1、Cox比例風險模型Hazardmodel方法簡介1概念界定COX回歸模型，全稱Cox比例風險回歸模型(Coxsproportionalhazardsregressionmodel),簡稱Cox回歸模型。是由英國統計學家D.R.Cox(1972)年提出的一種半參數回歸模型。該模型以生存結局和生存時間為因變量，可同時分析眾多因素對生存期的影響，能分析帶有截尾生存時間的資料，且不要求估計資料的生存分布類型。由于上述優良性質，該模型自問世以來，在醫學隨訪研究中得到廣泛的應用，是迄今生存分析中應用最多的多因素分析方法。(繞紹奇，徐天和，2013)與參數模型相比，該模型不能給出各時點的風險率，但對生存時間

2、分布無要求，可估計出各研究因素對風險率的影響，因而應用范圍更廣。2方法創始人：Cox(1972)proportional(成比例的)hazardregressionmodel.詳細介紹了該方法的具體推演過程以及相關的實例。參考文獻：Cox,D.R.(1992).Regressionmodelsandlife-tables.JournaloftheRoyalStatisticalSociety,34(2),187-220.3基礎知識Cox回歸模型將風險函數表達為基準風險函數與相應協變量函數的乘積，通過描述不同人群在不同時刻的風險,來探索各危險因素對生存的影響。其基木形式為：h(/IX)h0(/)

3、exp(lj8)通過以上公式可以看出，該模型的參數佔計不依賴于基準風險函數的分布類型，即對于不同個體E和X?,其風險比HR_A(zIX2)-仏(譏xp(X&)丸(譏xp(S與基準風險函數無關，且不隨時間/發生變化。這就是Cox回歸模型最基本的比例風險(proportionalhazards,PH)假定。此外，Cox回歸模型還要求滿足對數線性假定，即協變量與對數風險函數間呈線性oCox回歸模型雖然使生存數據中的多因素分析成為可能，然而，由于它依賴于嚴格的假定條件，若資料尢法滿足，則會較大程度地影響結果的解讀，甚至導致錯誤的結論。因此,在統計分析前，對PH假定的檢驗是重要且必要的。目前Cox回歸模

4、型存在一定濫用七表示生存時間；幀兀f具有自變量X的個體在t時刻的風險函數滾表示這些個體在t時刻的瞬時危險率；久稱為基線風險函數/基準風險率，表示所有自變量時的個體在七時刻的基準風險情況(相當于發病密度或死亡密度)；參數4的含義：總體偏回歸系數，其估計值為b-可以從樣本中計算得出。假設毎險凰素衲0/牌量：非暴露組取值0,暴露組取值1,那么上面得到的暴露組與非暴露組的危怡率之理走是流行病學中的RR,吐在0/1變量的含義是RR的自然對數；如麻為連續性變量，假設其取值墨岀dh(X,t)由兩部分組成：h0t)不要求特定的形式，具有非參數方法的特點，而exp()部分的自變量效應具有參數模型的形式，所以Co

5、x回歸屬于半參數模型。等比例風險假設是最為關鍵的適用條件，類似于線性回歸模型中的線性相關假設。比例風險(PH)假定的檢驗方法目前，檢驗Cox回歸模型PH假定的方法主要有圖示法和假設檢驗法6兩種。圖示法包括:(1)Cox&K-M比較法，(2)累積風險函數法，(3)Schoenfeld殘差圖法;假設檢驗法包括:(1)時協變量法，(2)線性相關檢驗法，(3)加權殘差Score法;(4)Omnibus檢驗法。(了解每種方法的優劣詳見嚴若華,&李衛.2016)。表|E例城齡檢驗方陡的優岳F析方準化點議點匚“*K-M比竝法能Kf立亞斥卜總俑燈JttlJUIffiBSft間的總異來JE于抽程IS蹩坯是直鑾趨

