1、1 CECE臨床研究的常用設計方案概述2 一、臨床研究設計方案的類型3 觀察性研究實驗性研究病例報告（case report）臨床試驗（clinical trial）病例分析（case analysis）類實驗研究（quasi-experimental studies）橫斷面研究（cross sectional study）病例對照研究（case-control study）隊列研究（cohort study） 1.按方法學特征分類42.按研究內容分類研究內容備選方案論證強度可行性病因/危險因素隨機對照試驗隊列研究病例對照研究描述性研究防治性研究隨機對照試驗交叉試驗前-后對照試驗病例對照研究描

2、述性研究預后研究隊列研究病例對照研究描述性研究5 二、臨床研究設計方案的選擇6 1.選擇臨床研究設計方案的依據擬研究問題的性質研究人員現有的研究條件硬件條件藥物療效及不良反應臨床專業知識水平設備影響預后的因素臨床流行病學知識技術水平新的診斷方法的應用價值生物統計學知識經費和協作條件病因或致病因素的探索可獲得的患者數量72.臨床研究設計方案的選擇擬研究問題的性質設計方案藥物療效及不良反應隨機對照試驗影響預后的因素隊列研究、病例對照研究新的診斷方法的應用價值新診斷方法與金標準進行比較病因或致病因素的探索隊列研究、病例對照研究8三、臨床研究設計方案9 （一）隨機對照試驗（randomized con

3、trolled trial，RCT）10的必要性既往被證實有效的治療措施經RCT證實無效RCT試驗證實：賽庚定和酒石酸異丁嗪治療瘙癢與安慰劑相似病理生理機制推論有效的治療措施，經RCT證實無效或有害恩卡尼治療急性心肌梗死后室性心律失常，增加了病死率11其他類型研究設計方案可能夸大或縮小治療措施的真實效果1977年，對32篇抗凝劑治療急性心梗的臨床試驗進行分析和評價：6篇RCT、8篇非隨機對照試驗、18篇歷史對照試驗與RCT比較，歷史對照試驗與非隨機對照試驗死亡危險度降低率被夸大了35%、6%12的應用范圍臨床治療性或預防性研究預防和群體干預性研究特定條件下用于病因學研究新藥與安慰劑比較，評價新

4、藥有效性及安全性(、期臨床試驗)新藥與傳統藥比較，判定新藥是否比傳統藥好大樣本、多中心RCT：小樣本提示某療法有效或有不良反應，進一步明確評價某預防措施的效果，例如：飲食及運動干預預防糖尿病擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據，又不能排除其與疾病有關（注意倫理學問題）13的設計原則和特點研究對象隨機分配入組，避免選擇性偏倚,增強組間可比性用于治療性RCT的對象是需要進行治療的；用于病因研究的RCT的對象，實驗開始前不患有目標疾病試驗的同步性，條件的一致性試驗期間的一致性研究結果于試驗結束時方可獲得保證統計分析結果的真實性14的設計模式15抗血小板藥物預防心肌梗死復發效果研究AMI符

5、合公認診斷標準納入標準：AMI發病后28天內就診者，男性排除標準：有使用各種抗凝藥物禁忌癥者分層特征按梗死部位前壁、下壁、其他按既往有無心肌梗死史試驗組：服用抗血小板藥物對照組：不服用抗血小板藥物結局：心肌梗死是否復發16樣本量：提到嗎計算正確嗎量合適嗎？是真的RCT嗎： 介紹產生隨機序列的具體方法嗎？是真正隨機嗎？/半隨機 隨機分配序列隱藏？ 實施過程：誰產生分配序列、誰登記患者、誰分配患者盲法：有嗎？盲誰？具體方法？診斷標準、納入標準、排除標準的正確性不同類型資料是否提及相應的統計學分析方法設計質量評價標準17均衡性檢驗統計描述與統計推斷計數指標治愈率、有效率、不良反應發生率、病死率、病殘

