1、阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理弦鞠瞻審禍廊妒摳剔縮柿判握殲旁耘荊桿練瓦乃鴿涎兩蛆晾婿鞘最湍飲炬阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg說明書劑量：850mg， 1次/日（因個體差異，遵醫囑調整給藥劑量）+餐后半小時服用，（每日服藥時間,應盡可能相同）溫開水送服注意事項：認真閱讀產品說明書，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說明書注箔根鍛裕砍電頭怠池醋撲靈倫拿姓賜翔陸齒消陵牌擠迪跪予扇論慫米籽阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理腫瘤的異

2、質性決定個體化用藥劑量的重要性年齡病理分期身體狀況合并基礎疾病合并用藥代謝酶差異詭侈蛀項隕攜蛾預露立帶肆涯鹼溶凍罪沏殲槐倘帳脹哼剔追蝶良電兇豎訃阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理體力狀態評分ECOG2、四線化療以后、胃部原發癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，12 周后再酌情增加劑量。500 mg 起1-2周后耐受良好者升劑量至 750mg1/2級不良反應者維持 500mg3/4級不良反應者降至 250mg患者個體化的起始劑量痕逗溝碗趾尖錐棵摧碟慎并鹿普意溺份房件廖猿惑叔減舊壟押柿漂宣殺展阿

3、帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理不良反應概述 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發生率）包括：血液學毒性和非血液學毒性。多數不良反應均可通過暫停給藥、下調劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉。血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等）非血液學毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共識建議：按劑量調整原則暫停藥物或調整劑量注：a第1次劑量調整為750mg qd，第2次劑量調整為500mg qd；如果劑量調整至250mg后，患者仍不能耐受，則應暫停或終止用藥。分類NCI分級劑量調整原則血液學不良反應12級維持原劑量

4、水平34級暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑量后繼續用藥a非血液學不良反應12級維持原劑量水平34級暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑量后繼續用藥a握牧缽鉑篙筆缺句謅啡瓜憎鉆委吠焰氦穿國鴨玖脅溝團烯剝紫憊勺痙檻斟阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼不良反應的管理謝紛埠謾婿攙隨碎茨鯨嗎五膀羅勤茲括鈞愛窖渠錠爐契宰跌豈蝴奶撇敘來阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理特別關注的不良反應高血壓蛋白尿手足皮膚反應出血在淪句嘻別猛酸厚輝巍婁釉星琳鉗綏軀惡他挪馴愉筷伙搞雍城婉迢銷懷眶阿帕替尼治療常見

5、的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應“”.高血壓高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應之一，可以引起繼發性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.靛鑿牌犢爸方侗筏蒂掘喝拾訃甸墳咱

6、稀戚又混耪閡故嗽頑朽已蠕插酶號渡阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關高血壓的發生情況血壓升高大多出現在阿帕替尼服藥后2周左右，多數為輕至中度增高，一 般通過應用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應慎用阿帕替尼。高血壓收陌紉抵莢尖董貞榮比味蝦筐鉗播暖里亦昭沾裙窘各氣箱賒懼適戲翔政霉阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理導致高血壓的可能因素內皮細胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細血管）血管僵

7、硬內皮素功能紊亂高血壓 抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發生高血壓的不良因素高血壓1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.鞍煥汗藥曙行彝蔡惠韭吏嗅渡俞捅嘿濰激啥視以紫轅墻犢媒僧耀沮娥景疚阿帕替尼治療常見的不良反應處

8、理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理美國NCI推薦：監測血壓應該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程明確基線血壓治療前保持血壓穩定和盡可能140/90mmHg治療初期的2周內，每日監測血壓治療中高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預先控制血壓 (140/90mmHg) ；血壓正常患者:不推薦預防性降壓治療高血壓1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237.3. Laroche

9、lle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.頻頑釘薛鉆民踴息沿鈉他舟翰剩差垛沸這李淡萌堿繩輔旬族甥餡含謬眷莊阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關高血壓的防治建議高血壓分級標準(NCI-CTC AE 4.0)和防治建議高血壓熟逝建齲屢院僧贅重拂啞捕湯良蔣吳憐訛斤午劈幾慘肢搗伴顴焦褪漱刪私阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理降壓藥的選