6、背.分折定伉區料時帶少割懦空St舉權鳳險函甌法諸陽直觀計尊冊性馬數擁車滿足PH假定時卜無肚槌側愜正樓型的足議，分析定址旌料時需分割協變竝SnhiMnfeld毀差圖池館供協棗的時懈耘埶性信息+有前于萼正模電無需甘割悔曼IKW的JL営虛及評怕時矗童就注結壊附確，易丁駅逛可配青-HI1乩洽出城堆上川坨兒II帶敷估it無需S割時間依軼卡對間函救曲選桿曼樣在扯女水的夠響贋性電|耒檢眈社站加田隔，易丁辭飪適JU于吝科與時問變lftK的規越無祈甘割時間空岸由IS丸小的蝕響加權程遮5e時法姑舉喟堆箱于斛瀆無常S割時間計卵相對豆聚fkar-時間函數的選禪量樣羸nt大小的世響(rnnibub檢螫法站以昭確，吊丁-

7、解飪rfi好割時問且結于丹割點的選匪受樣的的響槍軽效泄略抵于其他三科促建檢驗方注參考文獻:嚴若華，&李衛.(2016).Cox回歸模型比例風險假定的檢驗方法研究.中國衛生統計,33(2),345-349.注意：如果CoxPHModel中的變量會隨時間變化，那么就成了extendedCoxmodel,此時HR不再是一個常量。很簡單的例子，如果病人的居住地也是一個變量，病人有可能會搬家，例如在北京吸霾了5年，再跑去廈門生活，那么他舊病復發的概率肯定會降低。所以住所這個變量是和時間相關的。一種簡單的做法是，按照變量改變的時刻，把時間切割成區間，使得每個區間內的變量沒有變化。然后再套用CoxPH模型。

8、EshmcitionandrGsulia.ToestimateourmodetweuseaCox(1972)proportionalhazardregressionmodel.Relationshipformationisatime-basedbinaryevent,andtheprobabilityofrelationshipfonnationovertimeisafunctionoftime-varyingindependentvanablesTime-basedphenomenacanbemodeledeffectivelywithahazardfunction,whichcaniden

9、tifycrosssectionalandlongitudinaleffectsaswellashandlesampleselectionbiasessuchascensonngWethereforeestimateahazardmodelusingasemiparametricpartiallikelihoodmethod(MitraandGolder2002：ThompsonandSinha2008).Wesetthehazardrateh(ttoreflecttheprobabilityofrelationshipformationbetweenabuyerandaseller;itre

10、presentstheinstantaneousprobabilityofanevent(relationshipfonnation),giventhatithasnotoccurredyelattimet(KleinbaumandKlein2005).Equation1representsthemain-effectsonlymodel,andEquation2isthefullmodelwiththehypothesisedinteractionsweuseforhypothesistesting:h巧=h()(t)exp(a+COM十p?REPM+眈+P4EXPu+P5RECUt+SCo

11、ntrols.+可.(2)=hQ(i)exp(a+卩|COMij+feREPj.i十OBBlj.i+p.EXP.,+f,RECl+XEXPL|YjREPux.EXPU+7OESLjsIxEXPUTjOBSi!xCOM+胭iREPj,T6OBSiMilxRECj.,竹?REPu址REC,4SCunUnle+-E).Intheresultsreported,iinTableJ.Model2include:theintergKioiiisijnilexhibitabeltertilthanliiemflin-eftects-oilynicxlc(ModelI).Asarobuuicstest,wcM

12、aGaussianfrailttermineachuquErtiofltoKooiwittorunohsenedh巳也貞堆削曲般acrossindhndualbuyere,andtheissulisremai町oonsisient.TheGiiuLuiihulLylenii冷iilHsigQliLiuiilineiEiitrMudels3or4.TheAkaikeinformatinncriterionvaluesundmodelcoeiTiciierits注意：考慮到不可觀測的個體異質性問題，可以在模型中加入高斯弱項。例如stata實現（參考ONFRAILTYMODELSINSTATA80s

13、ubjects,timet=0correspondstodateofdiagnosis.Analysistimein.yoaxsuntildeatJiorcensoring.Covtuiatesareageatdiagnosisjsmoking就Rtiis(0/1),andweeklyctiloriesfromfatindiet(xlO3).Subjectsobservedovertwo-yearintervalswheredietaryfatremeasuredovetea(rhinterval.Listid_t0_t_dageaaokingdietfatifid=35id_tO-dages

14、mokingdiet_t25.350204804.22726.352404804.334257-354604004.239258.356804004.51429.3581004804.389260.351011.0314804.324DatageneratedsothattimetofailuregiventhecovariatesisWeibull(韋布爾分布，即韋伯分布(Weibulldistribution),又稱韋氏分布或威布爾分布，是可靠性分析和壽命檢驗的理論基礎).Omittingacovariatehereandtherecreatesunexplainedheterogenei

