1、079 大腦的和身體不一致嗎新銳科普作者初中生物：神經系統的組成初中生物：的血液循環高中生物：神經系統的調節這節課我會給你講最近 50 年來海默癥的研究進展，你可以得到的科學思維是，前沿問題的結論總是依據變化的，這種發展變化對疾病的治療尤其重要，知識總要不斷的核實和訂正，這一點對新知識是這樣，對存量知識也一樣。很多醫學界的人展望行業未來，都有幾個共識：第一個就是今后四五十年里，人類的平均還會繼續提高；第二個就是可以被治愈的會越來越多，的率也會持續下降，甚至有可能它變成一種慢性疾病來控制。這些是樂觀的。但是也有不樂觀的方面，就是大腦的使用可能跟不上身體的增長，在身體之前，大腦就會先掛掉，這種病就

2、叫做神經性退行疾病，最典型的叫做海默癥，不文明的、帶有侮辱性的說法叫做老年癡呆，這個詞咱盡量不用，因為如果大家都普遍15 歲的話，誰都有可能有那么一天被別人叫做癡呆。除了海默癥，還有神經萎縮性側索硬化癥，俗稱漸凍人，還有牛海綿狀腦、氏病、氏病、帕金森等等。在這些病中，都可以看到的是有害的蛋白質在大腦中出現，它們都屬于大腦生病了。以海默癥來說，來的最初一兩年是頻繁地忘事兒，這會兒主要影響的是短期，比如說出了門就忘了自己要出去干什么，或者剛剛裝好的一個東西又想不起來放哪兒了，這是因為阿爾茲海默癥于海馬體，這里是負責功能的。之后幾年人就會出現的變化，再過幾年連動作都開始不協調了，走路容易摔倒，再過幾

3、年連長期也開始慢慢，不認得家人，不知道自己的名字，這個階段往往是家里人最傷心的，因為能精心地照顧好幾年已經不容易了，但是有時候會對家里人產生懷疑，甚至隨時地發怒、發火，動手。如果的身體一直健康，那他可以走到海默癥的最末階段，就是病情會逐漸發展到爬行動物腦的部分，這個時候體溫條件、心跳速度、血壓的控制，這些維持生命最基礎的信號也會被破壞了，人馬上就堅持不住了，這就是最末階段的海默癥，整個的病程往往有十多年的時間。家里如果有的話，這個病不論是從精力、體力上，還是從情感上都是一種漫長的折磨。科學家們也很想找到病因。但是為什么會發病？醫學界對原因的解釋非常地波折，現在找到的有確定因果關系的只能解釋所有

4、患者中的 5%，這極少數的人一般是在 40 多歲就發病了，他們是因為 ApoE 這個突變造成的，這個一共有 4 個等位，等位你可以理解成是這項屬性上它有 4 種選擇，就好比一個岔路口有 A、B、C、D 四條道路可以選，只要選中了就沿著它走，就會到達不同的目的地。這 4 種選項其實都表現在壁的樣子上，1 型跟 2 型壁都有完整的保護，3 型的時候壁已經不太能禁得起折騰了，但是還可以湊合著正常工作一輩子，但是到了 4 型，壁就已經很不正常了，4 型的表達出來就會讓里出現很多炎癥分子，它們叫做親環素 A，也就是里本來沒有外敵入侵，但是它卻告訴身體的免疫系統，快來派兵，這里的敵人很多。那兵是誰呢？就是

5、一種蛋白質，叫做基質金屬蛋白酶 MMP-9，它一來就會讓虛設了。的通透性增加，這一下就會讓血腦的保護形同血腦屏障可以理解成是一種大腦專門設置的多層保護供血設施，所有的高級動物都有血腦屏障。比如說你做實驗，往它們的心臟里注射一種綠色的，之后就會被心臟泵到身體各處，所有的細胞都會被染成綠色，但是唯獨大腦的細胞還是原來的顏色。如果你把針頭脊柱里，只給這里注射綠色的，那之后你將會發現，只有腦細胞是綠色的，身體其他部位還是原來的樣子。所以對于供血來說，給大腦供血的是另外一套完全的，這樣做是為了保護大腦。凡是稍微大一些的分子，一般情況下都不能穿過這套由膠質細胞的壁。當然這也不是，否則大腦需要的物質就不進來

