1、化療后中性粒細胞缺乏并發熱的治療要點解讀 內 容腫瘤病人感染的特點中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南要點解讀小 結 腫瘤病人感染的特點宿主的易感因素主要的病原學類型腫瘤并發感染的臨床特點宿主易感因素(1)與原發惡性腫瘤相關的免疫缺陷(2)中性粒細胞減少(3)粘膜屏障的破壞(4)皮質激素和其它淋巴毒性藥物(5)造血干細胞移植(6)脾切除和功能性無脾病原學特點60s,70s: 以 G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s至今：G+菌開始有上升的趨勢 原因為：廣泛應用留置靜脈導管 廣泛采用抗G-菌藥物預防等G+菌主要有：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VR

2、E）、鏈球菌屬G-菌依然主導：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率均達到9%16%，個別甚至達30%以上混合感染多腫瘤并發感染的臨床特點(1) 臨床表現不典型,炎癥反應不完全, 發熱常為唯一表現(2) 診斷困難,多次血液、體液等標本培養 致病菌的陽性率不一致(3) 感染的常見部位是上呼吸道、肺部、消 化道、皮膚軟組織和血流(4) 感染易擴散,敗血癥的發生率、死亡率高中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南定義危險評估的作用及粒缺性發熱高危和低危患者的識別初次評估期間應

3、做的特殊檢查和培養初始經驗性抗菌治療及其治療場所更換抗菌藥物的時機及更換方法經驗性抗菌治療療程集落刺激因子在治療中的作用環境保護措施中性粒細胞缺乏/中性粒細胞缺乏伴發熱定義中性粒細胞缺乏（粒缺）的定義： ANC0.5109/L或預計48小時內 ANC將0.5109/L術語“嚴重的”有時被用于描述ANC0.1109/L的中性粒細胞減少中性粒細胞缺乏伴發熱(粒缺性發熱)的定義： 單次口溫測量38.3或口溫38.0且持續1h 不主張測腋溫及肛溫 Febrile Neutropenia（FN）發熱在粒缺腫瘤患者較為常見 化療1個周期的實體瘤患者約10 50%出現發熱 化療1個周期的血液惡性腫瘤患者80

4、%以上出現發熱 粒細胞計數越低，感染發生率越高感染比例(%)粒細胞數(mm3)1000粒細胞缺乏粒細胞減少Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201. 腫瘤粒缺患者的發熱多由感染所致粒缺伴發熱腫瘤患者，64.5%的發熱由感染所致64.5%Sacar S et al. J Infect Developing Countries 2008; 2(5):359-363. 粒缺性發熱的發病率/死亡率粒缺性發熱的發病率 AML誘導化療70 90% 老年人接受CHOP35 45% NHL患者化療10 20% 粒缺性發熱的估計死亡率 血

5、液惡性腫瘤可達11% 實體瘤5% G+細菌5% G-細菌18%絕大多數中性粒細胞減少期間出現發熱的患者，找不到感染部位，也無陽性培養結果。盡管如此，專家組還是推薦對每位粒缺性發熱患者在出現臨床表現后（例如2小時內）立即應用經驗性抗菌治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展，早期處理可以大幅改善臨床結局 。患者發生嚴重感染并發癥的風險評估 風險評估可確定經驗性抗菌藥物治療的方式（口服或靜脈給藥）治療場所（住院或門診）抗菌治療療程 常用評估方法有臨床評估和MASCC評估臨床評估低危患者中性粒細胞缺乏預期在7天內消失無活動性內科合并癥良好的肝腎功能這些低危特點最常見于實體瘤患者不嚴格符合低危標準的任何

6、患者均應按照高危患者指南進行治療。 高危患者：符合以下任一項標準嚴重中性粒細胞缺乏（ 0.1109/L ） 或預期中性粒細胞缺乏持續7天有任一種內科合并癥，包括： 血液動力學不穩定 口腔或胃腸道粘膜炎，妨礙吞咽或引起嚴重的腹瀉 胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉 新發的神經系統或精神狀態的改變、血管內導管感染，尤其是導管隧道感染新出現的肺部浸潤或低氧血癥，或有慢性肺部疾病肝、腎功能不全（定義為轉氨酶水平5正常值、肌酐清除率30mL/min) 。MASCC感染風險評估MASCC風險指數評分特征分值粒缺伴發熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓90mm Hg）5無慢性阻塞性肺疾病4實體瘤或血液惡性腫瘤

7、且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡60歲2Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 高風險患者：MASCC評分21分，應入院給予經驗性治療 低風險患者：MASCC評分21分，可口服給藥和/或門診經驗性治療需要著重指出的是，中性粒細胞減少時間并未包括于MASCC評估方案的危險標準之中；但是，專家組認為它是一項重要的決定因素。 初次評估的實驗室檢查及細菌培養實驗室檢查全血細胞計數白細胞分類計數血小板計數血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質濃度肝轉氨酶濃度總膽紅素濃度血

8、培養至少兩組血培養中心靜脈插管：分別來自導管內和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位培養患者體重0.5109/LFreifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93抗細菌治療持續時間集落刺激因子在粒缺性發熱治療中的作用預防性應用 （1）應考慮對中性粒細胞缺乏并發熱預期危險20%的患者預防性使用集落刺激因子（CSFs）。 （2）在提示中性粒細胞減少期間有較大發熱和/或嚴重感染危險時，尤其應考慮應用CSFs預防。如果危險10%，獲益較低，通常不推薦應用CSFs。如果考慮應用，CSF治療應在化療結束后立即開

9、始。治療性應用 CSFs一般不推薦用于確診的中性粒細胞缺乏并發熱治療。 粒細胞集落刺激因子G-CSFG-CSF作為初級預防Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (20%)Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (10-20%)特殊情況實體瘤患者高FN風險G-CSF治療性應用In a Cochrane meta-analysis including 1518 patients from 13 trials, Clark and colleagues reported a shorter length of hospita