1、精選優質文檔-傾情為你奉上精選優質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業專心-專注-專業精選優質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業安徽醫科大學藥學系學位論文喹諾酮類結構與不良反應的關系探討The Exploration of Quinolones structure and its Adverse Reaction作者姓名 孫 寧 指導教師姓名 石靜波 老師 申請學位級別 學 士 專業名稱 藥學 提交論文日 2008-5-20 論文答辯日期 2008-5-25 學位授予單位 安徽醫科大學 二八年五月目 錄中文摘要2英文摘要 2正文3 TOC o 1-3 u 1 概述32 喹諾酮類結構功能與特點52

2、.1 藥效基團的主要功能及毒性52.2 藥動基團的結構特點53 主要不良反應與功能基團的關系分析63.1 神經系統的不良反應6 3.2 心臟毒性7 3.3 光敏反應8 3.4 對軟骨和牙齒的影響93.5 其它不良反應104 喹諾酮類合理應用10 4.1 嚴格掌握用藥指征10 4.2 用藥注意事項10 4.3 配伍用藥注意事項115結語 116參考文獻 127致謝 13喹諾酮類結構與不良反應的關系探討孫寧 石靜波摘要 喹諾酮類藥物是指含喹啉環系的衍生物，本文通過大量文獻資料，針對喹諾酮類藥物的不良反應與結構式的關系進行分析。認為C3-羧基，C4-酮基氧,C6-氟原子是基本結構基團，也是產生藥理和

3、毒理作用的主要基團；不良反應嚴重程度則與N1-，C7-，C8-的側鏈演變有關，通過這些分析，提出喹諾酮類藥物注意事項以及合理運用，減少不良反應的發生，提高療效。關鍵詞 喹諾酮類；不良反應；構效關系；合理用藥The Exploration of Quinolones structure and its Adverse ReactionAbstract: Quinolones belongs to the department of central Quinderivatives.The papermakes a analysis of Quinolones relationship betwee

4、nadverse reactions and structurethrough a large amount of documentations.I think that C3-that Carboxyl, C4-Keto oxygen, C6-Fluorine atoms are not only the basic structural gems of Quinolones,but also the main gems which causing pharmacology and toxicology, especialy the severity of the adverse react

5、ions has something to do with N1-C7-and side-chain-C8 the evolution. Through these analyses, the paper calls for the attention to how to use Quinolones so as to reduce the occurrence of adverse reactions, and improve the curative effect. Key Words: Quinolones；Adverse Reaction；Structure-activity rela

6、tionships；Rational administration1.概述喹諾酮類抗菌藥是人工化學合成的抗菌藥物，自1962年合成第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸以來，其發展迅速，至今已有許多新產品問世，目前已發展到第四代產品。與其它抗菌藥相比，其抗菌譜廣，吸收迅速，起效快，半衰期長，療效顯著，價格適中，血藥濃度高，使用方便，可口服和靜脈注射并迅速分布到身體各組織等特點，使其廣泛應用于臨床。然而，隨著研究的深入和臨床應用的日益增多,，特別是替馬沙星致死事件不良反應發生以后，此類藥物的毒性和嚴重的不良反應日益受到人們的關注1。此類藥物是通過抑制DNA的旋轉酶和拓撲異構酶，使細菌處于一種超螺旋狀態，而發

7、揮抗菌作用的，（DNA旋轉酶對于細菌的復制起決定作用,而拓撲異構酶,則是在細菌壁的分裂中,對細菌染色體的分裂起關鍵作用）2。藥效基團是產生藥理作用和毒理作用的基本結構基團。喹諾酮類藥物的藥效基團為主結構喹啉環，其不良反應主要是神經系統，血液系統，心血管系統，膽道消化系統，泌尿系統，變態反應，軟骨組織等，本文主要是通過結構討論其不良反應，以及不良反應的防治。 同類物 R1 R5 R6 R7 R8 X萘啶酸 C2H5 CH3 N同類物 R1 R5 R6 R7 R8 X吡哌酸 C2H5 N諾氟沙星 C2H5 F C環丙沙星 F C氧氟沙星 F * C培氟沙星 C2H5 F C依諾沙星 C2H5 F

8、N洛美沙星 C2H5 F F C氟羅沙星 C2H4F F F C斯帕沙星 NH2 F C格帕沙星 CH3 F C克林沙星 F C1 C圖1：常見喹諾酮類藥物的化學結構注：1.* 此基團跨接在喹諾酮核心結構的N1與X之間,分別取代與N1原子相結合的R1和與X結合的R8. 2. 吡哌酸母核C6為N.2.喹諾酮類結構功能與特點常見的喹諾酮類結構式如圖I所示3。2.1藥效基團的主要功能及毒性喹諾酮類藥物的藥效基團為主結構喹啉環，在環3-位有羧基，4-位有酮基，6-位有氟原子。它們作用的靶位是DNA促旋酶；對細菌細胞壁有強大的穿透力，兩種效應的結果阻斷細菌的蛋白質合成達到抗菌作用。但藥物在滲入細菌細胞內

