1、藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制 What a drug does to the body第一章 藥物效應(yīng)動力學(xué)pharmacodynamics研究藥物與靶點的相互作用 作用機(jī)制和藥理效應(yīng) 第一節(jié) 藥物的基本作用一 藥物作用與效應(yīng)作 藥物作用 action藥物對機(jī)體(靶位）的初始作用 ACh M用 藥物效應(yīng) effect藥物作用引起器官功能的改變 縮瞳性 興奮作用 excitation使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng) 咖啡因質(zhì) 抑制作用 inhibition 使機(jī)體機(jī)能活動減弱 巴比妥 作 直接作用：直接對所接觸的器官、細(xì)胞起作用 NA 血壓升高用 間接作用：藥物效應(yīng)由反射（調(diào)節(jié)）機(jī)制而發(fā)生 心率減慢方 局

2、部作用local action：在給藥部位所產(chǎn)生的直接作用 局麻藥式 全身作用general action：吸收入血后到各組織器官產(chǎn)生的作用 特異性（specificity) -藥物作用的專一性 Ad：，； NE：； 哌唑嗪 1A、1B、1D；坦索洛新 1A 選擇性（selectivity) -藥物效應(yīng)的專一性， 組織器官對藥物效應(yīng)的差異-分類的依據(jù)選擇性高： 縮宮素， 強(qiáng)心苷選擇性低： 阿托品， 抗癌藥選擇性與藥物的體內(nèi)分布有關(guān)： 碘 集于甲狀腺 甲亢 氯喹 紅細(xì)胞 控制瘧疾癥狀 但 嗎啡 中樞少 鎮(zhèn)痛顯著選擇性與藥物作用的靶位分布有關(guān) M 受體 分布副交感神經(jīng)效應(yīng)器 1 受體 主要分布于心

3、臟選擇性與特異性的關(guān)系異煙肼 作用分枝菌酸 特異性強(qiáng) 選擇性高 阿托品 阻斷M受體 特異性強(qiáng) 選擇性差選擇性是相對的，與劑量有關(guān)高敏性（hypersensitivity） : 少數(shù)個體對藥物非常敏感，所需藥量低于常用量低敏性(Hyposensitivity): 某些個體對藥物不敏感，所需藥量高于常用量，耐受性（tolerance）: 反復(fù)用藥后，機(jī)體對藥物的敏感性下降耐（抗）藥性（resistance）： 反復(fù)用藥后，病原體對藥物的不敏感現(xiàn)象 二 藥物治療作用 therapeutic effect 指符合用藥目的、 具有防治疾病效果的作用 預(yù)防： 疫苗 抗感染 對因治療 etiological

4、 treatment 針對病因治療 對癥治療 symptomatic treatment 改善癥狀，不除病因 急則治標(biāo)，緩則治本具有防治疾病效果 二、不良反應(yīng)adverse drug reaction （ADR） 藥物出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的、對機(jī)體不利的反應(yīng) 根據(jù)其性質(zhì)，不良反應(yīng)常歸納為2大類： A型（augmented，量變型異常）； B型（bizarre，質(zhì)變型異常）。 A型：因藥物的藥理作用過強(qiáng)而出現(xiàn)的不良反應(yīng) 常與劑量有關(guān) 可預(yù)測，發(fā)生率較高，但死亡率較低 包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和依賴性等。 B型：是與藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，常由于藥物異常性和病人特異體質(zhì)引

5、起 難預(yù)測，發(fā)生率較低，但死亡率較高。 包括特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用等。抑制唾液分泌 口干瞳孔括約肌 擴(kuò)瞳松弛胃腸平滑肌 解痙解除迷走抑制 心率副作用Side effect：治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不利作用。 與治療作用同時發(fā)生，難以避免，但可用藥物對抗; 隨目的不同，治療作用和副作用可相互轉(zhuǎn)變。傳出神經(jīng)的分類 膽堿能神經(jīng) 傳出神經(jīng)節(jié)前纖維； 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維； 少數(shù)交感節(jié)后纖維： 運動神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng) 大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維傳出神經(jīng)毒性反應(yīng) Toxicity由于病人對藥物敏感性高, 藥理反應(yīng)過強(qiáng)造成某種功能或器質(zhì)性損害。藥理作用延伸 原因:個體差異、病理狀態(tài)

6、或藥物合用用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。急性毒性 LD50慢性毒性 由于病人對藥物敏感性高， 由于病人對藥物敏感性高， 后遺效應(yīng) residual effect 停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)可是短暫的，由藥物作用直接引起: 如腰麻后出現(xiàn)的尿潴留； 苯巴比妥催眠 頭暈、困倦也可持久，由藥物作用繼發(fā)產(chǎn)生: 長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月 停藥反應(yīng) withdrawal reaction 突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳 (rebound reaction) 長期服用可樂定停藥后血壓急劇升高 癲癇病人久用苯妥英鈉，停藥后嚴(yán)重癲癇發(fā)作 繼發(fā)性反應(yīng) seconda

