1、溶出度高級課程驗證化學分析1驗證總體的一部分ICHQ2(R1)規定參數USP提供額外幫助驗證參數驗證標準貫徹藥品生命的驗證理念2驗證總體的一部分期望高精密度值差異總體影響因素ICH Q2(R1)提供了清晰的指南不要忘記溶出程序的其他部分：溶出測試本身取樣方法轉移，處理和保存分析結果的計算3-不需要+需要(1)如果做了重復性就無需做中間精密度4舉例空白：所有輔料包括包衣三批空白混合樣品，與最大規格和最小規格比例一致適當時加入墨印，沉降籃，膠囊殼轉移至裝有37溶出介質的單個溶出杯中采用該方法裝置在150rpm轉動30至60分鐘5如空白干擾超過2替代的檢測波長替代的分析方法扣除參比波長的讀數使用掃描

2、光譜的二階導數基線扣除(校正因子)干擾物的去活性6HPLC分析和藥物在相同保留時間處出峰外來峰注入標準溶液并比較保留時間如保留時間太接近，向藥物中加入空白溶液7HPLC分析延長空白，標準和樣品溶液的運行時間獲得色譜圖來識別洗脫晚的化合物溶出介質，過濾的空白溶液，標準溶液和過濾溶出樣品的典型色譜圖在空白圖譜中未出現干擾峰8不超過5(V/V)的有機溶劑來增強制備標準溶液的藥物穩定性制備份藥物的標準溶液，范圍覆蓋該制劑規格溶出曲線從最低期望濃度的20至最高濃度的+20至少雙份最高濃度應不超過儀器的線性范圍9合適的最小平方衰退程序r20.98軸截距在95置信區間必須不明顯偏離01011通常為釋放過程中

3、藥物粉末最低期望濃度的-20到最大濃度的+20至少個濃度水平，每個水平測試次合適時加入空心膠囊，混合包衣，墨印和沉降籃空白中混合量應與制劑中一致12裝置和根據方法中規定的條件測試輔料和藥物粉末的混合物難溶性藥物儲備液藥物溶解在有機溶劑中(最大不超過最終體積的5)儲備液轉移至溶出杯中回收率通常為稱樣量的95-105緩釋制劑的酸化階段13籃法，100rpm,HPLC制備對照品溶液溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介質，加入一片空白片溶液介質加熱到375加入mL對照品溶液45分鐘后取樣，過濾，分析14籃法，100rpm,HPLC由線性實驗中導出：線性關系15基線對API的干擾基于不同劑型的不同假設

4、：輔料溶于API-即恒定的比例關系輔料在API溶出前懸浮并溶解即輔料量恒定， API逐漸增加(標準加入技術)輔料難溶或不溶即機質不溶， API溶出所有適用的概念可參照制劑技術判定16系統重復性一份對照品溶液多次測定計算RSD方法重復性制備相同濃度的樣品溶液多份從準確度和線性數據推出17制劑規格mg200400600800800數據個數66666平均值%103.2100.6101.7100.899.9標準值1.361.411.023.432.20相對標準偏差（%）1.321.411.003.402.20最小值（%）100.898.6100.597.796.8Q80%80%80%80%80%取樣時

5、間30min30min30min15min30min18隨機因素對方法精密度的影響覆蓋藥品規格范圍至少兩個分析員在不同日期測定使用含量均勻度高且品質好的藥品永遠不要使用一種已經成功上市的商業樣品19兩個分析員溶出結果的平均值相差不得超過 10%，當該時間點的溶出量小于85%時； 5%，當該時間點的溶出量大于85%時可接受標準可根據特定產品規定2021籃法，100rpm,HPLC通過不同方法參數的差異，根據統計學設計測試溶出度的耐受性(方法中的“樣品制備部分”)：因素低水平中水平高水平轉籃速度95rpm100rpm105rpm表面活性劑濃度0.20%0.25%0.30%溫度363738酸濃度0.

6、9mM1.0mM1.1mM分析員An/a8儀器1n/a2制劑規格1n/a222這是個有意義的驗證嗎？這可以是方法開發的一部分嗎？請提供論據23HPLC 1 流動相組分的差異流速值色譜柱類型分離溫度波長光譜分析波長24對照品溶液過一定時間再分析在每個時間間隔點與新鮮配制的對照品比較結果是原始結果的98%至102%25 樣品溶液室溫保存過一定時間再分析結果與原始結果比較結果是原始結果的98%至102%必要時溶液可以避光保存26方法可說明溶液的有效期必要時溶液要避光必要時使用玻璃儀器替代塑料容器27采取方法配制溶出介質并室溫保存28天采用相似因子比較曲線28確認儀器的有關性能參數確證材料，如對照品和試劑說明采用的方法，目的和范圍進行儀器的預驗證規定性能參數和可接受標準制定驗證方案或驗證操作規程制定驗證試驗29進行全面的內部(和外部)驗證試驗必要時調整方法參數或和可接受標準10在驗證報告中記錄驗證試驗和結果11制定再驗證的可接受標準12制定常規執行方法的標準13制訂常規系統適用性試驗的類型和頻率3031 高度可變的溶出數據不允許根據預設的質量標準比較結果差異的主要來源產品方法溶出度測試的驗證是一個復合流程 ICH Q2(R1)提供了方法驗證指南考慮設定整個流程總