1、題目：膠體果膠鉍工藝驗證方案編號：SMP- VMP154共15頁頒發(fā)部門：生產(chǎn)運行部分發(fā)部門：原料藥車間、中心化驗室、檔案室 制定人： 制定日期：審核人： 審核日期：批準人： 批準日期：生效日期：變更記錄：修訂號：批準日期： 生效日期：變更原因及目的：膠體果膠鉍工藝驗證方案1、驗證目的本產(chǎn)品工藝驗證方案的目的在于為評價原料藥品膠體果膠鉍系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素提供系統(tǒng)的驗證計劃，以保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出符合法定標準的膠體果膠鉍原料藥的宗旨。2、適用范圍2.1本標準適用于原料生產(chǎn)線生產(chǎn)工藝過程驗證。2.2本標準適用于本公司文件系統(tǒng)。3、編制依據(jù)3.1

2、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）；3.2中國藥典（2005年版）；3.3 產(chǎn)品質(zhì)量標準要求規(guī)定；3.4藥品生產(chǎn)驗證指南2003年版。4、術語4.1工藝過程驗證建立可靠的系統(tǒng)的文字依據(jù)，以充分證實和保證某種特定的工藝過程將穩(wěn)定地生產(chǎn)出完全符合已確定的產(chǎn)品屬性和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。4.2驗證方案一種書面闡述怎樣進行驗證的實驗規(guī)劃或計劃文件，此文件之目的在于提供書面證據(jù)以證明某種工藝過程是經(jīng)過驗證的。4.3生產(chǎn)系統(tǒng)要（因）素生產(chǎn)系統(tǒng)要素即生產(chǎn)設施、環(huán)境條件、公用服務系統(tǒng)、規(guī)程、原輔材料、設備和人員。這些要素聯(lián)合作用而提供的工藝生產(chǎn)過程將成功的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。4.4生產(chǎn)工藝變量生產(chǎn)工藝過程可能變化的

3、條件或因素，而這些條件或因素的變化可能會波及到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。4.5法定標準即由政府執(zhí)法部門或公司內(nèi)部內(nèi)控標準規(guī)定的質(zhì)量標準。4.6可以認可的標準范圍基于必須達到的法定標準由各有關部門共同規(guī)定的驗證標準范圍以認定檢驗或評價的結論，即驗證結果必須達到的標準范圍。4.7最差狀態(tài)一組在工藝控制上限和下限附近波動的操作條件和環(huán)境條件。這些操作和環(huán)境條件與理想的操作條件比較將為工藝過程提供最大的難題或可能造成產(chǎn)品不合格。但是這些條件并非一定要造成工藝過程的失誤或產(chǎn)品不合格。5、概述5.1背景本公司原料藥車間及生產(chǎn)用大型設備、設施及公用系統(tǒng)進行了全面的驗證。驗證報告已全部完成，在驗證期間進行了模擬生產(chǎn)成功

4、之后，將進行正式生產(chǎn)，膠體果膠鉍原料是第一次在本公司新凈化車間生產(chǎn)，此方案的設計有助于證明膠體果膠鉍原料生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性，同時此方案為即將進行的其它產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗證和將來進一步驗證工作奠定了基礎。5.2方案概要本產(chǎn)品工藝驗證方案，計劃膠體果膠鉍在本公司原料藥車間最初生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施。本方案的第一部分是對本方案的介紹，其中包括必要的相關資料的介紹以助于對本方案的理解及本方案的實施。第二部分包括闡述生產(chǎn)準備：稱量、氫氧化鉍濕品的制備、氫氧化鉍溶液的制備、合成膠體果膠鉍、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝生產(chǎn)工藝流程并說明關鍵的生產(chǎn)步驟。第三部分為膠體果膠鉍的

5、生產(chǎn)工藝規(guī)程。 第四部分為質(zhì)量檢驗標準，包括半成品（中間體）、成品的內(nèi)控標準和原輔材料的規(guī)格、標準。第五部分闡述工藝過程的評價方法。a. 生產(chǎn)準備。b. 稱量、氫氧化鉍濕品的制備、氫氧化鉍溶液的制備、合成膠體果膠鉍、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝過程。c. 包裝。第六部分闡述了對全部驗證結果的評價及驗證報告。6、責任6.1 驗證小組負責驗證方案的設計、實施。6.2 質(zhì)量部中心化驗室主任負責按標準操作規(guī)程及驗證方案規(guī)定的取樣計劃取樣，并及時報告檢驗結果。6.3 生產(chǎn)部經(jīng)理負責審核驗證方案，組織協(xié)調(diào)驗證工作，并對驗證結果作出評價。6.4 質(zhì)量部經(jīng)理負責審核驗證方案，初審驗證中的評價結果及

