1、腫瘤的下一個實踐:放療結合免疫治療大連大學附屬中山醫院毛績雋膚癌病人放射治療的簡史1895年倫琴發現X線1898年居里夫發現放射性鐳1899年報道了第1例經放療治愈的皮1913年X線管問世1920年Coolidge使用了放射線量的測量方法，定出了劑量單位即倫琴1922年深部X線機產生，報導放射治療可治愈晚期喉癌且無嚴重的合并癥加X線X線成像設備結構和原理1934年分割照射的發明并沿用至今二戰后60鉆、137鏈、192鐵不斷得到應用20世紀70年代后CT、模擬定位機、TPS的投入使用為提高治療效果起到重要作用隨著放射物理學、分子生物學、計算機、電子技術的進步，影像學的發展,放射治療已經成為腫瘤的

2、三大治療方法之一女口：立體定向放射外科、三維適形放射治療、調強放射治療、影像引導的故射治療及自適血放射治痔舊現代的放射治療系統虧V：VarianSiemensAccuray放療的作用機制歷史上，放療的臨床功效歸因于其誘導DNA損傷的能力，其可導致腫瘤細胞直接死亡然而在腫瘤放療，進一步研究發現放療具有“遠位效應”，其與放療誘發的免疫反應有關放療具有觸發抗原特異性，適應性免疫的潛力，這種現象被稱為“原位”接種放療的腫瘤細胞有效暴露腫瘤抗原并觸發抗腫瘤免疫應答的細胞死亡免疫原性細胞死亡的標志之一是攝取由死亡細胞釋放的抗原的APCs的成熟度增加CD47表達的減少和細胞表面鈣網蛋白的增多促進APCs攝取

3、1應激凋亡狀態下癌細胞的內質網蛋白復合體(由鈣網蛋白和二硫鍵r=i蛋白異構酶ERp57組成)調節吞噬細胞的活性瞬翳一促進DCs和巨噬細胞攝取該細胞信號2.CD47的表達減少增加小鼠腫瘤的放射敏感性，同時賦予對正常組織的放射防護作用。3鈣網蛋白也激活APCs中促炎癥細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-a(TNFa)的產生。4.RT誘導的|結合壞死腫瘤細璉IgM有助于DCs募集和成熟，并最終導致T細胞免疫釋放補體監體澈V過敏毒素5RT誘導的環鳥昔單磷酸腺昔單磷酸合酶（cGAS）依賴的和“干擾素（IFN）基因的刺激物”（STING）-依賴的細胞溶質核酸感測途徑觸發DCs上的I型IFN

4、信號傳導，其調節RT誘導的適應性免疫應答？6放射損傷的腫瘤細胞CM釋放與PRR結合DAMPS誘導樹突狀細胞（DCs）的成熟，其獲得有效地呈遞抗原并調動適應性免疫的能力DAMPS包括由臨終的和應激細胞釋放的ATP和HMGB1.蛋白胞外ATP作為單核細胞和DCs的“尋找”信號，并由卩票吟能受體P2X7感測，其作為炎癥小體的關鍵調節兀件，導致促炎癥細胞因子如IL邛和IL-18的分泌APCs在體外用ATP刺激導致表面共刺激配體CD80和CD86的表達增加；并在體內引起級聯的事件，包括信號轉導和轉錄激活因子1(STAT1)磷酸化，IFNy產生,T細胞擴增和調節性T(Treg)細胞的減少?自噬增加腫瘤細胞

5、對體外和體內放療的細胞毒性作用的敏感性HMGB1是免疫原性細胞死亡的另一個關鍵標志,是從受應激或死亡的的細胞釋放的組蛋白-染色質結合蛋白，特別是在暴露于放療后的壞死細胞HMGB1結合TLR4和TLR9激活骨髓分化初級應答蛋白88(MyD88)途徑核因子kB(NF-kB)的活化和下游炎癥細胞因子應答放射的“遠位效應”不會發生在腫瘤蛋白53(p53)缺陷的動物這可能與在有功能性p53的存在下由放射激活細胞的死亡或者細胞應激的機制有關實際上，p53缺陷減弱了通常由高劑量照射誘導的和加強免疫激活的危險信號p53參與NKG2D配體的調節，其在細胞應激時上調并誘導NK細胞的有效活化，此外還對細胞溶解性CD

