1、周期節律與振幅變化的研究摘要本文就周期節律變化和振幅變化的關系進行了研究，通過查閱大量文獻了解周期節律的相關知識并且找到模型所需要的相關參數。對于問題一，首先確立中心系統與自身反饋系統和外界輸入或外界刺激的作用機制，建立簡單的二房室模型，得到整個過程的動力學方程。并且規定系統的狀態變量的變化率具有周期性，即，由此找到節律變化周期與振幅變化的關系。對于問題二，引入再循環B淋巴細胞晝夜節律現象這一實際背景，假設神經內分泌系統通過血液中皮質類激素的濃度來調節再循環B細胞在免疫器官與外周血之間的遷移和分布，建立四房室模型。通過查閱資料，得到血漿中皮質激素濃度的周期性按變化，由此得到再循環B細胞在免疫器

2、官與外周血之間的遷移和分布速率的周期表達式，最終得到再循環B淋巴細胞晝夜節律周期與振幅的關系為，并對結果對參數敏感性進行了討論。考慮到系統的穩定性，進行模型重建，用MATLAB畫出周期性變化的圖形，得到經有限的調節時間，系統的狀態，即B淋巴細胞的數目恢復穩定的結論。關鍵詞： 房室模型 參數敏感性 穩定性分析問題重述自然界的生命體或者人工智能系統中，可以發現有許多周期或者近似周期節律的現象存在。這些周期節律的現象會根據自身內部的反饋機制以及外界的刺激或者外界輸入的變化而變化：(A)或者節律變快了，但是振幅變化不太大；(B)或者振幅變化很大,但是節律相對穩定；(C)亦或者兩者都會有較大的變化。例如

3、，正常人的心跳節律在有無外界刺激時就會 有(A)類現象的出現；正常人和病人的體溫晝夜變化又會有(B)現象的出現。（1）要求設計若干數學模型，以便能夠充分反映上述描述的這些節律現象，并解釋模型產生這些現象的機制。（2）考慮將設計的模型具體運用于某一個具有實際背景的系統中，并評價模型的優點和缺點。問題分析周期節律隨自身內部的反饋機制以及外界的刺激或外界輸入的變化而變化，節律變快，周期縮短，節律變慢，周期延長，節律不變，則周期不變。題目中描述的A,B,C三種現象實際上是針對不同的現象周期變化和振幅變化的關系。由此，根據在外界周期性變化的情況下而引起系統內部的周期性變化，建立房室模型，假定系統內的變化

4、率是具有周期性的，進而可以分析求解問題。此外，應考慮系統的穩定性，得到相應的結論。模型建立 4.1 問題一4.1.1 模型假設1、假設所研究的周期節律現象為外源性節律，即所研究的系統所處的周圍環境有各種周期性變化的因素引起節律的周期性變化。2、假設系統內的狀態量的變化率是周期性的。3、假設外界輸入到中心系統的信號無損失。4、假設從中心系統輸出的狀態量只受中心系統內部的影響，外界不對其產生影響。4.1.2 符號說明外界輸入變量系統內的狀態變量未受到外界信號刺激時中心系統內的狀態量反饋系統內的狀態量由中心系統傳到反饋系統的過程中狀態量的變化率由反饋系統作用于中心系統過程中狀態量的變化率最后由中心系

5、統輸出到外界的過程中狀態量的變化率4.1.3 模型建立由于周期節律現象受到自身的反饋調節以及外界刺激或外界輸入的影響而發生變化，根據房室模型建立周期節律的變化隨相關變量的變化模型。具體機制如下圖：因此，整個過程的動力學方程為（*）設為隨時間變化的周期函數，即，其中，代人（*）式，并積分得到周期的表達式。4.2 問題二4.2.1 模型背景實驗證實，人體外周血液中淋巴細胞的數量,包括T細胞、B細胞均是白天較低,夜間較高,峰值在23:00-03:00時,谷值在11:00-14:00時,存在著較明顯的晝夜節律。大量的實驗同時發現,人類外周血液中皮質醇激素的水平在08:00左右最高,24:00左右最低,