6、率、生存率卡方檢驗、Fisher確切概率法、 Logistic回歸分析RR、AR、AR%、RRR、ARR、NNT、NNH等級指標痊愈、有效、好轉、無變化Ridit分析 資料的統計分析方法18計量指標均數標準差、中位數(四分位數間距) 、幾何均數t 檢驗、方差分析、秩和檢驗、重復測量方差分析相關分析、多元線性回歸分析失訪的處理建議采用意向治療分析（intention to treat analysis, ITT）完成治療分析（per protocol analysis, PP）可能高估結果 資料的統計分析方法19優點缺點設計嚴謹，研究結果的真實性強，是系統評價的主要來源存在潛在的倫理學問題隨機分

7、配可有效控制選擇偏倚、混雜偏倚，盲法觀察控制信息偏倚實施難度大，成本高外部真實性受限診斷和實施標準化資料統計分析簡單易行：卡方檢驗、t檢驗、方差分析單個的RCT樣本代表性受限；針對同一臨床問題的眾多單個RCT結果可能不一致，甚至結論相反選擇對照有局限性（如安慰劑） 的優缺點20如何克服單個RCT的局限性大規模、多中心臨床試驗系統評價（systematic review，SR）：以某一臨床問題為基礎，系統、全面地收集全世界所有已發表或未發表的RCT，采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質量標準的文獻，進行定性或定量合成（meta分析），得出綜合可靠結論，并隨著新RCT的出現及時更

8、新。21阿司匹林對AMI的療效直至80年代初期仍有較大爭論。歐美等多國組織了ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival）多中心臨床試驗，觀察了17000例病人，結果證實口服阿司匹林 d4周)可顯著降低AMI患者發生AMI后35天的病死率，減少非致命再梗死。阿司匹林治療AMI221972年，第一篇有關該療法的RCT發表 此后10余年，先后有7篇有關該療法的RCT發表，但結果不一致 1989年以前，由于沒有針對上述RCT的系統評價發表，多數產科醫生并未認識到這一療法的顯著療效，導致成千上萬早產兒死亡和高額醫療費用 皮質類固醇短程療法治

9、療先兆早產231987年Iain Charlmers 根據這7篇RCT結果進行系統評價研究（克服樣本不大的單個RCT的局限性）結論：皮質類固醇可有效降低新生兒死于早產并發癥的危險，使早產兒死亡率下降3050 成效：1994年NIH制訂官方政策，鼓勵使用此法。美國每個嬰兒可節省3000余美元，全國每年可節省億美元24 （二）交叉對照試驗 （cross-over design，COD）251.交叉對照試驗設計模式262.交叉對照試驗應用范圍和條件應用范圍條件慢性疾病治療（或預防） 效果觀察癥狀或體征在病程中反復 出現且病程較長的疾病（如潰 瘍病、支氣管哮喘、冠心病或 抗高血壓藥物的篩選）為減少樣本

10、含量常用于期臨 床試驗病情必須穩定病程不能太短反復出現時間不能太晚效應持續時間不能太長27計量指標均數標準差交叉設計資料方差分析計數指標治愈率、有效率、不良反應發生率、病死率、病殘率配對四格表資料的卡方檢驗3.交叉對照試驗資料統計分析方法284.交叉對照試驗優缺點優點缺點RCT的優點消除個體差異影響，組 間可比性強節省樣本量臨床使用局限（慢性病、復發性疾病）洗脫期確定難觀察時間長，失訪、退 出數量增加、依從性下降29確保同一干預措施在兩階段的實施方式、觀察時間、指標、判斷標準和觀察期限等完全相同可比性洗脫期確定原則患者的病情在第二階段開始前與第一階段開始前應基本相似結合試驗藥物的半衰期、血藥濃