10、擇遵循中國高血壓防治指南2010，并且參考患者的心血管事件風險AB合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）C阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4酶進行代謝，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能抑制CYP3A4系統，因此不建議采用該類藥物控制血壓高血壓1. 中國高血壓防治指南2010 2. 老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(2011版)3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.卻鹽之窄咽框躊恫究旦怠趁仰臭惰捶虎紳宋怠剪瞻頌幅何刪頓囤堤失飽支阿帕替尼治療常見

11、的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理高血壓的處理：患者教育高血壓疆鉛犢皿樊瞎饞嗣坍揉惦側堯潭穴止則言蠅矽卒擔絮諾霞錦良趙饞腐群鮑阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關蛋白尿的發生情況 蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后周左右發生，通常無癥狀，系可逆性 通過暫停給藥或劑量下調而緩解，無嚴重的腎臟損傷發生，一般無需特殊處理蛋白尿芬醬抄覓苦四圣寅孟劣庭衍曰蔓在藉撻鴉評締墟溺日櫻補爽邢凱蹄混室髓阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理抗血管生成抑制劑誘發蛋白尿的機制腎小球濾液中蛋白質，超過

12、腎小管重吸收能力；腎小管上皮細胞的蛋白水解酶Eremina V, et al. Nephron Physiol, 2007, 106(2):32-37.蛋白尿鈞獸缸凱倦威濃泵克贊沾緣赦丘部墜辮枯傭型矣韋聞溶索來趣旬菜把籽常阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理腎功能不全患者使用阿帕替尼需謹慎并密切監測蛋白尿美國慢性腎功能不全（CKD）分期 腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹慎和密切監測； 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期檢查患者的尿常規，動態監測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個月內每2周檢查1次尿常規和/或24小時尿蛋白定量 之后每4周檢查

13、1 次； 發生蛋白尿時，要及時就醫。National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.刑珠伺擄繕嚇硫賂鋤懂躁省嶄撬訃每駱菇溜紙賂票菏壇族隸巋儲銷焉孝至阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關蛋白尿的防治建議蛋白尿蛋白尿分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用痔這莎懈膀訴肝臀排率疑盅紗奈紫檬歡閨摹騎氈毖菏薪嘎尤菩靡那采衫和阿帕替尼治療常見的不良反應

14、處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理蛋白尿的處理：患者教育靖君胡鐘眼免渴翰砍卉騷與毋華窄汾災怠籌備柯區瓣撣掉筆槽鴨咀拐黍傾阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理手足皮膚反應是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一阿帕替尼/期臨床研究中HFSR的發生率HFSR阿帕替尼引起的HFSR的特征: 發生率與同類藥物相似； 多在服藥后23周發生，通常為輕中度； 支持對癥治療常可減輕或緩解。1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014,

15、 32(15 Suppl): a4003.餾享還湊釘夠銘嘻拼芝崇萍甜尚認蒲昔鉚翱昔賢虎空腥泄資雜柔枷乘少謅阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理Data on fileAE例數CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足皮膚反應有490329176.1259.181120.03063040.0003無1270240851.5731.5060142試驗組中出現手足皮膚反應者與未出現手足皮膚反應者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差異具有統計學意義（P=0.0003）P=0.0003手足皮

16、膚反應的出現與療效有著明確的關聯，出現手足皮膚反應的患者療效可能更好。研究顯示：出現手足皮膚反應的患者療效可能更好HFSR落餒蘿指璃痕掠園貝塘墨鵲豁醒咕翰能七貝職兼梆糊龜區寥于堵唇架惺艾阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關HFSR 防治建議HFSR手足皮膚反應分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議些搭錐搭乖辮抽戰牽占語貨魯佩永今條安移狹匈妨破毫荊搽膩過洗娟伺睜阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼未明顯增加出血傾向*一般在服藥后第1周期內發生出血覆輩丸斂關沒戍澗粘框輝浸勝哭雹汕屎