6、與上述淋巴細胞的節律相反；外周血液中褪黑素水平與上述淋巴細胞的節律相同。對于晝伏夜出的小鼠,其相應的生物節律與人相反,且實驗發現其外周血與脾臟中淋巴細胞周期波動之間存在近的相位差.根據實驗數據估算出人與小鼠體內參與再循環的B 細胞在免疫器官中的分布比例大致為：骨髓中約占10%,外周血中占3%,淋巴結和淋巴類粘膜中占55%60%,脾臟中占30%左右。骨髓不僅是前體T細胞產生及B細胞產生、發育的場所,而且是抗體產生的重要部位。當抗原第2次免疫動物后23d，脾臟、淋巴結等外周免疫器官的活化記憶B 細胞經淋巴或血液遷移至骨髓,在骨髓分化成熟為漿細胞,并產生抗體。神經內分泌系統對T細胞和B細胞再循環過程

7、的調節作用基本相同。有實驗進一步表明皮質激素可能對T細胞的遷移束縛作用較B細胞強,向小鼠體內注射糖皮質激素后,明顯延長了再循環淋巴細胞在骨髓、淋巴結中的居留時間(對骨髓中淋巴細胞的影響更大),改變了淋巴細胞由外周血進入淋巴結的流速,而且增加了由外周血進入骨髓的淋巴細胞的流速1。4.2.2符號說明骨髓中B細胞的數目外周圍血液中B細胞的數目淋巴結中B細胞的數目脾臟中B細胞的數目每天骨髓中平均產生的B細胞的數目每天由骨髓釋放到外周血中B細胞數目,即骨髓中B細胞的釋放速率每天由外周血返回到骨髓中B細胞數目，即骨髓中B細胞的返回速率每天由骨髓返回到淋巴結中B細胞數目，即淋巴結中B細胞的返回速率每天由淋巴

8、結釋放到骨髓中B細胞數目，淋巴結中B細胞的釋放速率每天由骨髓返回到脾臟中B細胞數目，脾臟中B細胞的返回速率每天由骨髓釋放到脾臟中B細胞數目，脾臟中B細胞的釋放速率骨髓中B細胞的死亡率外界血液中B細胞的死亡率淋巴結中B細胞的死亡率脾臟中B細胞的死亡率，反映淋巴結和骨髓中再循環的B細胞、間相互遷移的基本速率，反映骨髓中再循環的B細胞與外周血間相互遷移的基本速率，反映脾臟與外周血液之間B細胞的再循環的速率參數，不受皮質激素濃度的影響血漿中皮質激素濃度的周期性變化的頻率小鼠血漿皮質激素濃度波動的初相位人血漿皮質激素濃度波動的初相位反映皮質激素對B 細胞在淋巴結與外周血間的作用強度反映皮質激素對骨髓與外

9、周血間B細胞遷移的作用強度B外周血中B細胞晝夜節律變化的周期淋巴結中B細胞晝夜節律變化的周期脾臟中B細胞晝夜節律變化的周期骨髓中B細胞晝夜節律變化的周期4.2.3 模型假設1、假設神經內分泌系統通過血液中皮質類激素的濃度來調節再循環B細胞在免疫器官與外周血之間的遷移和分布,如圖1所示。2、為重點研究神經內分泌系統對參與再循環B細胞晝夜節律的影響,假設在模型中不考慮骨髓中B細胞的增殖、發育過程,也不考慮抗原的入侵,故本模型不涉及免疫細胞的活化、增殖和免疫應答。3、假設把研究范圍限定在皮質類激素對骨髓、外周免疫器官及外周血中B細胞遷移和分布的影響,不考慮皮質類激素對活化B細胞的抑制作用。4、本模型

10、中所提到的B細胞,若不作特殊說明,是指參與淋巴細胞再循環的B細胞,不包括定居于淋巴器官中的B細胞。5、假設皮質類激素促使外周血中B細胞返回淋巴結,使得該速率增加,即B細胞從外周血返回淋巴結的速率為；另一方面皮質類激素又抑制淋巴結中的B細胞進入外周血,使得B細胞從淋巴結進入外周血的速率變化為。6.假設皮質類激素促使外周血中B細胞返回骨髓,使得該速率增加,;另一方面皮質類激素又抑制骨髓中的B細胞進入外周血,使得B細胞從骨髓進入外周血的速率變化為4.2.4 模型建立由于在淋巴細胞再循環過程中B細胞從外周血通過不同途徑進出骨髓、淋巴結和脾臟,故本文建立四房室模型：骨髓、外周血、外周免疫器官中的淋巴結和