6、8+T細胞提供強共朿U激物IL-12,IL-23Aqpe&-soaHMGB1(b)(a)Lymphnode(C)AbscopaleffectTumormicroenvironmentTcellprimingandactivationICAMLFA1CD40LCD40CD80/CD86CTLA4/CD28MyD88NF-kBTLRTCRMHCCD91C3aR1C5aR10CancercellTumorapoptoticcellDondriticcell(OTcellNaturalKillerTypo1macrophage1MonocyteGranulocytes卻、Platelet.Myelo-

7、derived=suppressorcell書”Type2macrophageEndothelialcell放療為腫瘤微環境“洗牌”免疫沙漠：當腫瘤缺乏適當的炎癥介質時，則無法進行有效的抗原呈遞和產生腫瘤反應性T細胞；若T細胞募集趨化因子減少，貝9無法將T細胞聚集到腫瘤；腫瘤血管還可以通過表達T細胞免疫抑制配體或誘導凋亡的死亡配體，進一步建立對腫瘤反應性T細胞的屏障，產生缺乏炎癥細胞的腫瘤，我們稱之為“免疫沙漠”腫瘤通過多途徑抑制宿主的抗腫瘤免疫應答1.腫瘤和基質來源的免疫抑制性因子（如TGFp,10IL-10,PGE2）使腫瘤內皮上調抑制性配體（TIM-3,PDL-1和/或PDL-2）和免疫

8、抑制分子（如ID01或PGE2）,限制效應T細胞活化2.即使是那些順利進入腫瘤基質的T細胞仍有可能會遇到抑制性免疫細胞，如活化的2型巨噬細胞（M2）,髓系衍生抑制性細胞（MDSC）,以及調節性T細胞（Treg）,繼而發生缺失、耗竭或凋亡3.T細胞最終與靶腫瘤細胞相遇時，由于MHC或特異性腫瘤相關抗原的下調，以及腫瘤細胞表面免疫抑制性蛋白（如PD-1）表達增加，也無法進行有效抗腫瘤免疫應答放療是如何重編腫瘤微環境的放療使得腫瘤微環境有利于效應T細胞募集和發揮功能電離輻射具有誘導涉及效應T細胞募集的趨化因子的能力，有效地將腫瘤轉化為對T細胞攻擊敏感的“發炎”組織RT可以通過局部血管內皮炎癥增強腫瘤

9、中的T細胞運輸巨噬細胞可以極化為不同的功能表型經典活化的（M1型）巨噬細胞表達促炎細胞因子，例如IL-12,IL-23和TNFa,以及一氧化氮（NO）和高水平的主要組織相容性復合物（MHC）I類和MHC-II類替代性活化的（M2）巨噬細胞表達抗炎細胞因子IL-10和轉化生長因子0（TGF0）以及精氨酸酶,其有助于消耗細胞外L精氨酸并驅動T細胞抑制腫瘤相關的巨噬細胞表型主要為M2型有助于免疫抑制腫瘤微環境以及血管生成，生長和轉移低劑量的RT(0總結：RT可以對腫瘤微環境的基質細胞具有啟動效應，以及對腫瘤細胞本身的直接促炎作用，其一起促進針對免疫介導的腫瘤排斥的允許微環境的建立三種放療與免疫治療聯

10、合的模式：1.大分割放療+免疫治療2.聯合放化療+免疫治療3.免疫治療+放療大分割放療+免疫治療治療寡轉移腫瘤病灶。利用放療的原位腫瘤疫苗效應結合免疫治療的局部及全身作用，降低遠處失敗率包括激活APCs的藥物CD40、TLRs激動劑釋放T細胞抑制信號：比如放療期間短暫應用抗CTLA-4抗體，以增強、增加、維持記憶CD8+T細胞免疫應答免疫治療+放療將放療作為免疫應答調節劑，最大限度提高免疫治療對特定腫瘤病灶的療效。單分割低劑量照射(LDI)(即052Gy)可以重編腫瘤微環境，誘導巨噬細胞向型極化。誘導一氧化氮合酶陽性(iN0S1)巨噬細胞又產生適當的趨化因子以募集效應T細胞并誘導腫瘤血管正?；脱装Y反應，從而允許T細胞浸潤腫瘤。聯合放化療+免疫治療增加放化療的局部效應，并通過放療和免疫治療的局部和系統協同作用，降低遠處失敗率，最