6、結論并負責報告實驗結果至驗證總負責人。6.5 驗證總負責人負責批準驗證方案，審核驗證報告，并對驗證報告作出最終批準。7、文件7.1產(chǎn)品及其生產(chǎn)質(zhì)量管理文件本驗證方案僅適用于根據(jù)下述文件進行生產(chǎn)和檢驗的產(chǎn)品。產(chǎn)品： 膠體果膠鉍生產(chǎn)指令： 編號：工藝規(guī)程 編號：質(zhì)量標準 編號：7.2工藝流程圖（見后附）7.3生產(chǎn)工藝文件目錄（見后附）7.4質(zhì)量檢驗及標準文件目錄編 號標 題SOP-INS094膠體果膠鉍中間產(chǎn)品質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-FPS095膠體果膠鉍質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-RMS127果膠質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-RMS128硝酸鉍質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-EXS060氫

7、氧化鉀質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-EXS061氫氧化鈉質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-EXS062山梨醇質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-EXS063乙醇質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程8.驗證方法8.1生產(chǎn)準備和生產(chǎn)過程工藝驗證目的生產(chǎn)準備和生產(chǎn)過程驗證的目的是保證膠體果膠鉍生產(chǎn)所使用的工藝物料組成符合質(zhì)量標準，從而保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合法定標準。相關文件a.工藝流程圖純化水硝酸鉍20NaOH溶液室溫抽濾 水洗40KOH溶液山梨醇純化水氫氧化鉍濕 品過濾2528乙醇氫氧化鉍水溶液40%KOH溶液果 膠氫氧化鉍稀醇溶液 調(diào)PH =10 95乙醇 降至室溫 析 晶甩 濾制 粒 干 燥 粉 碎總 混內(nèi)包材料內(nèi) 包

8、清 潔貯 存清 潔外 包包裝桶料入 庫30萬級凈化區(qū)b.標準操作程序編 號標 題SOP-IPC092膠體果膠鉍工藝規(guī)程YL-SOP-IPC001稱量崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC002氫氧化鉍濕品制備崗位操作規(guī)程YL-SOP-IPC003氫氧化鉍溶液制備崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC004合成膠體果膠鉍崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC005離心、制粒崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC006干燥崗位操作規(guī)程YL-SOP-IPC007粉碎崗位操作規(guī)程YL-SOP-IPC008混合崗位操作規(guī)程YL-SOP-IPC009內(nèi)包崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC010外包崗位標準操作規(guī)

9、程YL-SOP-IPC011乙醇回收崗位標準操作規(guī)程SOP-EOP089搪瓷反應罐操作規(guī)程SOP-EOP090離心機操作規(guī)程SOP-EOP099YK-160搖擺式制粒機操作規(guī)程SOP-EOP091CT-C-II熱風循環(huán)烘箱操作規(guī)程SOP-EOP100WF-30B粉碎機操作規(guī)程SOP-CLP083搪瓷反應罐清潔規(guī)程SOP-CLP084離心機清潔規(guī)程SOP-CLP088YK-160搖擺式制粒機清潔規(guī)程SOP-CLP086CT-C-II熱風循環(huán)烘箱清潔規(guī)程SOP-CLP087三維運動混合機清潔規(guī)程SOP-CLP089WF-30B粉碎機清潔規(guī)程c.驗證試驗規(guī)程編 號標 題SMP-VMP090搪瓷反應罐

10、驗證SMP-VMP091離心機驗證SMP-VMP151YK-160搖擺式制粒機驗證SMP-VMP097CT-C-II熱風循環(huán)烘箱驗證SMP-VMP155WF-30B粉碎機驗證SMP-VMP093三維運動混合機驗證SMP-VMP152壓縮空氣系統(tǒng)驗證SMP-VMP153原料藥車間空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證8.2設備搪瓷反應罐、離心機、搖擺式制粒機、熱風循環(huán)烘箱、粉碎機、三維混合機、壓縮空氣、空調(diào)凈化系統(tǒng)。以上設備的設備說明、設備安裝確認、運行確認、性能確認及相應的驗證資料均可查閱驗證文件檔案。8.2.1標準要求。8.2.2生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明膠體果膠鉍稱量、氫氧化鉍濕品的制備、氫氧化鉍

