1、血脂與動脈粥樣硬化研究進展中南大學湘雅二醫院趙水平膽固醇與動脈粥樣硬化學說1841年, Vogel證實動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯的病理學家首次提出: 膽固醇與AS直接相關。1913年Antischkow和Chalatow首次證實: 給兔喂膽固醇, 可在短時間內產生AS。動脈粥樣硬化發病機制動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎癥脂蛋白內皮下脂蛋白滯留-反應的過程Circulation 2019脂蛋白滯留-應答學說基本內涵AS的發生啟起始于含apoB的脂蛋白（主要是LDL）滯留粘附于血管內皮下層。刺激來源于循環血中的單核細胞轉化為巨噬細胞后者吞噬修飾后的

2、LDL轉化為泡沫細胞。局部非適應性炎癥繼發于LDL滯留之后，進一步促進脂蛋白的滯留和病變進展 LDL在內皮下層滯留是整個學說的基礎和核心。 Tabas I et al. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation.2019;16;116(16):1832-1844.脂蛋白滯留-反應學說與干預靶點加速分解代謝：他汀類藥物，鯊烯合酶抑制劑，PCSK9抑制劑減少外源：依折麥布抑制體內

3、合成：apoB-100反義核苷酸類，MTP抑制劑，apoB轉錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑1.降低血液中含apoB脂蛋白濃度2.特異性抑制脂蛋白與內皮下基質分子 （蛋白聚糖等）的相互作用脂蛋白滯留-反應學說與干預靶點抑制分泌型鞘磷脂酶和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）分子（限定于病變區）方式阻斷滯留的脂蛋白引起的非適應性生物學反應抑制AS的炎癥過程中生物活性脂類和關鍵酶拮抗白細胞募集和粘附的細胞因子3.促進動脈內皮下巨噬細胞內膽固醇清除脂蛋白滯留-反應學說與干預靶點改善HDL功能促進膽固醇逆轉運治療性的生活方式改變早期降脂一級預防試驗 （19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5

4、-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 2019;332:512-521.* 治療組和對照組的變化凈差 (P 值指事件).TC *CHD 事件 *N=入選病例數.WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 飲食/戒煙 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降膽寧N=2,278, P0.02LRC-CPPT: 消膽胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非羅齊 N=4,081, P0.02早期降脂二級預防試驗 （19601990）Levine GN et al. N En

5、gl J Med. 2019;332:512-521.N=入選人數; ns=無顯著性差異.TC *CHD 事件 *CDP: 煙酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=nsPOSCH: 回腸部分切除術N=838, P0.001% * 治療組和對照組的變化凈差 (P 值指事件).降膽固醇防治冠心病近代歷程為高危患者強化降脂治療提供了理論基礎早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡和心血管事件發生率19944S 2019WOSCOPS2019CARE2019AFCAPS/Te

6、xCAPSLIPID2019HPS2019PROVE IT2019TNTIDEAL 進一步證實強化治療可以使高危患者獲益2019NCEP ATPIII補充報告正式提出強化治療概念，將LDL-C70mg/dL作為極高危患者降脂治療的可選目標大幅度降低膽固醇直接影響動脈粥樣硬化病變預防病變發生延緩病變進展消退病變ASTEROID 研究A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管內超聲評價瑞舒伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化病變的影

7、響研究Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊ASTEROID 研究設計瑞舒伐他汀 40 mg (具有可評價的一系列 IVUS 檢查結果患者，n=349)入選患者血管造影確診 CAD 的患者目標冠狀動脈：- 管腔直徑減少 50 - 病變節段 40mm對膽固醇水平無特殊

8、要求18 歲隨訪:周次:血脂檢測 血脂檢測耐受性IVUS血脂檢測耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入選條件評價CAD = 冠狀動脈疾病；PCI = 經皮冠狀動脈介入; IVUS = 血管內超聲IVUS血脂檢測注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊研究終點主要研究終點 通過 IVUS 評估的兩項終點：所評估的整段動脈中動脈粥樣硬化病變體積百分比（PAV）的變化病情最嚴重的 10mm 節段中動脈粥樣硬化病變總體積（TAV）變化次要研究終點采用 IVUS 評價時，所評估的整段動脈 TAV 變化血脂及脂蛋白水平自基線的百分比變化PAV