11、度監測等，通常以藥物的5個半衰期為宜5.交叉對照試驗注意要點30研究實例: 生脈飲對心肌左室功能和運動耐量的影響-隨機雙盲交叉試驗研究對象:26例明確診斷的病例,隨機分兩組第1、2階段分別20天,分別用1、2號液,洗脫10天測量指標為兩階段開始前、后的心功能等結束時揭盲:1號為生脈飲,2號為安慰劑結果:應用生脈飲后心率、血壓與安慰劑組無差別,心功能指標有差別。說明生脈飲能改善心肌功能。31 （三）隊列研究 （cohort study）321.隊列研究設計模式均無所研究疾病或事件自然形成而非隨機分配33研究開始時，研究對象均無所研究疾病或事件研究對象按是否暴露分組，暴露狀況客觀存在，而不能隨機分

12、配暴露狀況及其變化由研究者調查與記錄研究是由因及果的，符合先因后果的推理邏輯可計算兩組的發病率、發生率、治愈率、死亡率和相對危險度2.隊列研究的特點34暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧性地收集已有的歷史資料回顧性地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性隊列研究繼續收集資料雙向性隊列研究前瞻性隊列研究過去某時點現在將來某時點3.隊列研究方法分類保乳治療乳腺癌的效果骨髓移植治療白血病的效果35天津市農村人群體質指數與腦卒中發病關系的前瞻性隊列研究1991年9月，天津市薊縣某鎮12個自然村中選取6個自然村，以其中15歲及以上無心腦血管疾病史的常住居民為本研究隊列的基線調查對象(4329

13、人)。按BMI分4組：體重過低、正常、超重、肥胖。隨訪至2009年9月，與正常體重組比較，體重過低組、超重組、肥胖組發生出血性卒中的RR值分別為、和。結論：農村肥胖人群有較高的腦卒中發病風險。36保留乳房治療早期乳腺癌回顧性隊列研究復旦大學附屬腫瘤醫院1995-2002年的乳腺癌患者中選擇127例為保留乳房(暴露)組，254例為根治(非暴露)組隨訪至2004年11月，發現保留乳房組與根治組5年局部區域復發率分別為3.4%和為1.8%（）5年總存活率分別為96.7%和97.6%（）5年無病存活率分別為86.0%和91.6%（）中國人早期乳腺癌保留乳房手術的長期存活率和根治術的差異無統計學意義。3

14、7設計要點BECDA研究因素研究對象樣本含量觀察期間研究結局4.隊列研究設計要點38暴露因素病例對照研究、現況研究、臨床經驗初步驗證有明確定義可以分級可能影響結局的因素人口學特征（性別、年齡、職業、民族、居住地、經濟收入等）體格檢查與實驗室檢查環境調查和檢測（1）確定研究因素39條件目前未患研究結局疾病（或事件），觀察期間可能發生研究結局疾病（或事件）的人群診斷標準、納入標準、排除標準暴露組醫院內患者-比較不同干預措施人群中的患者-研究病因及防治效果有組織的人群、特殊暴露人群、職業人群病因非暴露組內對照、外對照、內+外對照（2）確定研究對象40影響因素非暴露組或全人群中被研究疾病的發病率暴露人

15、群中的發病率（或該因素引起的相對危險度估計值）檢驗水準（）把握度（1-）（3）確定樣本含量41估計樣本含量公式 p0 和 p1分別為非暴露組和暴露組的結局發生率。42發生疾病或死亡必須是研究所限定的疾病或死亡影像、生化等客觀指標按國際或國內統一標準執行（4）確定觀察結局43根據結局發生的概率和數量確定隨訪期間根據研究目的和具體病種確定隨訪間隔和終止時間（5）確定觀察期間44基線資料暴露組與非暴露組每個觀察對象發生研究結局的相關資料追蹤觀察：相同期間以相同的方式對兩組人群進行隨訪從常規登記中收集傳染病報告、尸檢報告、生命統計、死亡登記、體檢研究因素的變動情況人口變動的情況：進入、退出、失訪5.資

16、料的收集45隊列研究資料歸納整理表6.資料分析病例非病例合計發病率暴露組aba+ba/(a+b)非暴露組cdc+dc/(c+d)合計a+cb+da+b+c+d=t(a+c)/t累積發病率（cumulative incidence，CI）：觀察人口固定CI=觀察期間內新發病例數/觀察人口數發病密度（incidence density，ID）：觀察人口不固定ID=觀察期間內新發病例數/觀察人時=I/PiTi46因果聯系強度指標相對危險度（relative risk，RR） RR=CI1/CI0 或 RR=ID1/ID0 RR的95%可信區間：歸因危險度（attributable risk，AR）