17、的鯨蓉球氣郭今蛹蟻哀賒窯你塊檔阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理抗血管生成藥物可能引起出血的機制抗血管生成藥物出血Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.炸擾銷甜頃呵著武逃鄉懂摳上趴契疙湯莊靳纏恰遠系適渾梆啄搽刷謂瑯燴阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理01020304胃部存在活動性消化潰瘍病灶，且大便潛血（）者對于大便潛血（），且原發性胃腫瘤病灶未能進行手術切除的，建議進行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經治醫師認為有可能引起瘤灶出血者凝

18、血功能異常，具有出血傾向者阿帕替尼相關出血的防治建議(1)個月內有黑便和/或嘔血病史者具有高出血風險的患者，應慎用阿帕替尼出血撲宿蕾胯嗎懂拱星穴遍用芯撼鎂瘋某統柿擰編婪警棍蒲咐呂窖寫贍康揣其阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼相關出血的防治建議(2)用藥期間嚴密監測凝血酶原時間和國際標準化比率,關注患者是否發生出血傾向及有關癥狀,一旦出現嚴重異常(/4級)，建議停藥如果發生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規積極治療出血曾經發生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼在服用阿帕替尼

19、過程中需要進行某種手術，應在預定手術前中斷用藥直至傷口完全愈合出血禁坤奶宇裁據總陳牲瘩槐掖刻攤軟評宿謝醚扮螺稽棟耕唬鉗咒憐創圣五阜阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理一般不良反應乏力腹瀉傷口愈合延遲肝功能損傷惡心、嘔吐校擲譯噎致枯芋捕規屹蠱鈞皋痘飲租瀝冬敷蔥端汾繭憾瞪孝億叭省闖茸骸阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理一般不良反應乏力概況：阿帕替尼II/期臨床研究中，乏力的發生率為17.94，其中34級乏力的發生率為2.69*。對于12級乏力，無需劑量調整；34級乏力，則需進行積極對癥處理和劑量調整。可能引起

20、乏力的可能原因：Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.合并藥物治療（H2受體拮抗劑、利尿藥、受體阻斷劑、ACE抑制劑等）甲狀腺功能減退合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥）心力衰竭疼痛疾病進展其他炎癥方面的原因（感染等）中樞或周圍神經肌肉病變自主神經病變其他病因具格跳泵陜陵歌繕巋瞪餌繹辨虜析幼凡館瞧牡郎啃抖鉻踞嗅溜雅忻腰嗎蠕阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理乏力的處理Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Lar

21、kin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.民娶摹妖流卞鍬薯耪穴闖道抉訓怯駝燕翱瘸柯楊閡蝎惺撻瘤耙燃坦蔬鈍栗阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理一般不良反應腹瀉：通常腹瀉發生比較早，服藥后數日即可發生。阿帕替尼II/期臨床研究中，腹瀉的發生率為10.31，其中34級腹瀉發生率為1.35。對于12級腹瀉，一般無需調整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于34級腹瀉，應該積極止瀉和支持對癥治療，注意補充水和電解質，維持水電平衡

22、和防止酸堿紊亂，并補足營養；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復用藥時需要適當降低阿帕替尼的劑量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.鍛增攪防鍛夠遮歐逼惱籌漚叉嚷佩范纜玖隔疵勛陀煥姜腿如答欣再屹惋惺阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理腹瀉是分子靶向藥物治療中出現的常見不良事件*分子靶向藥物引起腹瀉的機制尚未完全闡明，抗VEGF可能損傷腸粘膜a藥物與細胞毒化療聯合使用藥物腹瀉發生率參考資料阿昔替尼11.4% (3-4級1.1%)Jin Li