7、ry reaction 因藥物的治療所繼發(fā)的不良后果 如二重感染藥物依賴性 dependence ：是反復(fù)（周期性或連續(xù)性）用藥引起心理和/或生理上對藥物的依賴狀態(tài) 精神依賴性藥物產(chǎn)生常人無法體驗的愉悅感，迫使用藥者反復(fù)用藥，以重復(fù)這種感覺。鴉片類產(chǎn)生：欣快滿足，愉悅舒適，消除煩惱，無憂無慮，飄飄欲仙 為了體驗這種感受，病人常無法自控，不擇手段再次使用。阿片類的依賴原理身體依賴性physiological dependence反復(fù)用藥后，身體對藥物產(chǎn)生了依賴，不能中斷用藥，否則會出現(xiàn)戒斷癥狀。(-) 戒斷 癥狀流淚流涕 哈欠連天 嘔吐腹瀉 心悸大汗 體重減輕 血壓波動 汗毛豎起 失眠煩躁 肌顫

8、疼痛毒品：指阿片、海洛因、冰毒、嗎啡、大麻、可卡因以及國務(wù)院規(guī)定管制的能使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。 麻醉藥品：指連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品，包括阿片類、可卡因、大麻、合成麻醉藥類及其他易 成癮癖的藥品、藥用原植物及其制劑。精神藥品：能直接興奮或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，連續(xù)應(yīng)用主要產(chǎn)生精神依賴性的藥品。補(bǔ)體 型過敏反應(yīng) 休克，哮喘 型溶細(xì)胞反應(yīng) 溶血， 型免疫復(fù)合物反應(yīng) 類風(fēng)濕T 細(xì)胞 遲發(fā)型型變態(tài)反應(yīng) 移植排除青霉素鏈霉素氯霉素磺胺變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）藥物引起的異常免疫反應(yīng)，引起生理功能障礙或組織損傷。半抗原， 生物制品 全抗原 與劑量無關(guān) 僅見于少

9、數(shù)過敏質(zhì)病人特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy）少數(shù)病人由于基因變異或缺陷，藥動學(xué)和藥效學(xué)過程異常，用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。 遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用強(qiáng)氧化作用的藥物（伯氨喹、磺胺類、苯胺類等） 容易誘發(fā)急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白癥 致畸、致癌、致細(xì)胞突變作用 致畸作用（teratogenesis） 藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用致癌作用（carcinogenesis） 藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用細(xì)胞突變作用（mutagenesis） 藥物引起 DNA損傷， 是致畸、致癌作用的原因四、藥物不良事件（adverse drug event，ADE

10、） 藥物治療期間發(fā)生的不利的醫(yī)療事件 ADE可發(fā)生在 藥物濫用（吸毒） 誤用（超量、超期、未按規(guī)定方法用藥） 偽劣藥品 藥理學(xué)總論重點（一）藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)藥物作用、藥物效應(yīng) 直接作用、 間接作用特異性、選擇性耐受性、抗藥性、對因治療、對癥治療 不良反應(yīng)、副作用毒性反應(yīng)、依賴性一 量反應(yīng) graded response 藥效強(qiáng)度以可測量的、連續(xù)變化的、量的分級表示 量效曲線： 縱:效應(yīng)，橫:劑量直方雙曲線 縱:效應(yīng)，橫:lgD對稱S型線 量效曲線經(jīng)相關(guān)分析可以直線化第二節(jié) 量效關(guān)系 dose-effect relationship在一定范圍內(nèi)，劑量與血藥濃度成正比，亦與藥效強(qiáng)弱有關(guān)從量反

11、應(yīng)量效曲線所獲參數(shù) 最小有效量能引起藥理效應(yīng)的最小劑量 (閾劑量 threshold dose)最大有效量(極量)出現(xiàn)最大療效的劑量 ( maxial effective dose)最小中毒量出現(xiàn)中毒的最小劑量 致死量引起死亡的劑量最大效應(yīng) （效能） Emax藥物能產(chǎn)生的最大作用，反映藥物的內(nèi)在活性半數(shù)有效量ED50產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的劑量 斜率量效曲線的中段大致呈直線，其與橫坐標(biāo)夾角的正切值。 效價強(qiáng)度 potency在相同效應(yīng)時，劑量的比較。 反映藥物與受體的親和力。 劑量越小，效價越高。ConcentrationEmaxEffect (% )10050 0 a b c d e pD2