6、了。咱們舉一個的例子，比如說有些腦部，就想方設法需要讓藥物通過血腦屏障，那這個藥物本來就是專門設計好的，專門用來穿越血腦屏障的。但是即便這樣，這種藥物的效率大概也只有 20%，所以這層保護是很厲害的。知道了血腦屏障之后，回到海默癥，在所有的海默癥中，有 5%的人是攜帶ApoE4 型的，他們往往在 40 多歲就發病了，所以這算是一種已經找到很強對應關系的病因。但另外 95%的中。為什么會得海默癥，這個原因就不好解釋了，但現在仍在不斷地更新當那這節課就以這個病的發病原因來看看一個知識是怎么更新的，跟科學家一樣，感受一下踏入未知領域之后的茫然是一種什么樣的體驗。我先說第一種解釋，在這種發現中，對應不

7、同時期的大腦做解剖就發現，神經都打成結了，亂成了一團麻。而正常的神經應該是可以伸得很長很長，和其他的神經元相連。我在資料里放了幾張圖，這是顯微結構下神經的樣子。科學家研究為什么會打結，這個原因倒是找到了，是因為組成神經的微管出了問題，微管由很多種蛋白質組成，在它的外壁有一種叫做 蛋白，可以算是讓微管能形成固定形狀的一種加固鎖， 蛋白正常的時候，一個 蛋白分子上會掛 23 個磷酸根，但是在的微管上的 蛋白分子，一個分子上卻掛了 59 個磷酸根，帶電的特性就因為磷酸根一多，變了，這一變，神經的微管結構也就散落一地，本來做加固用的 蛋白相互手拉手自己擰成了一團。這個變化有一個專有名詞,叫做 蛋白的過

8、度磷酸化。好，這個是最早被當做 蛋白過度磷酸化。海默癥發病原因的一種解釋，叫做但對腦組織的切片仔細觀察的時候，還有另外一種發現，就是神經元上會沉積著很多不該出現的像淀粉糊一樣的東西，這也是一種蛋白質，叫做 -淀粉樣蛋白。它有比較強的神經毒性，附著在神經細胞上就會干擾神經細胞正常的工作。最后這個神經元就會報廢了，然后就會被膠質細胞清除掉。所以海默癥的患者大腦，后期都會萎縮很多。沉積 蛋白是一個很微觀的變化，我選了一張示意圖，大家，海默癥患者的神經元很多都被這種蛋白質糊住了。-淀粉樣蛋白其實在大腦中，它是時不時就會產生一些，大腦是需要及時把它們掉的。在新陳代謝的過程中產生的蛋白質廢物，在身體的其他

9、部分也是需要清除的，那它們是靠淋巴系統負責的，那些廢的蛋白從淋巴管匯入中，最終排出體外。很久以來，科學家們在大腦中一直沒有找到淋巴系統，后來才發現，腦部清除廢棄的蛋白質是由血腦屏障外層的星形膠質細胞完成的，而且它只在人睡眠的時候工作，深度睡眠之后膠質細胞的間隙就會增加，腦脊液會以清醒的時候 10 倍、20 倍的效率流速，把不該出現在大腦中的蛋白質出去，其中就包含 -淀粉樣蛋白。所以患神經性退行疾病的人往往也是發病之前長年睡眠有問題的人。所以說睡好覺也是非常重要的。當然這些只是相關。那現在已經發現有兩個發病的嫌疑犯了，其實它們在腦中總是同時出現的，那到底是 蛋白過度磷酸化導致的海默癥，還是 -淀