9、產生殺傷力的同時，也能很好的滲入人體細胞內產生毒性反應，但毒性反應的強弱程度與取代基的不同各異。也可以說與“藥動基團”有關。2.2藥動基團的結構特點“藥動基團”是指影響和決定藥物分子吸收、分布、代謝、排泄的藥動學過程的結構和基團。喹諾酮類結構藥物基團是3,4,6位基本不變，是藥物起作用的主要結合和活性部位；1,7,8則是演變得最多的部位。這些變化賦予該類化合物不同的疏水性、電性和立體性，從而使生物活性和毒性作用都發生變化，直接或間接的影響到藥效學。如：N1-位為乙基或近似乙基的生物電子等排體，其疏水常數值分別為：環丙基1.14、乙基1.02、氨甲基-0.47、對苯氟基的F為0.14。值愈大親脂

10、性愈強，負值則表示親水性強，氫原子值為0。親脂性強的基團引入可增加藥物的脂溶性，增加對某些生理屏障如腦血管和胎盤屏障的穿透力，引起中樞反應和對胎兒產生毒性。N1-接乙基的中樞反應最大，氟苯基由于F原子的原因使疏水常數值下降，同時能改變電性,立體性和空間效應，使活性增強，但引起溶血的風險也增大。N1-與C8-以硫橋或氧橋形式相連，使藥物脂溶性降低，水溶性增加，不易引起中樞副反應,同時代謝途徑也以腎清除為主4。各位取代基結構特點與活性關系歸納如下:C2-位，一般無取代基,只有C2-與N1-以硫橋形式相連的才具有抗菌活性。C3-位，羧基為水溶性酸性基團,與細菌DNA促旋酶結合成離子鍵,增強抗菌活性。

11、C4-位，雙鍵氧基為必要基團。該位電荷密度較高的化合物表現了較高的抗菌活性。C5-位，被氨基和甲基取代可增加口服吸收和組織分布，若被其他基團取代均可使活性下降。C6-位，最適合的是氟原子和氯原子，以氟原子引入為最佳，這也是該類化合物的主要結構特征。氟的體積與氫接近,具負電性,能改變對位的電性，減輕苯環在體內被代謝羥化的程度。同時氟原子能與細菌DNA酶結合成氫鍵，對細胞的穿透力提高了170倍，抗菌活性被該位沒有取代基的提高了270倍。C7-位,是含氮雜環族的基團,以哌嗪基團居多，其次是吡咯烷基，吡啶基等。這些堿性基團與C3-的羧基使該類化合物具有酸堿兩性，所以解離常數也有兩個。在C7-的取代基上

12、又引入甲基，氨基等電子等排體可以改善藥動學性質。該位基團由于體積大，可以保護母核及其它基團免受代謝破壞，喹諾酮類藥物大部分藥動學資料證實，C7-是發生代謝變化的主要代謝位置。C8-位，大多數無取代基，部分藥物有氟原子、甲氧基、二氟甲氧基或與N1-相連的硫橋或氧橋形式。凡C8-位有氟原子的易對細胞產生光毒性，改為甲基、二氟甲氧基的新喹諾酮類，因有吸電子和穩定作用，降低了光毒性，增加了安全性和抗菌活性5。3 主要不良反應與功能基團的關系分析3.1神經系統的不良反應臨床上應用喹諾酮類藥物時，不良反應發生率女性高于男性，主要表現為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安，多輕微、短暫；嚴重的也可有驚厥、抽搐、

13、癲癇等，但罕見。失眠在氧氟沙星與氟羅沙星服用較大劑量時較多見，但為可逆的，不影響治療。本類藥物導致中樞神經系統（CNS）興奮性增高的原因可能是喹諾酮類藥物對CNS的直接作用，也可因與非甾體類抗炎藥合用能降低興奮閾值有關。此類不良反應發生的概率順序是環丙沙星氧氟沙星諾氟沙星洛美沙星培氟沙星依諾沙星氟羅沙星斯帕沙星，據資料顯示，喹諾酮類藥物對CNS的 -氨基丁酸(GABA)和N-甲基D-天冬氨酸受體有直接作用，喹諾酮類藥物的部分結構與中樞抑制性介質GABA拮抗劑部分有相似的構型，喹諾酮類藥物與腦內GABA受體結合，從而阻滯抑制性神經遞質，導致CNS興奮。應用體外模型檢測喹諾酮類藥物與GABA受體的