11、溶液的制備、合成膠體果膠鉍、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝過程中所執(zhí)行的工藝過程和各種操作規(guī)程將保證所生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合法定標準要求。表1.操作間和設備項目評價方法判斷標準操作間清場在每個工序生產(chǎn)前遵照相應SOP對稱量、合成、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝稱量、氫氧化鉍濕品的制備、氫氧化鉍溶液的制備、合成膠體果膠鉍、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝及相應輔助間進行實地檢查。合成、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝等相應工作場所沒有任何上批遺留物料和文件。操作間清潔（工藝衛(wèi)生）在每個工序生產(chǎn)前遵照相應SOP對稱量、氫氧化鉍濕品的制備、氫氧化鉍溶液的制備、合成膠體果膠鉍、

12、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、包裝及相應工作場所進行實地檢查。上述房間衛(wèi)生符合標準。設備清潔在生產(chǎn)前遵照相應SOP檢查所用設備。整個設備清潔，沒有上批生產(chǎn)遺留的污染物。文件完整根據(jù)相應SOP及生產(chǎn)工藝規(guī)程、質(zhì)量控制點規(guī)定的檢查點檢查確認衛(wèi)生、狀態(tài)使用卡符合生產(chǎn)要求。每個房間和每臺主要設備的衛(wèi)生、狀態(tài)使用卡均已簽字認可，生產(chǎn)規(guī)定的檢查點已檢查完畢。表2. 潔凈區(qū)生產(chǎn)環(huán)境項目評價方法判斷標準空氣質(zhì)量（溫度與相對濕度）生產(chǎn)開始前檢查記錄生產(chǎn)操作間室內(nèi)溫度、相對濕度。溫度、相對濕度應在要求的限度之內(nèi)。溫度1826相對濕度4565%空氣質(zhì)量（室內(nèi)塵埃粒子數(shù)）根據(jù)驗證方案在配制等相應生產(chǎn)房間檢查并記

13、錄塵埃粒子數(shù)?？諝赓|(zhì)量應符合潔凈室要求。300000級：0.5um粒子：10500，000個/m35um粒子：60000個/m3空氣質(zhì)量（空氣壓力）每小時在自動空氣壓差表上讀取并記錄一次潔凈生產(chǎn)區(qū)與其它區(qū)域間的空氣壓差。潔凈生產(chǎn)區(qū)與其它生產(chǎn)區(qū)域保持相對正壓?？諝赓|(zhì)量（微生物最大允許數(shù)）根據(jù)驗證方案取樣方法在粉碎、過篩、配制、干燥、整粒、總混合、膠囊、內(nèi)包裝等相應房間測定空氣中的微生物數(shù)。微生物數(shù)應符合相對應的區(qū)域的要求。沉降菌/皿300000級15表3.文件項目評價方法判斷標準明確清楚的生產(chǎn)批令在稱量、合成、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、內(nèi)包生產(chǎn)過程中，對照操作者的實際操作過程，核對生產(chǎn)

14、工藝規(guī)程及相應SOP，確認其生產(chǎn)文件中每項指令是否明確，清楚并足以指導實際生產(chǎn)操作。生產(chǎn)各工序文件中所規(guī)定的各項指令清楚，明確，足以指導實際生產(chǎn)操作并真實反映了實際操作過程。生產(chǎn)指令的正確性在稱量、合成、析晶、離心、制粒、干燥、粉碎、混合、內(nèi)包生產(chǎn)過程中，復核生產(chǎn)指令，確認其在執(zhí)行時，不易發(fā)生差錯，造成混批，混藥或影響本批產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)各工序中各項指令在執(zhí)行過程中將避免各種操作錯誤，防止混批混藥或影響產(chǎn)品質(zhì)量。表4.人員項目評價方法判斷標準培 訓查閱操作人員生產(chǎn)操作技能培訓記錄，確認上崗操作人員已進行了下述各種基本生產(chǎn)技術培訓。（1）設備操作規(guī)程及清潔規(guī)程培訓；（2）進出潔凈區(qū)更衣技術培訓；（

15、3）各工序生產(chǎn)過程質(zhì)量控制規(guī)程培訓；（4）各工序崗位相關生產(chǎn)SOP培訓；（5）微生物基礎知識培訓上崗操作人員已經(jīng)接受了他們將進行的生產(chǎn)操作技術培訓。5.操作過程項目評價方法判斷標準稱量由驗證小組責成專門人員觀察生產(chǎn)操作人員稱量操作過程。應嚴格按照稱量崗位操作規(guī)程進行。氫氧化鉍濕品制備由驗證小組責成專門人員觀察生產(chǎn)操作人員的氫氧化鉍濕品制備的過程。嚴格按氫氧化鉍濕品制備標準操作規(guī)程規(guī)定要求進行制備。氫氧化鉍溶液制備由驗證小組責成專門人員觀察生產(chǎn)操作人員的氫氧化鉍溶液制備的過程。嚴格按氫氧化鉍溶液制備標準操作規(guī)程規(guī)定要求進行制備。合成膠體果膠鉍由驗證小組責成專門人員觀察膠體果膠鉍合成的過程。應嚴格