10、粉樣蛋白沉積導致的海默癥呢？這兩方最初誰也說服不了誰。但是到了二零零幾年，更有力的 -淀粉樣蛋白的沉積，這個沉積的毒性后來才出現了，它的大概意思是說，是因為先出現了了 蛋白成團糾結在一起。在研究跟爭論的 20 年里，世界上知名的藥企都盡了最大努力推出過治療海默癥的藥物，但非常可惜，從 1998 年到現在，一共有 123 款申請上市的藥物，但到現在只有 3 種通過批準了，通過率只有 2.4%，非常非常低。而且就算是這 3 種，治療的效果也非常差。但是在 2016 年，海默癥為什么會出現，理論上有了新的突破。哈佛大學的一個團隊在科學子刊科學-轉化醫學上了對 -淀粉樣蛋白的研究，簡單地說，這種蛋白質

11、在脊椎動物體內早就有了，但它們一般都是以溶于水的形式存在，只有這個蛋白異常折疊的時候才會凝結成淀粉樣的斑塊。人們最初以為這些斑塊就是致病原因，是不好的，其實并不是，因為哈佛的這個團隊發現，異常折疊之后，它 到了血腦屏障上了。了很強的抗菌性，這種殺菌效果甚至比青霉素還要好。于是懷疑點這次就所以這節課開始，我才要詳細地介紹一下血腦屏障是什么。理論上它是不應該有的，但實際生活里，就算是 ApoE就會有微生物沖破表現正常的人，上了歲數之后，都難保這一輩子屏障都能固若金湯，說不定進入大腦。而 -淀粉樣蛋白就是在應對大腦的細菌或者的時候才出現了所謂的錯誤折疊，其實人家根本就沒有錯誤折疊，人家是自動生成的抗

12、菌結構。之后這組科學家拿小鼠做了實驗，他們用的是沙門氏菌的小鼠大腦，凡是在 48 小時里大腦出現了 -淀粉樣斑塊的小鼠，它們最終的比那些始終在大腦都沒有出現斑塊的小鼠長得多得多。然后他們再把斑塊拿出來，顯微鏡下一看，每一個斑塊的中心都是一個微生物。這一下就解釋了很多問題，一個就是很可能錯怪了 -淀粉樣蛋白，因為如果完全沒有它們的話，一次大腦的細菌，如果在沒有任何對抗機制的情況下，一個人兩到三個，整個大腦就會被微生物毀掉，人就沒有命了。但是就因為有了 -淀粉樣蛋白的存在，雖然血腦屏障出現了漏洞，但是微生物還是被糊住了，保住了。也許因為 -淀粉樣蛋白的出現，大腦會漸漸地，十幾年中人就漸漸地，但是這

13、起碼也比幾個大腦對人就掛掉好得多得多，它實際可能保護住了的大腦。當然也有另外一種作用，就是的過度反應，比如說并沒有實際的發生，但是就像過敏一樣，-蛋白自己已經開始自顧自地錯誤地折疊起來形成了斑塊，久而久之，它好心辦錯事的次數太多了，大腦神經元被它侵蝕得差不多了，人也就。| 小結這節課我講了 4 點：1.海默癥最初被認為是 蛋白的過度磷酸化引起的。2.后來認為是 淀粉樣蛋白的沉積引起了 蛋白的過度磷酸化。3.的結論是，血腦屏障有不嚴密的時候， 淀粉樣蛋白的沉積反而幫助大腦清除了。4.知識要不斷的核實和訂正，對新知識對存量知識都是如此。| 本期科學思維所以今天這節課，可以感受到，一個不知道結果，同時出現了兩種可能的，到底哪個是正確的呢？還是說都是正確的呢？在猜測的過程中發現，原來其中一個現象是另一個現象之所以發生的原因。于是這兩個嫌疑犯終于可以合并了。但就算按照這個理由研發藥物，效果也很差，后來竟然從“血腦屏障并不一定一直幾