12、pD2 pD25 種藥物效價和效能的比較效能: a=b=cde; 效價: ab=d=ec質(zhì)反應(yīng)quantal 藥效隨劑量變化發(fā)生性質(zhì)改變，效應(yīng)以陽性或陰性表示質(zhì)反應(yīng)的量效曲線橫:lgD; 縱:反應(yīng)頻數(shù)常態(tài)曲線, 累加頻數(shù)對稱S型曲線 半數(shù)有效量使 50 %個體 Effective dose 有效的劑量半數(shù)致死量 LD50，TD50 Lethal dose質(zhì)反應(yīng)曲線可測ED50及LD50安全范圍最大有效量與最小中毒量之間的距離 ED95TD5的距離安全指數(shù)=最小中毒量LD5/最大治療量ED95安全界限=(LD1-ED99)/ED99100 25 藥物安全度評價LD50 ：大，毒性小 治療指數(shù)th

13、erapeutic index, TI越大越安全第三節(jié) 藥物作用機(jī)理 特異性作用: 藥物能與靶蛋白（受體、酶、離子通道等）特異性結(jié)合， 誘發(fā)特定的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生理、生化效應(yīng)； 這類藥物與靶蛋白的親和性高，效價強(qiáng)度較大. 非特異性作用: 藥物通過改變細(xì)胞周圍的理化條件發(fā)揮藥效，其效應(yīng)與藥物的 理化性質(zhì)有關(guān)，如解離度、溶解度、酸堿度、滲透壓等； 選擇性較差；效價強(qiáng)度較小。 1. 激動或拮抗受體：腎上腺素，箭毒，阿托品 2. 影響酶的活性：激活、誘導(dǎo)、抑制或復(fù)活； 磺胺（FH2合成酶)，巴比妥（肝藥酶），新斯的明（ChE） 3. 影響離子通道：局麻藥；抗心律失常藥； GABA:氯通道； NA：鈣

14、通道4. 影響載體 包括轉(zhuǎn)運體（transporter）和通透酶（permease）： 藥物通過影響其活性，能促進(jìn)或抑制藥物的轉(zhuǎn)運。 丙磺舒抑制腎小管對弱酸性藥物的主動轉(zhuǎn)運， 抑制尿酸再吸收，防治痛風(fēng)。利尿藥。 一、藥物作用靶點 藥物通過作用靶點與機(jī)體作用，靶點涉及生命過程的所有環(huán)節(jié) 5.免疫系統(tǒng)：某些藥本身是抗體（丙球）； 干擾素，左旋咪唑；免疫抑制藥：環(huán)孢素 6.基因： 基因治療：正常基因，有功能基因?qū)塍w內(nèi)，使之表達(dá) 基因工程藥：將目的基因轉(zhuǎn)入新的宿主細(xì)胞，將表達(dá)產(chǎn)物制成藥 7.非特異性藥物：與藥物的理化性質(zhì)有關(guān) 高滲糖脫水，硫酸鎂導(dǎo)瀉 40 二、藥物-受體作用理論 受體的研究已逾百年。

15、從當(dāng)初只是為解釋某些現(xiàn)象而虛設(shè)的一種概念，到目前已克隆出數(shù)以千計的受體基因，已發(fā)展成為一個獨立的學(xué)科。 1. 受體 receptor: 是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能與相應(yīng)配體結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號， 引起生物效應(yīng)的生物大分子。蛋白質(zhì)，等 配體Ligand能與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)： 藥物及內(nèi)源性遞質(zhì), 激素,自體活性物質(zhì)等 受點receptor site受體上能與配體特異結(jié)合的部位或活性基團(tuán) 特異性：一種受體僅與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng) 有結(jié)構(gòu)專一性和立體選擇性 高親和性：受體與配體的親和力高，Kd值在nmol/L 可逆性：配體與受體的結(jié)合是可逆的 飽和性：當(dāng)配體達(dá)一定濃度時，最大結(jié)合值將不再增加 競爭性：作

16、用與同一受體的藥物與受體結(jié)合存在競爭作用 多樣性：不同組織或同一組織的不同區(qū)域，受體密度不同 50 2. 藥物與受體結(jié)合的特性 1）占領(lǐng)學(xué)說 occupation theory: Clark 1926，Gaddum 1937 認(rèn)為受體與藥物結(jié)合后才能被激活，作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比藥物的反應(yīng)取決于 藥物D和受體R之間的相互作用 R + D RD KD = R D / RD解離常數(shù)占領(lǐng)50%受體所需藥物的摩爾濃度引起最大效應(yīng)一半所需藥物的劑量pD2: KD的負(fù)對數(shù) 3、藥物與受體相互作用的學(xué)說 1913 Ehrlich 鎖鑰學(xué)說受體藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式： Langmuir公式缺點：不能