17、AR=CI1CI0 或 AR=ID1ID0歸因危險度百分比（attributable risk percent，AR%） AR%=（CI1CI0）/CI1100% AR%=（ID1ID0） /ID1100%477.隊列研究優缺點優點缺點可計算RR、AR、AR%，直接 分析暴露因素與疾病間的因 果聯系偏倚較小，證據級別僅次于 RCT前瞻性研究，嚴謹的設計， 質量控制人、財、物、時用得多易產生失訪偏倚不適用于少見病結局的研究48隊列研究實例腦血管血液動力學積分與腦卒中風險的隊列研究（摘要）（中華流行病學雜志，2003，24(2):89-93.）49背景腦卒中是我國居民重要的死亡原因之一，近年來腦卒

18、中的發病率有明顯增高的趨勢。腦卒中發病的病理基礎是腦血管形態和功能的損害。有研究發現, 腦血管血液動力學指標(cerebrovascular hemodynamic index，CVHI) 與動脈硬化的發生有關,但CVHI異常是否為腦卒中的危險因素尚無明確結論。作者擬通過長期隨訪觀察驗證腦血管血流動力學改變與腦卒中的病因關系。50確定研究因素有關腦血管血液動力學指標改變與腦卒中的關聯，前期已有大量臨床病例資料分析結果報告，提示正常人與腦卒中患者CVHI指標差異具有顯著性；病例對照研究亦發現CVHI改變與腦卒中存在顯著關聯，基本確立了研究假設。本研究選擇的研究因素為CVHI積分，該因素為客觀指標

19、，具有成熟、可靠的測量和評價方法。51確定研究現場和研究人群研究現場設定為居民社區，以一般人群為研究對象。采用整群抽樣的方法在東北、華北、華東、華南、西南和西北等六大行政區選擇35歲及以上人群為研究對象。排除開始時已患有腦卒中的人群后建立隊列人群24475人, 其中男性12 678人,女性11797人, 平均年齡(54.710.7)歲。對所有進入隊列的研究對象在隨訪開始前行腦血管血流動力學檢測，以CVHI積分75分的人群為暴露組，同一隊列的其他人群為對照組。 52確定研究結局腦卒中是因各種誘發因素引起腦內動脈狹窄、閉塞或破裂而造成急性腦血液循環障礙性疾病，臨床上分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，

20、是目前導致我國居民死亡和殘疾的重要疾病。患者多突然發病，臨床表現為不同程度的神經功能障礙，結合影像學檢查可確診。本研究以臨床腦卒中發病為研究結局，具有特異性高、隨訪觀察可行性好等優點。53資料收集研究對象基本人口學資料和疾病史采用自行設計基線調查表和隨訪調查表，基線調查的內容包括：人口學特征、腦卒中的常見危險因素、既往腦卒中的患病情況等。基線調查時對CVHI各項指標進行檢測，儀器為麥登公司生產的CV-300型腦血管血液動力學檢測儀，由課題組經過專門訓練的醫師進行檢測，根據檢測結果用統一的積分標準予以評分，理想狀態的總分100分，依據各檢測指標權重對偏離正常值者進行扣分，最低分值為0分。54資料

21、收集為提高數據的準確性和一致性，全部調查工作均由經過統一培訓的神經內科醫師完成。腦卒中發病的隨訪工作每6個月進行1次，觀察兩組人群腦卒中的發生情況。先由當地醫師進行初訪，課題組醫師對診斷結果進行核實, 腦卒中的診斷按1986年全國第二次腦血管學術會議制定的中風診斷標準, 其中80%有頭顱CT和核磁共振檢查結果。各調查因素均有明確的定義和具體的判定標準，并貫徹始終。 55結果研究對象隨訪時間17年, 平均隨訪年。到隨訪截止時，共有969人失訪，失訪率為3.9%。資料整理如表4-2。表1 不同CVHI積分水平人群腦卒中發病率比較56結果（續）暴露組共發生腦卒中169例，發病率為24.50，對照組發