11、脾臟各作為一房室。脊椎動物的激素通過血液循環系統運輸。 根據假設，得到反映皮質醇作用下的B細胞再循環過程的動力學方程為:, (1),(2), (3). (4)進一步考慮B細胞總數，重新標度變量,設的初值,令，和后,方程化為（5）(6) （7）（8）根據資料1,小鼠和人血漿中皮質類激素濃度波動的峰值分別在每天的20:00和08:00左右。設血漿中皮質激素濃度的周期性按變化。把時間零點放在某一天的00:00時,則 (小鼠)， (人)。在淋巴細胞的再循環過程中,B細胞隨血液直接進入脾臟,而從血液進入淋巴結則需要通過淋巴組織附近毛細血管后小靜脈(HEV)后的內皮細胞,而且血液中腎上腺皮質激素濃度的變化

12、將影響淋巴細胞在血液與淋巴組織之間的遷移過程,影響再循環淋巴細胞與淋巴器官(骨髓、淋巴結、脾臟等)內組織的相互結合能力。根據假設5和6，最終皮質激素對B細胞再循環過程的影響為: (9) (10)4.2.5 模型求解1、參數的取值有關小鼠與人體外周血液及脾臟中淋巴細胞數晝夜變化的實驗數據引自文獻2-4. 模型中參數的取值如下:免疫細胞晝夜節律主要是由血液中皮質類激素和褪黑素濃度變化晝夜節律所驅動的生理節律,所以取. 對于參數,因為模型沒有考慮B細胞在外周免疫器官中的增殖,取；再循環的B細胞庫由具有不同壽命及功能的B細胞組成,令再循環的B細胞的死亡率，。再循環過程中,循環一周T淋巴細胞需要1624

13、h,B淋巴細胞需要30h，其中淋巴細胞經過脾臟需要46h6。取B細胞從淋巴結到外周血的速率常數,從脾臟到外周血的速率常數。由于沒有可靠的有關淋巴細胞在骨髓與外周血之間遷移的數據,設從骨髓到外周血的速率常數7。 外周血中淋巴細胞的居留時間為1530min，令。 取。實驗5表明小鼠體內注射糖皮質激素后,明顯延長了再循環淋巴細胞在骨髓、淋巴結中的居留時間,而且對淋巴細胞在骨髓中居留能力變化的影響是淋巴結中的34倍,所以,對腎上腺皮質激素對淋巴細胞再循環過程的作用參數,取嘗試值。2、數值結果對于方程(5)(8),在考慮皮質激素的影響并取定參數后,令t=0時刻各變量的初值，,得到小鼠B細胞再循環的數值模

14、擬演化結果(圖2)。穩定后()波動的形狀與初值的選取無關。從以上數值結果,用擬合方法可得出小鼠B細胞晝夜節律現象的近似表達式分別為: ，。圖2 皮質激素作用下B細胞再循環過程的數值模擬結果各淋巴器官中B 細胞周期波動的中值反映了參與再循環B 細胞在各淋巴器官中的平均分布比例,理論結果得出：在淋巴結中為64.9%,在骨髓中占8.8%,脾臟中占22.0%,外周血中占3.7%。這與由實驗的估算值(淋巴結和淋巴類粘膜中55%60%,骨髓占10%,脾臟占30%,外周血占3%左右)基本相符。數值模擬結果中,外周血與脾臟中B細胞數目波動的相位差為,與實驗數據2較好地符合.4.2.6 結果對參數敏感性的討論頻

15、率、中值、振幅、初相位反映了穩定后B 細胞周期波動的性質。不同淋巴器官中B細胞數目的周期波動是由皮質激素的周期波動引起的,且由于動力學方程為線性方程,所以B細胞數目周期波動的頻率等于。各淋巴器官中B細胞數目周期波動的中值反映了參與再循環B細胞在各淋巴器官中的分布比例, 主要與參數和的取值有關.當參數取值變化,其他參量取值按第6.2.5節時,穩定后(t20d)不同淋巴器官中B細胞中值的變化見圖3。當參數取值變化,其他參量取值按第6.2.5節時,穩定后(t20d)不同淋巴器官中B細胞中值的變化見圖4。 從數值結果可以得出,隨參數的增加,即骨髓中B細胞向外周血的流速增加,變量在1.0附近略有變化,變

