、J Med; 2019:353)抗 EGFR治療毒性Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2019 (European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)(European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)尼妥珠單抗所致的皮膚反應：I度vs 其他anti EGFR藥物治療藥物的皮膚反應： III-IV度28尼妥珠單抗 安全性方面的優勢 Erbitux 放療 (n=208)尼妥珠單抗 放療 (n=125*)Vectibix 最佳支持治療(n=229)最佳支持治療(n=23

19、4)皮疹 3-4度 17%VERY RARE14%0%皮疹* - 所有分級87%9%90%6% 瘙癢16%VERY RARE57%2%低鎂血癥- 所有分級50%VERY RARE39%2%惡心49%22%23%16%腹瀉19%9%21%1%便秘35%14%21%9%嘔吐29%14%19%12%* 治療來源于所有已完成的臨床試驗，數據還在進一步收集中與其他高親和力的抗EGFR抗體相比，尼妥珠單抗的結合方式與EGFR的表達水平相關30低EGFR 表達YYYY尼妥珠單抗CetuximabPanitumumab高 EGFR 表達 低EGFR表達:在低EGFR表達的細胞表面，尼妥珠單抗并不在細胞表面聚集

20、， 這樣就保護了正常的組織：皮膚，消化道黏膜及腎臟 在EGFR高表達的組織里，尼妥珠單抗與細胞表面呈雙價結合，在所有抗體結合方式最穩定EGFR-Mab單價結合與雙價結合示意圖結論尼妥珠單抗選擇性的與高EGFR表達的細胞表面相結合 這種選擇性的結合使得其更易與EGFR呈過表達的腫瘤組織相結合目前尚沒有證據表明結合程度越高，治療效果就越好. panitumumab和cetuximab的有關數據已顯示單價結合越牢固，不良反應的發生及嚴重程度增加. 32尼妥珠單抗 : 總體狀況Cuba (Accelerated approval, 2019)Argentina (2019)Colombia (2019

21、)Orphan drug status for glioma pts granted by FDA and EMEA (2019)Cuba (Regular approval, 2019)China (2019)Single patient IND by FDA on March 2019Indonesia (SAS, 2019)India (2019)OFAC License (Sept 2019)Orphan drug status for pancreas pts granted by EMEA (2019)Peru (2019)Gabon & Guinea Conakry (2019)

22、Philippines (2019)新藥 EGF 疫苗 聯合抗EGFr治療EGFRTGFEGF尼妥珠單抗單克隆抗體EGF 疫苗TGF 疫苗 HER-1疫苗EGFEGF vaccine針對EGF的免疫應答No signal目前為止在臨床試驗中得到的結果.在古巴進行過五項1-2期的臨床試驗在古巴、加拿大及英國進行過兩項2期臨床試驗在古巴正在進行一項3期臨床試驗在馬來西亞正在進行2-3期臨床試驗共有超出500例晚期腫瘤患者結果過 EGF疫苗的治療. 產生免疫應答 安全 延長生存 提高生活質量多項在1-2期在晚期非小細胞肺癌臨床試驗結果的薈萃分析所有疫苗治療的病人的生存時間與同時期的歷史對照相比有明顯

23、延長疫苗組 ( n=83 ) 平均: 9,83 months 中位: 8 months 對照組 (n=163) mean: 6,2 months median: 4,1 months log rank test: p=0.0001G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2019* p0.05 compared to Vaccine GroupMedian Survival by Anti-EGF Ab Response and Treatment GroupClinical Trial Sponsored by CIM一線化療EGF 腫瘤疫苗: 每月用藥一次，再免疫最佳支持治療最佳支持治療EGF 腫瘤疫苗: 共注射5次 隨機化IIIB及IV期 NSCLCn = 8040 疫苗組40 對照組評估免疫原性 安全性生存古巴的EGF疫苗2期臨床試驗Neninger E et al: JCO