1、二一六年三月非隨機對照臨床研究隨機對照臨床試驗（RCT)是檢驗某種假設最有力的方法，是臨床試驗的金標準。研究的目標人群合格的研究對象(N)隨機抽樣隨機分配試驗組對照組陽性結果陰性結果陽性結果陰性結果采用隨機化分組，可使兩組具有較好的均衡性，可比性強，將各種偏倚減少到最低；研究者按研究目的控制整個試驗過程，保證了研究質量，增強結果真實性。若有可能，RCT是最好的方法！ 所有臨床試驗都適合RCT嗎？1. 早期發現適宜做手術根治的乳腺癌患者，就不適合做手術或非手術治療的RCT2. 冠脈造影確診有冠脈嚴重狹窄而適宜作冠脈介入治療或搭橋治療的冠心病患者，不適宜將他們做冠脈介入或非介入性藥物治療的RCT

2、所有臨床試驗都適合RCT嗎？3. 研究口服避孕藥與腦卒中的關系。（倫理；發生率低） 所有臨床試驗都適合RCT嗎？臨床試驗以人為研究對象, 很多時候由于客觀原因及倫理道德因素, 無法進行隨機對照的臨床試驗, 因而如何恰當應用非隨機對照臨床研究就顯現出其重要的價值。非隨機對照臨床研究一、敘述性研究 病例報告、病例分析、專家論壇、編者的話 二、觀察性研究橫斷面研究、病例-對照研究、隊列研究三、臨床試驗前-后對照研究、交叉對照研究、非隨機同期對照一、敘述性研究：概念：研究者將既成事實的現成臨床資料，加以敘述描寫，統計分析，得出結論。一、敘述性研究：分類1. 由果及因：從已獲得的結果中，分析可能的病因或

3、防治措施效果 某醫院對嬰兒腹瀉患者進行病原學分析，發現1.0%的腹瀉患兒是由于隱孢子所致，說明孢子蟲病是可能的病因2. 由因及果：從病因或防治措施觀察結果。即某一人群接觸了某種有害因素，觀察其引起疾病的效應。 對吸煙人群隨訪觀察了若干年，了解肺癌發生情況3. 專家評論 各抒己見，百花齊放一、敘述性研究：特點：1. 缺乏對照、存在偏倚，質量難以保證，結論論證力弱 一、敘述性研究：2.臨床發現某些特殊病例或者某些疾病的新的表型 SARS、艾滋病等的發現，就是通過對特殊病例的臨床表現描述、分析總結，提出可能是一種新的疾病；一、敘述性研究-病例報告是對罕見病進行臨床研究的重要形式。對單個病例或10例以

4、下病例詳盡的臨床報告，包括臨床、組織化學、細胞學、免疫學、電鏡、遺傳學等各方面資料。由于是個例報告易產生偏倚，在臨床試驗中僅用于早期重大診療措施的闡述。一、敘述性研究-病例分析數十例以上，分析臨床特點，總結診治經驗；結論有局限性。在研究初期或外科重大手術仍然是重要的手段。一、敘述性研究-優缺點優點： 容易收集資料，短時間內即可獲得研究結果，為臨床常見研究方式 患者都給予研究措施，無違反倫理醫德 缺點： 無對照組，結果缺乏可比性 研究資料易受偏倚、混雜等因素干擾，因此論證力弱。NMDA腦炎發現過程NMDA腦炎發現過程以抗N甲基D天冬氨酸(NMDA)受體腦炎的認識和研究過程為例(圖2)，2007年

5、Dalmau等1在Ann Neurol雜志上首次報道了一組臨床特征類似的患者，表現為不同程度的精神異常、意識障礙、記憶障礙、運動障礙、抽搐及自主神經等癥狀，這些嚴重的可逆性腦病患者的實驗室檢查結果提示抗NMDA受體抗體()，同時合并卵巢良性腫瘤。2008年，同一個團隊報道了抗NMDA受體腦炎的NR1NR2抗體功能2，隨后的研究逐漸對該疾病的各種臨床特征進行報道，如典型腦電圖改變(extreme delta brush pattern)3、晚發型患者的特點4、兒童型的特點5及孤立精神癥狀的患者6。首次報道4年后(2011年)，Dalmau等7結合既往的研究經驗，在Lancet Neurology