16、量(淋巴結)中值逐漸增加,骨髓中平均比例下降(變量中值下降),其余的中值變化較小(圖3)。當增加時(外周血中B 細胞向骨髓的流速增加) ,變量中值逐漸減小,骨髓中平均比例增加(變量中值上升),其余的平均值變化較小(圖4)。4.2.7 結果分析B細胞數目周期波動的振幅與皮質激素的作用因子有關。隨著參數的增加,骨髓中B細胞數目平均比例增加,且振動的振幅增大,其余的平均值變化較小,見圖5。即若皮質激素對骨髓和外周血之間B細胞遷移的作用增大,骨髓中B細胞所占比例增大,且振動的振幅增加。模型重建對于一個具有周期節律現象的系統，還要考慮外部影響在某一范圍內時，系統能通過調節恢復穩定，因此再對系統的穩定性進

17、行模型重建。5.1 模型假設假設具有周期節律現象的系統其不同類型的狀態量之間是相互獨立的；假設能對系統產生作用的不同外部變量之間是相互獨立的；假設在沒有外部影響時系統本身能獨立穩定存在；假設系統自身有一定的自動調節能力。5.2 符號說明狀態變量狀態的初始值狀態的內稟增長率狀態的最佳穩定值d外部影響條件的消亡速率a外部條件對系統調節能力的影響度b系統對外部條件的影響度, 狀態關于時間的變化率，與系統的自身調節作用有關外界對系統的影響量5.3 模型建立與求解一般而言，系統的某個狀態都是動態變化的，因此用微分方程來描述。系統的狀態的變化量都有一定的允許范圍。先考慮偏離允許狀態，且小于的情況。此時系統

18、的調節作用就體現在內稟增長率上，故有： （1）因，此時增長，趨于。顯然不會無限增長，因此對內稟增長率修正為，此時（1）式相應地修改為 （2）由（2）式可以看出，當偏離允許范圍且大于時，因，所以，遞減。由此可知，雖然（2）式是在小于時建立的方程，能體現系統的自身調節作用，但對同樣的，也能體現當大于時系統的自身調節作用。對于方程（2），用分離變量法求解得到 （3）由（3）式可知，當時，無論初始值是低于還是高于，都會自發調節到最佳穩定值。通過下圖可以直觀地反映這一特性。圖6系統允許的狀態量是的一個領域，即是上圖中兩條水平實線之間的值。因此當初始量與有較大差別時，經過較短的調節時間，狀態已恢復到允許狀

19、態。若最佳穩定值呈周期性變化（比如正弦變化），則相應地調節曲線為：圖7由圖中可直觀地看出，經有限的調節時間，系統的狀態也能恢復穩定。 系統依據一定的條件存在，所以當外部條件改變時會對系統產生一定的影響，大致分為兩類。第一類是僅對系統的外在狀態產生影響，第二類則是對系統的內在調節機制產生影響。對于第一類，可對（3）式作修正而得。因為僅對狀態產生影響，可認為（3）式中的初始狀態不在是一個常數，而是關于變量的函數，所以（3）式改寫為： （4）因為是一個常數，故可把（4）式中的看作是外部條件變化對系統狀態量產生的影響，記為。因此（4）式又可以簡化為： （5）由（5）式可知，當時，系統可恢復穩定。因為時

20、是一個無窮小量，所以可得系統能恢復穩定時的一個充分條件：函數有界。 對于第二類影響，用以下微分方程組描述： （6）一般而言，都大于零，體現了外部影響條件對系統調節到穩定時的抑制作用，可體現外部影響條件的自身存在時間的長短，體現了系統對外部條件的影響。對方程組（6），應用常微分方程定性理論進行分析。令 （7）將微分方程組（6）稱為系統，則對該系統可求得若干平衡點（奇點）。由于該系統是用來描述受到外部條件影響時的調節問題，即能否恢復到最佳穩定值，所以只需對平衡點進行分析。做變換 （8）則（6）變為： （9）則（9）式的平衡點對應于（6）式的平衡點。應為（8）式只是一個平移變換，所以不會改變平衡點及