9、= 動脈粥樣硬化斑塊體積百分比, TAV = 動脈粥樣硬化斑塊總體積 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊基線水平 (mmol/L)基線 水平 (mg/dL)1.143.1HDL-C1.7152.2總甘油三脂 (TG)5.3204.0總膽固醇 (TC)3.4130.4LDL-C平均的基線血脂水平Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C =

10、 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇# 在整個治療期間以時間進行均數加權 * p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*治療后血脂變化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊終點分析：動脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV) 的中位數變化*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon 符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-

11、0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數自基線變化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴重的 10mm 節段中動脈粥樣硬化病變體積變化中位數校正的動脈粥樣硬化病變總體積中位數自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p25%的主要分支血管行管腔狹窄直徑百分比(%DS)和最小管腔直徑(MLD)分析。379例患者有基線和隨訪冠狀動脈造影其中， 292例患者在基線時具有一個或多個節段25%的

12、狹窄，并被納入分析。在此292例患者中，613個冠狀動脈節段在基線時符合25%狹窄的入選標準，并在基線和試驗終點時測量狹窄程度。Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2019 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747ASTEROID QCA分析最小管腔直徑 (n=281)均數(SD)中位數 (范圍)均數 從基線開始的變化 (SD)從基線開始的變化中位數 (Q1 to Q3)基線1.65 mm(0.36)1.62 mm(0.56-2.65)試驗結束1.68 mm(0.38)1.67 mm(0.76-2.77) +0.03 m

13、m (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p 正常上限（ULN）3倍# CK 正常上限（ULN）的 10 倍Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 40mg 瑞舒伐他汀是第一個，也是唯一一個在重要的臨床研究中已證明能夠縮小動脈粥樣硬化病變并逆轉動脈粥樣硬化疾病的他汀類藥物基于其強效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，這一里程碑式的結果進一步證實，瑞舒伐他汀在高膽固醇的治療方面是一種有效且具有良好耐受性的藥物臨床意義Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. MET

14、EOR評價瑞舒伐他汀治療對頸動脈內膜-中膜厚度的影響Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of RosuvastatinCrouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jam

15、a.297.12.joc70024)無 CHD 癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70 歲)女性 (年齡介于 55-70 歲)METEOR - 研究設計瑞舒伐他汀 40mg (n =702)安慰劑 (n=282)CIMT血脂 安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂 安全性血脂安全性 CIMT安全性CIMT安全性隨訪:周數: 16 405661372683995210651178129113104篩選 / 符合標準 24 32Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2019; 18: 23

16、1238CIMT= 頸動脈內膜-中膜厚度 研究終點 主要終點 CIMT 最大值變化的速率 (mm/yr) ，包括頸動脈 12 個節段(左、右頸總動脈，頸動脈竇以及頸內動脈的近遠端血管壁)次要終點下述部位左側和右側的近端和遠端血管壁 CIMT 最大值變化的速率 (mm/yr) ：左、右側頸總動脈的近端和遠端血管壁 CIMT 平均值變化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白與基線相比的變化情況安全性Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)治療后血脂變化#時間權重的修正均數*p0.001 vs 安慰劑 瑞舒伐他

17、汀 40mg n=624安慰劑 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C自基線變化的百分比均值# (%)*Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR 主要終點:頸動脈 12 個部位 IMT 最大值的變化速率瑞舒伐他汀與安慰劑相比時間 (年)頸動脈 12 個部位 IMT 的變化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進展逆轉P=NS(可定和零斜

18、率比較安慰劑+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (可定和安慰劑比較)安慰劑; CIMT 的變化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的變化 (95% CI)Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)考慮到研究對象為低危患者，雖然CIMT與基線對照無顯著差異，其結果也已經非常令人鼓舞了由于METOR研究的結論，FDA 批準了新的可定適應證:緩動脈粥樣硬化進展11月. 9日, 2019ENHANCE Study

19、:家族性高膽固醇血癥患者中應用依折麥布和辛伐他汀ENHANCE：基線LDL水平及治療后下降百分比辛伐他汀依折麥布辛伐他汀P值 基線LDL (mg/dL)319318NS治療2年后下降百分比 (%)58410.01N Engl J Med 2019;358:1431-43.24個月治療期間的平均頸動脈IMT無顯著性差異頸動脈IMT平均值（mm）月Carotid Intima media thickness1=Intima/lumen2=Media/adventia技術上問題 動脈粥樣硬化發生在內膜，而非在中膜認識上問題 影響IMT的因素諸多 年齡: 90 3* 20 yrs中層平滑肌肥厚血流速、