14、結合作用，結果顯示喹諾酮類藥物的C7-側鏈取代基對GABA組織影響作用最大，其中烷基取代吡嗪側鏈與GABA受體結合力最弱，氨基吡咯環側鏈中等，非取代的哌嗪與GABA受體結合力最強。但僅憑此似嫌不足，因為在體內藥物滲透入腦內是一個重要變數，其中藥物的血濃度、親脂性與透入血腦屏障關系密切 6。另有實驗顯示：喹諾酮類藥物對N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的激動作用，如克林沙星導致驚厥發作，可被谷氨酸受體拮抗藥MK801（NMDA受體選擇性通道阻滯劑）呈劑量依賴性消除，而且MK801對小鼠因缺鎂誘發的癲癇也有拮抗作用。體外實驗觀察到克林沙星（2umol/L）在生理Mg2+（2mmol/L）條件

15、下引起總峰度增加233%，Mg2+濃度輕度下降（1.75mmol/L）可使克林沙星增強作用更明顯。從而推測當喹諾酮類與Mg2+螯合后，離子通道打開、NMDA受體被激活，導致CNS興奮7。喹諾酮類藥物中若干品種與茶堿咖啡因合用可引起驚厥，系由于喹諾酮類藥物抑制細胞色素P450酶，從而抑制茶堿N-甲基化，升高血中茶堿濃度，導致茶堿的中樞神經系統毒性癥狀，如惡心、嘔吐、不安激動、抽搐心悸等。3.2心臟毒性主要表現為心慌、胸悶、全身乏力、心音強弱不等等。喹諾酮類藥物具有潛在的心臟毒性，主要表現劑量依賴性的QT間期延長。在注射給藥時尤為明顯。喹諾酮類藥物的心臟不良反應罕見，但心臟毒性一旦發生，后果嚴重，

16、甚至可威脅生命。心臟毒性機制主要是：QT間期延長，也使QTc間期延長，系由于阻滯了心臟閥門門鉀通道，特別是延遲整流性鉀通道的快速成分，從而延長QTc間期。臨床此種QTc間期的延長可引發心律失常，最常見的特征是尖端扭轉型室性心動過速，甚至心室顫動。喹諾酮類藥物的心臟毒性與化學結構關系表明，C5-的取代基與QTc延長密切相關。斯帕沙星為NH2，其QTc延長平均為14ms；格帕沙星C5為CH3，其QTc延長平均為11ms；環丙沙星C5 同為H；環丙沙星QTc延長NH2H，即格帕沙星對心臟的毒性，強于司帕沙星。目前，司帕沙星也面臨撤市的危險。藥物相互作用對喹諾酮類誘發心臟毒性的影響應予高度重視。該類藥

17、是鉀通道抑制劑，如合用能延長QTc的抗心律失常藥，尤其是Ia類（如奎尼丁、普魯卡因胺等）及類（如胺碘酮、索他洛爾等），或同時應用能延長QTc的抗精神病藥，抗組胺藥（西沙必利），大環內酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素）等能增加誘發TdP的危險性8。3.3光敏反應光敏反應是用藥后皮膚對光線產生的不良反應，包括光毒反應和變態反應兩類。臨床癥狀主要為光暴露部分皮膚出現癢性紅斑、水腫、水泡，嚴重者可引起皮膚脫落、糜爛。光毒性是指藥物吸收的紫外線能量在皮膚中導致皮膚損傷;光變態反應是藥物吸收光能后NH2激活狀，并以半抗原形或與皮膚蛋白結合成為全抗原，經表皮細胞傳遞給免疫細胞，引起皮膚過敏反應。喹諾酮類光毒性的

18、強弱為洛美沙星氟羅沙星司帕沙星克林沙星 曲伐沙星依諾沙星氧氟沙星環丙沙星莫西沙星、加替沙星。也已證實，光毒性與FQNs母核C8 的取代基有關，CFCClNCHCOCH3C8引入-OCH3（如莫西沙星）對紫外線A（UVA）穩定性增加，光毒性極低。應用洛美沙星和司帕沙星（含二個氟）后發生光毒性反應的患者中有10%15% 需住院治療。洛美沙星能使裸鼠皮膚發生癌變，且比其他藥物更快誘致良性或侵襲性腫瘤，但在人體尚未有致腫瘤報道。1985 年迄今約12種喹諾酮類因嚴重毒性停止生產或限制使用，其中緣于克林沙星等7種是由于強光毒性對易引起光敏感或毒性的藥物，臨床應用時須告誡患者注意避光 93.4對軟骨和牙齒