15、tywhichwecancaptureviaafrailtymodel.*etreg鷗點smolcingdietfattdiet(uefb)nologWeibullregressionlogrelative-hazardformNo.ofsubjects=80Numberofobs=671No.offailures=saTimeatrisk=1257.07LRchi23)-248,31Loglikelihood=-14.67S006Prcbchi2=0.00001Haz.RatioStd.Err.zP|95KConf.Intervalage11.710954.09062810.140,0001

16、,5422361.898129snioking15.574211.8316685.230.0002.92739310.61416dietfat17.9777461.75189S9.4&0.0005.1&750212.2688/ln.p11.405362.09S&30314.510.0001.21S57B1.S95146P14,077004.39477743,3722444,9290491/p1.2452782.0237S04L2020789l29653B4TheLRtestcomparesWeibullfrailtymodeltothestandardWeibullTABLE3Study1Re

17、s-uIts:OnlineBuyerRelationshipFormationIkidependentVariablesHypothes-isModel1Model2Model3Model4MainEffectsBiatraicommunicaliianSellers；reputationBuyersrelationialobservalionBuyersexperienceBuyeiTsreciprocalrelationshipJntcmetiongBdotraicommunicalianxBuyersexpemnce曹Ell&r呂reputationikBuyersesperienceS

18、u/ersrelationsalobservalion*BuyersexperienceBuiyesrelatonaloteervationwBilateralcomrniunicatioinrplalionalobservationxSeUctereputationBiJaterEicmmuinica1kinixBuyersrecipiocalrolaUonsnipSellsrs：rputatKnxBuyersreciprocalrelationshipBuyersrelaiiorialobservaUionxBuyersreciprocalrelationshipC&mtrclsSQlte

19、rsdurationCommonevenlsBuyefsfollowersSeifersfoJIovversSellaproduclbrsadlhFrailtVHidHeH寶22e-04)7)3)2)3)-D-2.Dq衛A.-20(,01)rr.35j.03廠ii(.cer*s03門列-.09(joir左3阿廣.33201M8-1515:36LH:13免費政燎實涵后丿虛輟學冋題鑾證硏究一一基于C0毗例鳳險模型的分析頁年硏瓷2010-12-151410基于比例風險模型的可靠性綜合評怙淇東曲引伍J1+序窺工程與電子2010-10-152011成人骨肉瘤空例預后因素的趣比例侃險橈型分析祁湯麗|皿20

20、11-0-25-II-.1612哥神經兩堵和Cartt例鳳險模型在生存分析應用中的比較M：P曲?干=.=剜丈宇挪:醫2014-11-19QS;2931:應用Cox比例鳳險模型分析抗病毒治療對慢性己型重型肝說光陰走衛東閆凱甌訓:.炎預后的翻旬評i亍也益召三2009-D6-102414農也虛登教肓水t的決主因t硏究一一基十亦比例鳳劉玉云中國人口科宇2007-04-01那刊1215我國誠鎮居民自示件丄作流動的帥響因衣分析十:.譏匕例鳳險模型的硏究匡S5.王民東4?2013-09-1317:381（三）模型估計方法semiparametricpartiallikelihoodmethod半參數偏似然方

21、法（MitraandGolder2002;ThompsonandSinha2008）.（四）stata實現如何使用Stata進行Cox回歸分析以及比例風險假定（Proportionalhazardassumption,PH假定）的檢驗。1.問題與數據問題：在一個抗癌藥物的臨床試驗中，48名患者被隨機分配到新藥組（28人）和安慰劑組（20人），研究人員想知道新藥是否影響患者的生存情況。進行過了數據的初步觀測、將數據轉化為生存數據格式。2.Cox回歸Step1：通過StatisticsSurvivalanalysisRegressionmodelsCoxproportionalhazardsmod

22、el找到操作的對話框。Step2：選項設置。由于我們已經在一開始將數據轉化為生存數據的時候指定過終點事件、時間變量，我們在這里只需要設置需要在回歸方程中控制的變量即可。例如，我們想看drug對于生存的影響，便在Independentvariables的下拉菜單中選擇drug,點擊OK。studytimedieddrugage0_酷cmSharedfrailtyIDvariable：ExactmarginallikelihoodExactpartiallikelihoodOffsetvariable；SubmitCancelOKstcox-CoxproportionalhazardsmodelM