21、其鄰域內軌線的性態。由（7）、（8）兩式可得： （10）為了方便，將（9）式中的符號用代替，則得 （11）由此，將對（6）式平衡點的穩定性分析，轉化為對（11）式平衡點的穩定性分析。對非線性方程組（11），在將作Taylor展開，只取一次項，得到近似線性方程組： （12）將（12）式的系數矩陣記作： （14）特征方程系數為：特征方程為：，特征根為 （15）通過值正負性的判斷，可得平衡點是否穩定。上述分析雖過程嚴密，但計算量大。運用數學軟件Matlab,可以方便地計算出特定參數值時的數值解并會出圖像，直觀地判斷出平衡點是否穩定。例如，考察一種對系統較有利的參數，也就是說，外部影響條件自身消亡較快

22、，對調節機制影響較小，系統又能較好地抑制外部影響，取，此時的調節曲線及外部影響條件的圖像如下圖：圖8由圖像可直觀地看出，在初始時穩定在的狀態量，在受到一次短暫的外部影響時，狀態量先是偏離最佳穩定值，經有限時間調節恢復到。外部影響條件在自身性質及系統的調節作用下，很快趨于零，即影響作用消失。再考察一種對系統較為不利的參數，即外部影響條件持續時間很長，對調節機制影響較大，系統對外部影響的抑制作用小，取，此時的調節曲線及外部影響條件的圖像如下圖：圖9由圖像可直觀看出，即使初始狀態處于最佳穩定值,受到對系統作用強烈且存在時間長的外部影響條件時，狀態量將很快遠離而不可恢復，即系統崩潰。5.4 穩態模型的

23、實際應用 對于上述的再循環B淋巴細胞的晝夜節律變化，在穩定狀態下，數目在一定的范圍內波動。假設因某短暫的外部影響下對淋巴結的B淋巴細胞的數目產生了較大的作用，可認為使其初值發生突變但未影響調節機制。此時相當于（3）式描述的模型（已對作過修正，使其呈周期性變化）。由圖7可以看出，經有限的調節時間，系統的狀態，即B淋巴細胞的數目恢復穩定。這個結果和圖2中用實際數據模擬的曲線調節到穩定，且穩定后的波形和初值的選取無關這一情況較為符合。模型評價與改進6.1 評價本模型研究了再循環B細胞晝夜節律的現象,建立了相應的數學模型,討論了其中皮質類激素作用的強度和有關參量的取值范圍及模型對參數的依賴。用一速率場

24、表示皮質激素對淋巴細胞再循環的影響,優點是直觀、簡潔,但可能有些簡單化。6.2 改進實際生物體中皮質類激素促使外周血中B細胞返回淋巴結的作用和其抑制淋巴結中的B細胞進入外周血的作用可能不同,皮質類激素對骨髓與外周血間B細胞2個方向遷移的作用也可能不同。表達式(9)和(10)可能更復雜。若考慮這些因素,結果可能更接近生物體的實際情況。參考文獻1 李方廷漆安慎. 再循環B淋巴細胞晝夜節律現象的數學模型北京師范大學學報(自然科學版) 第37卷第3期 2001年6月2 Abo T, Kawate T,Iton K, et al. Studies on the bioperiodicity of the

25、 immune response (,)J JImmunol,1981,126:13603 Miyawaki T,Taga K,Nagaoki T,et al.Diurnal changes of T lymphocyte subsets in human peripheral bloodJ.Clin Exp Immunol,1984,55:6184 Born J Lange T,Hansen K,et al.Effects of sleep and circadian rhythm on human circulating immune cellsJ.J Immunol,1997,158:4

26、4545 Chung H T,Samlowski E,Daynes R.Modification of the murine immune system by glucocortiste2roids:alterations of the tissue localization properties of circulating lymphocytes J.Cellular Immunology,1986,101:5716 Stekel D J,Parker C E,Nowak M A。A model of lymphocyte recirculationJ。Immunol Today,1997,18:2167