17、解釋拮抗劑占領(lǐng)受體后不產(chǎn)生效應(yīng)1954年 Ariens提出了內(nèi)在活性（intrinsic activity) 概念親和力： 藥物與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性：藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力藥物與受體的結(jié)合程度決定于親和力；產(chǎn)生效應(yīng)的能力決定于內(nèi)在活性1956年 Stephenson 對 Ariens的理論進(jìn)行了補(bǔ)充完全激動劑的內(nèi)在活性為1；完全拮抗劑的內(nèi)在活性為0部分激動劑的內(nèi)在活性01產(chǎn)生最大效應(yīng)不占領(lǐng)全部受體，多余者為備用受體 spare receptor占領(lǐng)受體引起效應(yīng)有一定閾值，這部分受體稱沉默受體 silent receptor 2） 速率學(xué)說 rate theory 1961 Paten 認(rèn)為激

18、動劑引起反應(yīng)的大小，與其 與受體結(jié)合速率k1和解離速率k2有關(guān) 即藥物與受體的碰撞頻率。 碰撞 刺激 效應(yīng) 激動劑的K2 拮抗劑 K2 激動藥：結(jié)合速率與解離速率均大。 拮抗藥：結(jié)合速率快，但解離難或不解離。 激動劑解離快，有新的受體可被繼續(xù)結(jié)合 作用快 拮抗劑解離慢，無新的受體可被繼續(xù)結(jié)合 拮抗作用 3）二態(tài)學(xué)說 two state theory： 受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)， R* R, 可互變 即活化狀態(tài)active state 和失活狀態(tài) resting state， 激動劑與活化態(tài)受體結(jié)合， 效應(yīng); A R* A R* 拮抗劑與失活態(tài)受體結(jié)合，無效應(yīng). B R B R 部分激動劑與R*和R均

19、有親和力，飽和時部分R*態(tài)產(chǎn)生效應(yīng)，但內(nèi)在活性弱藥物與哪個構(gòu)型受體結(jié)合取決于親和力。 204藥物分類根據(jù)內(nèi)在活性藥物分為2類 ）激動藥 agonist ： 完全激動藥 full agonist ： 親和力高，內(nèi)在活性強(qiáng)， 效應(yīng)強(qiáng) 部分激動藥partial agonist ： 有親和力，內(nèi)在活性低，效應(yīng)弱 對激動劑：小劑量增強(qiáng)，大劑量拮抗 負(fù)性激動藥negative agonist 激動后受體構(gòu)型向非激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變，引 起與激動藥效應(yīng)相反的作用。完全激動劑 2）拮抗藥 antagonist：有親和力，無內(nèi)在活性. 能阻斷激動藥的作用。 分為競爭性和非競爭性拮抗藥。競爭性拮抗藥： competiti

20、ve antagonist 可逆性地與激動劑競爭受體，其效應(yīng)決定于兩者的濃度和親和力。 當(dāng)有競爭性拮抗藥時，激動藥的量效曲線平行右移，Emax不變。用 pA2表示 競爭性拮抗劑的親和力： 使激動劑的劑量增加1倍產(chǎn)生的效應(yīng)等于未加拮抗劑時激動劑產(chǎn)生的效應(yīng)時，所需拮抗劑濃度的負(fù)對數(shù)。非競爭性拮抗藥 noncompetitive antagonist ： 與受體發(fā)生不可逆性結(jié)合 與激動藥不爭奪相同的受體，但與受體結(jié)合后,可妨礙激動藥與受體結(jié)合 或改變效應(yīng)器的反應(yīng)性。 當(dāng)有非競爭性拮抗藥時，激動藥的量效曲線右移，Emax降低用 pA2表示 非競爭性拮抗劑的親和力： 使激動的最大效應(yīng)降低一半時，所需拮抗

21、劑摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。三、受體藥物的拮抗1競爭性拮抗 發(fā)生在： 激動藥與拮抗藥之間； 閾劑量增加；曲線平行右移：KD值增加，Emax不變。 激動藥與部分激動藥之間； 閾劑量減小；在激動藥劑量較小時，量效曲線左移；在激動藥劑量較大時，量效曲線右移；Emax不變 2非競爭性拮抗 曲線非平行右移；Emax降低 EffectDrug ConcentrationED50Drug AloneDrug +Non-competitiveAntagonistDrug +Partial AgonistDrug +CometitiveAntagonist40受體分類 胞膜受體：如ACh Ad DA HA 阿片胞漿受體：位于胞漿，如皮質(zhì)激素 性激素 胞核受體：位于胞核，如甲狀腺受體受體位置蛋白結(jié)構(gòu)信息傳遞方式效應(yīng)性質(zhì)G蛋白耦聯(lián)受體 (G-protein-coupled receptor)配體門控離子通道受體(Ligand gated ion channel receptor)酶活性受體(Receptors with tyrosine kinase activity)細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellular receptors)第四節(jié) 受體類型和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)