1、中國黑色素瘤診斷與治療郭盛虎河北省腫瘤醫院第1頁，共38頁。主要內容黑色素瘤疾病概況黑色素瘤治療概況黑色素瘤輔助治療靶向治療的現狀及進展免疫治療的現狀及進展2022/7/21第2頁，共38頁。黑色素瘤概況第3頁，共38頁。 黑色素瘤 Melanoma大部分由皮膚的痣發展而來本質是黑色素細胞惡變有轉移傾向，俗稱癌中之王概念第4頁，共38頁。怎樣判斷黑色素瘤 ABCDE法A：（ asymmetry） 非對稱； 一條直線不能分成對稱的兩部分B：（border irregularity） 邊緣不規則C：（color variation） 顏色改變；D： (diameter) 直徑5mm 短期內明顯增大

2、；E： (elevation) 局部隆起第5頁，共38頁。發病率白種人黃種人第6頁，共38頁。位置白種人黃種人5%Acral+mucosal70%Acral+mucosal第7頁，共38頁。黑色素瘤分型 CTLA-4單抗（Ipilimumab）臨床研究已于2015.12開始III期隨機、開放、對照研究（VS DTIC）180例患者PD-1單抗臨床研究Pembo明年年底開始國產的如江蘇恒瑞、神州百濟的PD-1單抗明年上半年有望批準 CTLA-4和PD-1單抗效果如何？ 目前無報道，由于患者使用較晚，總體療效不佳第8頁，共38頁。五年生存率123490%60%30%3%疾病分期第9頁，共38頁。黑

3、色素瘤治療第10頁，共38頁。皮膚黑色素瘤總體治療原則I-II期III期IV期擴大切除SLNB？擴大切除淋巴結清掃孤立轉移灶手術輔助治療靶向治療+/-基因檢測免疫治療化療放療綜合治療第11頁，共38頁。皮膚黑色素瘤手術第一步：活檢可疑黑色素瘤活檢切緣2-3mm窄緣深切報告內容三必須：深度潰瘍情況切緣分期檢查 首選PET-CT第12頁，共38頁。皮膚黑色素瘤手術第二步：擴大切除深度擴大切除范圍原位癌1cm4mm2cm切忌：一不準：范圍過大（截肢）二不準：范圍過小（不擴切）Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines 特殊部位（如臉、耳）等位置盡量保證切緣陰

4、性即可，兼顧美容和功能要求； 切緣按照外科醫師在術中測量為準；第13頁，共38頁。第14頁，共38頁。第15頁，共38頁。第三步：判斷淋巴結轉移與否3種方法 前哨淋巴結活檢（SLNB）（清潤深度1mm，且存在潰瘍） 準確分期 減少盲目的預防性淋巴結清掃手術（SLN-患者不需行淋巴結清掃）及早治療（如SLN+，則應盡快行淋巴結清掃）淋巴結超聲診斷（經驗豐富的醫生）超聲引導下的細針穿刺活檢（國際上的熱點？）經驗豐富的操作者的敏感性可達97.9-98.2%，特異性達96.1%-100黑色素瘤淋巴結轉移易合并壞死，導致穿刺失敗第16頁，共38頁。皮膚黑色素瘤前哨淋巴結活檢適應證核醫學手術SLN診斷（+

5、）清掃1mm潰瘍核素注射體外掃描藍染料注射活檢術中/術后前哨淋巴結（Sentinel Lymph nodes）原發腫瘤發生淋巴結轉移所必經的第一批淋巴結阻止腫瘤細胞從淋巴道擴散的第一道屏障第17頁，共38頁。輔助治療第18頁，共38頁。THANK YOUSUCCESS2022/7/2119可編輯第19頁，共38頁。黑色素瘤輔助治療（皮膚或肢端）IA期: 觀察隨訪IB-IIA期: 白種人經驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中國經驗: High-dose Interferon

6、a-2b*1 year or 1 month(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)IIB-IIIC期: 白種人經驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)中國經驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesMao L, et al. Eur J Cancer. 2011(