6、上對抗NMDA受體腦炎進行了系統性的綜述，進一步推進了該疾病的臨床診斷和治療進展。觀察性研究-橫斷面研究 概念：在某個時點或較短時間內調查和收集一個特定人群中疾病和健康狀況，及其與一些因素的相關關系。亦稱患病率研究。觀察性研究-橫斷面研究應用范圍：1. 了解疾病的現況、描述疾病的分布： 可以了解特定疾病在某一時間、地點、和人群的分布特征。觀察性研究-橫斷面研究2. 了解影響疾病分布和健康狀況的相關因素 調查中可以了解某些因素與疾病的聯系，推測病因。觀察性研究-橫斷面研究3. 評價干預（或預防）措施效果4. 為制定合理的公共衛生政策提供依據5. 為其他類型流行病學研究奠定基礎觀察性研究-橫斷面研

7、究調查類型1. 普查 為了早期發現病人或感染者，于一定時間內對一定范圍的人群中每一個成員均進行調查，稱之普查。橫斷面研究-普查優點：所有成員均進行檢查，確定調查對象簡單缺點：調查對象多，時間短，易發生漏查，調查人員多，能力參差不齊橫斷面研究-普查 普查適宜在患病率較高的人群，又有簡便易行、廉價的檢查手段、切實可行的治療方法的情況下進行。橫斷面研究-抽樣調查2. 抽樣調查 為了對人群某種疾病的患病率作出估計，揭示疾病的分布規律，只對有代表性的即樣本人群所進行的調查為抽樣調查。特點: 以小窺大，以樣本估計總體；橫斷面研究-抽樣調查抽樣方法：單純隨機抽樣系統抽樣分層抽樣整群抽樣觀察性研究-橫斷面研究

8、4. 樣本量的估計5. 實施：收集疾病與暴露的信息6. 偏倚的控制7. 資料的分析觀察性研究：病例-對照研究一種由果及因的回顧性研究。 它是先按疾病狀態確定調查對象，分為病例和對照組，然后利用已有的記錄，或用調查等方法，了解其發病前的暴露情況，并進行比較，推測疾病與暴露之間的關系。病例-對照研究設計模式： 研究對象研究的對象對照組病例組ED(a)ED(c)ED(b)ED(d)病例-對照研究四格表暴露于某因素 結果合計病例組對照組是aba+b否cdc+d合計a+cb+dN 病例-對照研究病例-對照研究特點：1. 由果及因的研究2. 選用一個對照組來支持或拒絕病因假設病例-對照研究應用范圍1. 對

9、疾病致病因素及危險因素的調查 1854年， 倫敦霍亂流行，John Snow調查了霍亂病例及和未病者的暴露狀態（是否飲用可疑的污染水）來支持他的推斷。病例-對照研究 1920年， Border在研究口唇上皮扁平細胞癌與煙草關系時采用了病例-對照研究。 537例口唇上皮扁平細胞癌患者，同時選擇了500例無口唇上皮扁平細胞癌的人為對照，發現兩組煙草使用率相似（80.5%VS 78.6%）， 但發現兩組人群吸煙的方式不同，病例組中78.5%使用煙斗，而對照組中只有38%，提示使用煙斗可能與口唇上皮扁平細胞癌有關。病例-對照研究 2. 用于藥物有害作用的研究 發現了口服避孕藥物易導致血栓形成，雌激素易

10、導致陰道癌，妊娠期使用慶大霉素易致先天性聾啞。病例-對照研究3. 探討影響疾病預后的因素以同一疾病的不同結局，如死亡與痊愈，或并發癥的的有無，代替病例-對照研究中的病例組與對照組，作回顧分析，追溯產生該種結局的有關因素。病例和對照的選擇1. 病例的選擇： 應該有統一的，公認的診斷標準。 消化性潰瘍病例和對照的選擇2. 對照組選擇：必須不患有被調查的疾病診斷標準應與病例的診斷標準一致必須有暴露于研究因素的可能性必須與病例組匹配，如年齡和性別配對以排除混雜因素； 配比上可1:1； 不宜超過1:4病例-對照研究3. 病例對照的來源 病例可來源于人群 另一種來源為參加研究醫院的所有病例 對照組原則上應