19、的影響喹諾酮類藥物都含有多個氟原子。凡是含有氟的藥物，長期攝入后，氟能抑制骨化磷酸酶，使鈣吸收下降，影響機體的鈣磷代謝使骨骼變化。比較毒理學研究表明，對多種幼年動物給予較高劑量喹諾酮類藥物，連續7天至數月均可誘發不同程度的關節軟骨病變。大鼠關節軟骨受損程度為萘啶酸氧氟沙星環丙沙星左氧氟沙星、氟羅沙星。病損程度有種屬差異性，與動物年齡、藥物劑量、血藥濃度有關。年齡越小，血藥濃度與曲線下面積(AUC)越高，損傷程度越重主要表現在負重的摩動關節（股、肱關節），其特征有：（1）可見軟骨侵襲，步態不穩，關節痛。臨床改變呈可逆性，但組織學改變則呈不可逆；（2）可見骨質成分改變，膠原多糖缺失,膠原型穩定不變

20、,膠原型水平下降、硫酸軟骨素與纖維數量減少；(3)氟喹諾酮類藥物抑制軟骨細胞DNA螺旋酶，導致軟骨細胞受損、粗面內質網與線粒體腫脹。幼齡犬及鼠用缺鎂的飼料喂養，可出現步態不穩的改變，與給予喹諾酮類藥物的幼齡犬出現的關節癥狀及關節軟骨損傷幾無區別。現已證明，喹諾酮類藥物的C4的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關節軟骨，局部缺Mg2+可致軟骨受損基于上述關節病損，喹諾酮類藥物不推薦用于兒童及骨骼生長期的患兒。國內二項關于人胚胎關節血藥濃度與免疫組化的研究，也發現服用環丙沙星孕婦的人工流產胎兒出現與動物實驗相似的關節受損改變，胎兒關節中藥物濃度高，軟骨中藥物濃度也高，軟骨中纖維連接蛋

21、白表達增加，型膠原表達減少。因而，本藥禁用于孕婦和哺乳婦女10。3.5其它不良反應此外，喹諾酮類藥物還具有過敏反應、消化系統反應、血液系統反應、泌尿系統反應等。近年來，對喹諾酮類藥物的不良反應發生機制有較多了解，對結構不良反應關系及結構藥效關系，其簡況歸納如圖11。4喹諾酮類合理應用4. 1 嚴格掌握用藥指征嚴格掌握氟喹諾酮類藥物的適應證、合理選擇藥物及用藥的劑量和方法，防止濫用。用藥前詳細詢問病史，對有過敏史或過敏體質者慎用或者選用其他抗感染類藥物。4.2用藥注意事項 喹諾酮類抗菌藥物盡量短期應用，不宜采取大劑量、長療程。老年患者及肝腎功能不全者應用時注意監測肝腎功能，使用最小有效劑量達到滿

22、意的治療效果，避免藥物蓄積中毒。對孕婦、哺乳期婦女及兒童應避免使用12。4.3在配伍用藥時應注意不能與利福平合用。因利福平是肝藥酶誘導劑，而喹諾酮類藥物具有較強的肝藥酶抑制作用，合用后使喹諾酮類藥物抗菌活性降低,甚至消失。不能與氨茶堿同服，因為這類藥物可抑制茶堿代謝，使茶堿因藥濃度升高，出現茶堿的毒性反應。不能與抗膽堿藥、堿性藥、受體阻滯劑配伍，因上述藥物會降低胃液酸度，致使本類藥物吸收不完全或形成結晶尿等。不能與萬古霉素合用，因合用后可導致毒性增加，出現腎小管上皮損害、蛋白尿等中毒癥狀。不能與氯霉素、紅霉素合用，因合用后可導致效用降低，同對肝腎功能及神經系統的不良反應會進一步加重。不能與阿霉

23、素、呋喃妥因合用，因合用后毒性增加，且對腎功能不全者損害更大13。5 結語喹諾酮類抗菌藥物的藥理和毒理雖與某些基團有關，但不能簡單的歸因于孤立的若干化學基團。要研究藥物與受體作用，從整體和分子結構來決定其理化性質，藥理效應。喹諾酮的不良反應較多，藥物不良反應發生率約為4.24.7%14，因此，臨床醫生在使用該藥時，不僅要重視其抗菌作用，還要高度關注藥物不良反應的發生，要嚴格掌握其用藥指征，并做好各種急救措施。對一些特殊患者，要掌握用藥的劑量，及用藥的濃度和速度，以免嚴重的不良反應發生，確保患者安全，合理用藥。參考文獻1烏蘭格日樂等. 氟喹諾酮類抗菌藥不良反應機制分析及合理應用.醫藥世界，2007，12（2）：1042鄭虎主編.藥物化學.北京：人民衛生出版社，2003.2802823王浴生，周黎明等. 喹諾酮類藥物的不良反應的機制與化學結構關系.藥物不良反應雜志，2005，12（6）：4014段虞珍.氟喹諾酮類抗菌藥不良反應與結