23、ddeiTimevaryingby/if/lnSE/RubustReportingMaximization屏幕上出現結果：*stcoxdruidiedstudytimefailure_d:analysistime亠t:Md.ofsubjectsw4BNd.offailures=31Timeatrisk=744LogtikeliFiofld=-83.00019Numberofobs=48LRchl2(I)=23.B2Probchi2=a.Hai.RatioErr95%Conf.Intervaldrug.1327581.0584062-4,590.000.0560555.3144157Iterat

24、ion&:Iteration1：Iteratiort2:Itersiticm3:loglikelihood=-9211443loglikelihood=-BB*254734loglikelihood=-BB,0O1551loglikelihood=-BB.OQ019Refininqestimates:Iteratiort0:laglikelihood=-fl9.0019Coxregression-Brcslowmethodfarties我們可以看到,Drug變量的HazardRatio(風險比)是0.133,95%置信區間為0.056至0.314。這說明和Drug=0(安慰劑組)相比，Drug

25、=1(新藥)可顯著降低終點事件(died=1)發生的風險(p0.001)。然而,在這個模型中,我們沒有調整其他的混雜因素。研究人員思考,有沒有可能患者的年齡也是終點事件發生的一個獨立危險因素呢?為了解決這個問題,我們可以把age也納入cox回歸的模型。ModelTimevaryingbv/if/inSE/RobustReportingMaximizationSurvival勰出購Independentvariables：drugageFitmodelwithoutcovariatesOptionsMethodtohandletieafailures得到的結果如下：tH前.RatioStd.Er

26、r|z195%Conf*Interval.0430057.25576221.0413751.20526.1048772.0477017-4.北0.001.120325,64177113,Q50,002我們可以看到，drug變量的風險比變成了0.105(95%Cl:0.043,0.256),age變量的風險比為1.120(95%CI:1.041,1.205)。我們得出結論：在控制了患者年齡后,和安慰劑相比,新藥可顯著降低終點事件發生的風險(pSurvivalanalysisRegressionmodelsTestproportiona-hazardsassumption找至U操作的對話框。我們選

27、擇默認的SchoenfeldResiduals方法，點擊OK。屏幕上出現結果如下:*estatphtestTestofproportional-hazardsassumptionTime:Timechi2dfProbchi2globaltest0.4320.8064請注意，PH假定的檢驗基于上一步cox回歸納入的變量。如果上一步沒有進行cox回歸分析，屏幕上會顯示“lastestimatesnotfound”的錯誤代碼。estatphtestlastestimatesnotfoundr(301):在這個例子中，在stcoxdrugage這個命令后，我們進行了PH假定的檢驗。該檢驗的零假設是納入

28、Cox回歸模型的變量滿足PH假定（drug變量和age變量滿足PH假定），因為p=0.8064,大于0.05，不能拒絕零假設。因此，PH假定成立。我們也可以通過圖像直觀地觀測某個變量是否滿足PH假定，更加直觀地在論文中展現結果。不同于上述的檢驗方法，在使用圖像展示時，我們只能看某一個變量是否滿足PH假定（我們可以控制其他變量，下文提到）。我們可以通過StatisticsSurvivalanalysisRegressionmodelsGraphicallyassessproportional-hazardsassumption找到操作的對話框。我們在Independentvariable這里選擇

29、drug,看一看drug是否滿足PH假定。點擊OK。stphplot-Log-logplotofsurvivalMainCptinnaPlotAddplotsXaxisTitlesLegendOverabQFitseparateCoxmodelsFitstratifiedCoxmodelSurvivalsettings.Independentvariable：drugAdjustestimatesAdjustmentvariables:averagevaluesofadjustmentvariablesvaluesofadjustmentvariablesSubmitCancelOK我們可以看到在下圖中，在任何一個時間節點上，drug=1幾乎都是平行于drug=2的線，因此PH假定成立。III01234ln(anaEysi$time)drug=0drug=1在這個例子中，如果我們勾選上對話框中的“adjustestimates”，便可以控制其他一個或多個變量，然后看drug變量是否滿足PH假定。其他注意事項所有對話框操作均可