11、與病例組有同一來源，如同一地區、單位、醫院。 4. 病例組和對照組應有統一的排除和納入標準避孕藥與心梗；吸煙與肺癌病例-對照研究三、樣本大小計算四、調查表的制訂：應把你估計到的可疑的危險因素都反映在調查表內五、偏倚及控制六、統計分析病例-對照研究優點：1. 適用于少見病例2. 有很長潛伏期的疾病3. 研究短，省人力，省錢，容易得出結論4. 無倫理問題，對患者無害5. 可以同時調查分析許多因素6. 可以使用病史記錄病例-對照研究缺點：有回憶偏倚對照選擇偏倚，有時選擇適當對照非常困難不能確定暴露及非暴露人群的發病率觀察性研究：隊列研究 又名前瞻性研究。被觀察人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危

12、險因素，自然形成暴露組與非暴露組；研究者對觀察人群的暴露因素，既不能隨機分組分配，也不能加以控制，隨訪一段時間或數年后，分別確定兩個群體中，發生目標疾病的例數，并對其進行比較。隊列研究Framingham Heart Study 背景：20世紀40年代，心血管疾病是美國人的主要死因 大部分美國人認為死于心臟病是不可避免的 醫學工作者對預防和治療心血管疾病認識甚少 高血壓“無需治療”是普遍觀念 美著名心臟病專家PW White教授：“高血壓可能是一種重要的代償機制，我們不應該干預它。” 案例：羅斯福總統因血壓過高而死于腦溢血（300/190 mm Hg）。Original Cohort Begu

13、n in 1948 Eligible criteria: 30 to 62 years of age Free of cardiovascular Sample size: 5,127隊列研究隊列研究隊列研究隊列研究隊列研究優點：研究疾病自然史的最好方法暴露和結局的時序關系清楚可同時研究某一暴露與多種結局隊列研究應用： 檢驗病因假設 研究疾病的自然史 描述疾病的發病率和死亡率 新藥上市后監測臨床試驗 研究者人為介入疾病自然進程中，通過干預改變某 個因素，探討該因素對疾病轉歸的影響。臨床試驗 人群中實施的實驗性研究，由于對實驗條件的控制不可能像實驗室和動物研究那么嚴格，因此常稱為“試驗”，而不是

14、“實驗”。臨床試驗-交叉試驗患者間的比較：RCT.自身前后的比較交叉試驗 同一受試者接受兩種措施或藥物治療，最后將結果進行比較。 試驗分兩個處理階段，兩個階段之間有一個洗脫期，使第一階段處理效應完成消失，然后再進行第二階段的處理。交叉試驗設計模式：研究的對象乙組：方案B甲組：方案A方案B方案A洗脫期洗脫期交叉試驗方案A 方案B合計有效無效有效aba+b無效cdc+d合計a+cb+dN交叉試驗優點 每位受試者都先后接受兩種方案處理，得到兩種結果，故可減少樣本量 患者自身先后做了兩種療效的比較，因而消除了個體差異交叉試驗缺點： 應用范圍受限，只能用于慢性復發性疾病的對癥治療 用藥周期長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加 若患者的癥狀不復發，如哮喘，則第二周期開始遠遠超過洗脫期，拖延了研究周期臨床試驗：前-后對照研究 兩種不同的處理措施或兩種治療方法，在前-后兩個階段分別應用于被觀察對象，然后對其結果進行比較，而不是同一措施的重復。前-后對照研究設計模式研究對象D第一種措施洗脫期第二種措施DDD結果1結果2前-后對照研究 由于同一組病例先后作為治療組和對照組而接受治療，可確切判斷每例患者對研究因素和