22、生腦卒中59例，發病率為3.36，兩組腦卒中發病率差異有統計學意義（2， P）。 RR（95%CI：）。AR AR%=（）/24.50100%=86.28%。57結果（續）進一步分析不同暴露水平人群腦卒中的發病率的差異，發現CVHI積分與腦卒中發病率存在劑量反應關系（表2）。表2 CVHI積分與腦卒中發病率的劑量反應關系*58結論CVHI積分值降低是腦卒中的重要危險因素。59 （四）病例對照研究 （case-control study）601.病例對照研究設計模式61屬于觀察性研究。需要設立對照組。是由“果”到“因”的研究。不能明確證明而只能提示暴露與疾病是否存在因果關系。2.病例對照研究的特

23、點623.病例對照研究的分類按研究目的按研究設計探索性研究：沒有明顯的預 期假設，廣泛收集各種因素驗證性研究：根據已有假設 進一步檢驗一個或幾個假說成組研究（非配比研究）配比研究 群體配比/成組配比/頻數配比 個體配比巢式病例對照研究病例-隊列研究病例-病例研究63評價干預措施的效果研究藥物不良反應用于疾病預后評價探索疾病的可疑危險因素進一步驗證某個或某幾個病因假說4.病例對照研究的用途645.病例對照研究設計要點研究對象：病例組、對照組樣本含量暴露因素65研究對象病例（新發病例最好）對照公認診斷標準確診患病公認診斷標準確診未患病有納入標準：年齡、性別、民族等與產生病例的人群來源一致，有暴露機

24、會醫院來源（代表性差、易、準、廉） 門診或住院病例（病因研究） 某病患者中有某種特征者（不良反應及預后研究）醫院來源 與病例同科室且診斷相同-藥物有效性、安全性及預后研究 醫院的其他患者-病因探討社區來源（代表性好、難）社會團體或社區人群病例配偶、親戚、同學、同事、鄰居66人群中暴露于該研究因素的暴露比例p0 與該研究因素有關的相對危險度（RR） 或暴露的比值比（odds ratio，OR）的估計第一類誤差的概率()第二類誤差的概率() （1-）為把握度，一般取90%或80%樣本量67非匹配或成組匹配的病例對照研究n為病例組或對照組人數u和u分別為 和 時的u值p0和p1分別為對照組與病例組的

25、某因素的估計暴露率68主要研究因素及其他可疑因素及可能的混雜因素數量不是越多越好研究因素的暴露要有明確規定，采用公認標準暴露因素可定量或分級以探討暴露因素與疾病的劑量-反應關系暴露因素69成組病例對照研究資料歸納整理表6.病例對照研究資料整理暴露病例組對照組合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+da+b+c+d=N70配對病例對照研究資料歸納整理表6.病例對照研究資料整理對照病例合計有暴露史無暴露史有暴露史aba+b無暴露史cdc+d合計a+cb+da+b+c+d=N71描述性統計各種特征構成及均衡性檢驗推斷性統計暴露與疾病有無關聯：假設檢驗暴露與疾病的關聯強度：比值比OR及其可信區間7.

26、病例對照研究資料分析不同類型的病例對照研究分析方法不同成組病例對照研究-非條件logistic回歸分析配對病例對照研究-條件logistic回歸分析72優點適用于罕見病的研究省錢，省力，易于實施應用范圍非常廣泛缺點不適用于人群中暴露比例很低因素的研究偏倚較大不能判斷暴露與疾病的時序關系7.病例對照研究的優缺點73病例對照研究實例年齡相關性黃斑變性危險因素的病例對照研究.北京大學學報，2012，53(4):588-593.74研究背景年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD) 是一種隨年齡增加發病率上升的疾病，該病主要引起中心視力下降，視物變形