7、47):1498-1503.第20頁，共38頁。干擾素治療的問題骨髓抑制肝功能損傷全身癥狀：發熱、肌肉關節疼痛 神經精神改變：抑郁或亢奮第21頁，共38頁。化療（粘膜黑色素瘤）:Temozolomide+cisplatin 4-6cycles黑色素瘤輔助治療（粘膜）Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesBin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.結論：替莫唑胺+順鉑的化療優于大劑量干擾素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）第22頁，共38頁。中國晚期黑色素瘤治療策略突變B

8、RAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Anti-PD-1Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-Angiogenesis (Clinical trials)快速進展慢速進展Anti-PD-1Anti-CTLA4BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITiChemo+anti-AngiogenesisHD-IL2 (Clinical trials)野生Chemo+anti-AngiogenesisAnti-PD1+anti-CTLA4Anti-PD-1 (Clinical trials)快速進展慢速進展Anti-PD-1Anti-CTLA4Ant

9、i-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-AngiogenesisHD-IL2 (Clinical trials)基因檢測Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines第23頁，共38頁。個體化靶向治療現狀及進展第24頁，共38頁。晚期黑色素瘤的個體化靶向治療現狀個體化靶向治療和免疫治療使1年生存率由化療時代的30%提高到了7375%！在免疫治療時代，黑色素瘤是第一個拿出出色的二年和三年生存數據的腫瘤第25頁，共38頁。BRAF基因IF=5.53 中國人BRAF基因突變率：25% 白種人BRAF基因突變率：4060% Dong J, et al

10、. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.第26頁，共38頁。不同BRAF抑制劑療效比較 BRAF抑制劑單藥療效相仿：有效率50%，PFS時間56m有效率較DTIC提高了將近9倍，PFS時間延長了近4倍第27頁，共38頁。CKIT基因IF=7.74 C-KIT基因總體變異率為17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亞型變異率分別高達34%和32%第28頁，共38頁。CKITi治療晚期CKIT突變黑色素瘤的療效一項國內多中心II期臨床研究國際首宗大規模研究11和13號外顯子突變的患者更為獲益，有效率35%，PFS6m增量不增效，主要表現為消化道反應Guo J, et al. J Cli

11、n Oncol.2011, 29 (21):2904-9第29頁，共38頁。小結對于BRAF-V600突變的患者，BRAFi+MEKi優于BRAFi單藥對于CKIT突變的患者，伊馬替尼仍然是金標準，但療效不如BRAFi第30頁，共38頁。免疫靶向治療現狀及進展第31頁，共38頁。Dendritic cellT cellMHCTCRCD28B7CTLA4Melanoma CellActivation(cytokines, lysis, proliferation, migration)抗腫瘤免疫過程Dendritic cellMHCB7TCRCD28CTLA4T cellMelanoma cel

12、lT cellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1Melanoma cellT cellMHCTCR第32頁，共38頁。332013年科學突破瘤種客觀應答率 CR+PR黑色素瘤32% (n=120)非小細胞肺癌20% (n=217)腎細胞腎癌22% (n=168)胃癌31% (n=39)膀胱癌24% (n=33)三陰乳腺癌18% (n=32)霍奇金淋巴瘤87% (n=23)頭頸癌20% (n=104)其他早期臨床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, MultipleMyeloma, Sarc

13、oma and Glioblastoma 黑色素瘤中療效最佳，最早獲得批準相繼獲批的有肺癌、腎癌可能還有乳腺癌，膀胱癌 黑色素瘤-吹響PD-1抑制劑應用的號角第33頁，共38頁。療效及維持時間（Pemb，2016ASCO update）3-y的OS率40%（初治45%），3年觀察期間：66%所有患者，69%的初治患者療效持續97%的CR患者停藥后仍然維持療效不進展 療效維持時間（Nivo）中位療效維持時間22.9m停用藥物的患者仍能維持療效6-12月2016年ASCO-免疫聯合治療update Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m

14、） 聯合組的G3/4免疫相關副反應高達56.5% 因副反應導致停藥達38.7% 更安全的聯合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w 所有G3/4免疫相關副反應為25%第34頁，共38頁。aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.總體來說免疫靶向治療的聯合的療效優于單藥組總體療效約56-57%有效患者都能長期維持療效與PD-L1的表達與否仍有爭議，高表達時聯合組的優勢減少G3/4免疫相關