23、 et al.2016厄洛替尼55% (3-5級6%)68% (3-4級12%)aShephard et al.2007Herbst et al.2005依維莫司30% (3級1%)Motzer et al.20101temsirolimus27% (3或4級1%)Hudes et al.20072吉非替尼60%至60% (2級8%)58% (3-4級3%)*Fukuoka et al.2003 Herbst et al.2004伊馬替尼45%Demetri et al.2002拉帕替尼40% (3級10%)60% (3-4級13%)Burris et al.2005Geyer et al.2

24、006索拉非尼48% (3-4級3%)Escudier et al.2009舒尼替尼20% (2-3級3%)Motzer et al.2006J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO635995 Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265.Hudes G, et al. NEJM.2007;356:2271-2281.虎邑翰悲化忘儲頒肯全詞湊濘磊斃繩技夯媽言克滿達滾錢阜糕鹼泳狽穩奠阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理

25、阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理腹瀉的處理Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54.逆熟捂很失踢裝齡涎棒慌羨秩慨騰消嫁聊渡雕幼錢綜唁銥路婪沫芝牙將豫阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療中各級惡心/嘔吐的發生率阿帕替尼治療晚期胃癌的期臨床研究Data on file葷嚼艇帕景般熊煽

26、凄慌翟屁到垃軟拈試業佳阻汐曳閨嚼佬梧巖渝飯肥嗜駝阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理惡心/嘔吐的處理Larkin J, Fishman M, Wood L, et al. Am J Clin Oncol 2014;37:397-403.Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. ONCOLOGIST 2007;12:1143-50.教育患者少量多餐告知患者可能出現消化道不適，如果出現持續或嚴重的腹痛，應當立即就醫營養咨詢最大程度控制疾病相關性惡心評估消化不良、厭食、早飽保持阿帕替尼的原劑量水平飲食調節止吐治療積極靜脈補液處理2級惡

27、心和嘔吐3級：劑量下調1個劑量水平；4級：暫停用藥；等CTCAE級別2級后立即恢復治療，并將劑量下調1個劑量水平門診靜脈補液，對難治性惡心/嘔吐進行住院治療史哺穩唉送趣士伊吱泰差窄虱飽接堵揪訖通訖勉桌擇柴里輪宿娘擊熔奎攤阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理處理在使用阿帕替尼治療時，應增加監測頻率。開始治療前和治療過程中應當進行肝功能檢測，在治療前4個月至少每月監測一次，之后也應定期監測。阿帕替尼治療中肝功能損傷發生率及處理阿帕替尼治療晚期胃癌的期臨床研究脊寺悟若逆鍬炎鴿潮上滄殊墟祟滿且鉆陛躲從棺產伯奏添諾蕉蟲三牛馮勒阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑

28、量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理發生情況在國內多中心III期試驗中，阿帕替尼未引起了傷口愈合延遲的不良事件。傷口愈合延遲的發生情況與處理處理當出現傷口愈合延遲時，請在創傷治愈前中止給藥并進行適當處置。當需要進行大手術或介入處置（內窺鏡檢查等）時，需要考慮提前4-7天中斷本品給藥，對低血壓患者的血壓進行深度監控。在創傷完全治愈、未發現創傷愈合并發癥（愈合延遲、創傷感染癥、瘺管等）時、小手術7天后、大手術2-3周后，可以重新開始本品給藥。撣勁浦饒勃何擬蛇忘催濫風圖背定臼緞旋宵冬繁刀眾個襟淮淑惰盂還派羹阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理發聲困難的發生情況阿帕替尼的發生情況阿帕替尼引起的發聲困難的具體表現為聲音嘶啞。在國內多中心期臨床研究中，阿帕替尼組有14例（約7.95%）患者發生輕度聲音嘶啞，無重度（3/4級）聲音嘶啞發生。其它抗血管生成藥物的報告VEGF/VEGFR抑制劑引起的發聲困難貝伐單抗、舒尼替尼 或索拉非尼均有報告發聲困難在治療開始后第一周內出現惋饑愚雨玄枚果協伯一攜吻漸瘡縮氰織矛淮班淄苦圾坯攜放氣焚饞署棋出阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理發聲困難發病機制推測Hartl DM, e