20、血管張力、管腔大小。cIMT的正常值 ? 年齡是關鍵1.61.20.80.40455565年齡（年） 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)頸總動脈IMT分層陰性結果的可能原因所選擇受試者已服用他汀治療多年，IMT并不增厚( 3.5年安慰劑瑞舒伐他汀 20 mg隨機分組N=15000入組4周入選患者15,000名男性(年齡50歲)和女性 (年齡60歲)無心肌梗死、卒中或動脈血運重建的病史LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通過測定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎癥反應增加，有CHD風險的受試者主要終點隨機分組后首次發生主要心血管事件的時間 (心血管

21、死亡、卒中、心肌梗死、因不穩定性心絞痛或動脈血運重建住院)次要終點 包括評價全部死亡、非心血管死亡、發生2型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性長期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國參與的研究JUPITER研究設計：The hazard ratio was 0.56 (95% confidence interval CI, 0.46 to 0.69; P0.00001). hazard ratio was 0.53(95% CI, 0.40 to 0.69; P0.00001).JUPITER：在低危患者中再次證實降LDL-C價值無心梗、卒中、血運重建史 LDL-C 130 mg/dL， H

22、s-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dL爭論還在繼續：理性看待CRP的實踐應用臨床實踐中，CRP的廣泛應用尚存障礙 CRP的預測價值 尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關性，CRP的預測作用是否被高估？ CRP能否增加現有危險評估(如Framingham評分)的預測價值？ CRP的適用人群 CRP檢測適用于哪些人群？一級預防？二級預防？ CRP能否作為常規篩查指標？敏感性？特異性？ CRP在動脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標)，還是Maker(罪魁禍首) 針對CRP的治療 特異性的CRP拮抗劑？ CTT薈萃分析：LD

23、L-C降低更多，患者獲益更多各治療組平均絕對降低LDL-C的差異(mmol/L)血管事件降低百分比%他汀 vs 安慰劑（18個試驗）Lancet 2019; 366: 126778臨床醫生應用他汀的主要顧慮藥物的安全性癌癥、自殺等可能增加肝功能損害肌病發生大劑量他汀不安全長期服用他汀費用太高PCI已花費很大合并用藥使醫療費用難承受瑞舒伐他汀的不良事件與目前市場銷售的他汀類藥物相似，且具有良好的耐受性。最常見的不良事件如肌痛、乏力、腹痛、惡心，通常是輕微而短暫的。其耐受性不受年齡、性別、種族、合并癥及藥物聯合治療的影響。因不良事件而停藥的患者人數同目前市場上其他他汀類藥物類似。 Shepherd

24、 J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888瑞舒伐他汀安全性經受了考驗因不良事件而停藥的患者百分比 正常上限的 3 倍1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888對肝臟的影響從對腎臟的影響來看，瑞舒伐他汀的耐受性良好。蛋白尿（存在于少數接受各種他汀類藥物及安慰劑的患者中）。 對接受瑞舒伐他汀治療的患者進行了全面的分析研究發現： 蛋白尿大多為腎小管源性 通常是短暫的，并在繼續治療的過程中恢復 并不預示著急性或進展性腎臟疾病大多為腎小管源性蛋白尿*（對正常濾出的蛋白質重吸收減少）1腎小管源性蛋白尿的產生可能是他汀

25、的藥理作用，即他汀阻斷腎小管細胞的 HMG-CoA 還原酶2,3。高度選擇性阻斷腎小管的 HMG-CoA 還原酶，導致了因他汀治療引起的蛋白尿。*尿蛋白試紙法陽性定義為：從基線無蛋白或痕跡到服藥后 +- 對腎臟的影響1. Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-602. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2258-22653. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2249-2257對腎臟的影響 蛋白尿的頻率*治療劑量 (mg)n患者 (%)安慰劑

26、3300.6瑞舒伐他汀510 20 40 587100887218500.20.60.71.2阿托法他汀10 20 40 80 628438633420.50.5 00.3辛伐他汀20 40 80 4523143251.10.3 0普伐他汀20 40 162640.6 0Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-60* 定義為從基線尿常規試紙法蛋白陰性或痕跡到服藥后 +;瑞舒伐他汀藥物流行病學Phermacoepidemiology上市后進行的前瞻性藥物流行病學對照研究資料USA (NLA), Netherlands, UK, CANADA9 項研究在 4 個國家包括了 5 萬余瑞舒伐他汀受試者NLA 數據庫研究 (US National Lipid Associati