27、，是白種人致盲的首要原因。隨著我國人口老齡化的日趨加劇，AMD已躍居我國第三大致盲原因。目前對AMD的治療主要是阻止早期AMD向晚期AMD的發展，而對于晚期AMD的治療措施卻極為有限且效果不佳，因此識別AMD的危險因素對于AMD的早期預防及延緩其發展有著重要的意義。目前國內大樣本的研究工作尚未見報道。75研究現場采用以醫院為基礎的多中心病例對照研究設計，在全國選取有地域代表性的12 個大城市的16家三級甲等醫院眼科，于2008 年1月至2010年5月收集病例與對照。醫院的選擇原則為：(1) 醫院數量南北方分布大致均衡；(2) 眼科醫生具有較高的臨床診療水平： (3) 眼科醫生具有較高的臨床科研

28、能力。本研究開始前經過北京大學人民醫院倫理委員會的審查批準。76病例的選擇入選標準：(1)年齡50歲及以上；(2)通過熒光素血管造影或光學相關斷層掃描確診為 AMD；(3) 無其他視網膜疾病；(4)簽署知情同意書。排除標準: (1)高度近視；(2)脈絡膜息肉樣血管病變；(3)黃斑營養障礙癥；(4)中心性漿液性視網膜脈絡膜病變；(5)各種類型靜脈阻塞； (6)糖尿病視網膜病變；(7)色素膜炎；(8)其他影響視網膜感光細胞功能的疾患。77對照的選擇入選標準：(1)年齡50歲及以上且與病例組年齡相差不超過5歲；(2)通過眼底檢查排除AMD；(3)同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準: 身體有重大

29、缺陷或嚴重慢性病不能配合問卷及抽血檢測者。78資料收集各中心使用統一的調查表開展問卷調查，使用標準化的方法進行體格檢查、血生化檢查和眼科檢查。問卷內容包括一般人口學資料、AMD家族史、經醫院確診的疾病史及行為因素等。體格檢查的內容有身高、體重和腰圍等。79資料收集血生化檢查指標有血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、血清 葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固 醇 、載脂蛋白 A1、載脂蛋白 B、 超敏 C 反應蛋白和同型半胱氨酸。眼科檢查主要用于確認AMD病例及對照，包括視力檢查、眼底鏡檢查、熒光素血管造影、光學相干斷層掃描等。研究對象均由臨床眼科醫師做出診斷，再由北京大學人

30、民醫院眼科讀片中心的專家進行審核確認。80結果81結果828384結論家族史、氣管炎/哮喘病史、吸煙和飲酒是AMD的危險因素；總蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平與AMD有相關性。85臨床研究的資料來源86臨床研究資料常規工作記錄專題調查與實驗業務統計報表文獻資料臨床研究的資料來源法定傳染病報表職業病報表醫院工作報表門診病歷住院病歷健康檢查記錄病理檢查記錄物理學檢查及醫學檢查孕婦保健記錄新生兒健康監測記錄臨床療效評價診斷試驗評價正式發表的文獻尚未發表的文獻87 臨床研究的質量控制88誤差研究設計不合理研究實施不嚴謹資料分析方法不正確影響研究的真實性和可靠性89真實性所得研究結果反映研究對象的真實情況。內部真實性：反映研究結果受誤差尤其是系統誤差的影響程度，強調研究結果是否無偏倚地反映了研究因素與疾病的真實聯系。外部真實性：具有內部真實性的研究結果推廣至目標人群以外的其他人群時的有效性。無內部真實性得結果不可能有外部真實性，有內部真實性不一定具備外部真實性。90偏倚（bias）/系統誤差偏倚分類選擇偏倚：主要發生在研究的設計階段，如入院率偏倚、奈曼偏倚和檢出癥侯偏倚等。信息偏倚：主要發生在研究的實施階段，如報告偏倚、調查者偏倚和回憶偏倚等。混雜偏倚：主要發生在研究的設計和分析階段。偏倚的控制91可靠性反映了