16、按照膠體果膠鉍合成和工藝規(guī)程進行制備。析晶、離心、制粒由驗證小組責成專門人員觀察析晶、離心、制粒的過程。應嚴格按照析晶、離心、制粒操作過程和產(chǎn)品工藝規(guī)程進行。干燥由驗證小組責成專門人員觀察干燥操作過程。應嚴格按照干燥操作過程和產(chǎn)品工藝規(guī)程進行。粉碎、混合由驗證小組責成專門人員觀察粉碎混合操作過程。應嚴格按照粉碎、混合崗位操作過程和產(chǎn)品工藝規(guī)程進行。內(nèi)包由驗證小組責成專門人員觀察內(nèi)包操作過程。應嚴格按照內(nèi)包崗位操作過程和產(chǎn)品工藝規(guī)程進行。8.3包裝工藝驗證目的膠體果膠鉍外包裝過程工藝驗證的目的是保證包裝過程生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品符合法定標準要求。相關文件a.工藝流程純化水硝酸鉍20NaOH溶液室溫抽濾

17、 水洗40KOH溶液山梨醇純化水氫氧化鉍濕 品過濾2528乙醇氫氧化鉍水溶液40%KOH溶液果 膠氫氧化鉍稀醇溶液 調(diào)PH =10 95乙醇 降至室溫 析 晶甩 濾制 粒 干 燥 粉 碎總 混內(nèi)包材料內(nèi) 包清 潔貯 存清 潔外 包包裝桶料入 庫30萬級凈化區(qū)b.包裝質(zhì)量標準。編 號標 題SOP-PMS021藥用塑料袋質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程SOP-PMS022紙筒質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程c. 標準操作程序編 號標 題YL-SOP-IPC009內(nèi)包崗位標準操作規(guī)程YL-SOP-IPC010外包崗位標準操作規(guī)程8.3.3生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價目的：提供文字依據(jù)證明包裝系統(tǒng)要素符合膠體果膠鉍包裝生產(chǎn)的工藝條件

18、，從而保證在此條件下生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合法定標準要求，無混淆差錯。8.3.4生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明膠體果膠鉍包裝過程中采用的工藝和各種操作SOP可以保證包裝出的最終產(chǎn)品符合標準要求。1.操作間和設備項目評價方法判斷標準操作間清場在每批產(chǎn)品包裝前遵照相應SOP對包裝區(qū)相關房間進行檢查。各工序包裝區(qū)無任何上批遺留物。房間清潔在每批產(chǎn)品包裝生產(chǎn)前按照相應SOP對各工序房間進行檢查。包裝區(qū)各工序清潔符合標準要求。設備清潔包裝生產(chǎn)前遵照相應SOP檢查相應設備。所有設備都應清潔，并沒有上批生產(chǎn)遺留的污染物。文件完備根據(jù)相應SOP和包裝各工序質(zhì)量控制點進行檢查確認清場、狀態(tài)使用卡符合生產(chǎn)要求。

19、每個生產(chǎn)房間和每臺主要設備的清場，狀態(tài)使用卡均已簽字認可，包裝生產(chǎn)各工序質(zhì)量控制點已檢查完畢。2.生產(chǎn)環(huán)境項目評價方法判斷標準房間溫度和相對濕度在包裝生產(chǎn)開始前檢查并記錄包裝區(qū)各房間的溫度和相對濕度。溫度和相對濕度應在要求的限度之內(nèi)。溫度：室溫濕度：4565%3.質(zhì)量保證項目評價方法判斷標準完整無誤在包裝生產(chǎn)結束時，檢查所有的批文件（包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、物料平衡、質(zhì)量控制等文件），確保文件中所要求的信息均已正確記錄。所有的文件均完成并記錄無誤。明確清楚的生產(chǎn)指令在包裝生產(chǎn)過程中，對照操作者的實際操作過程，核對生產(chǎn)工藝規(guī)程有關包裝過程的規(guī)程中的每項指令是否明確清楚并適合于指導實際生產(chǎn)操作。包裝生產(chǎn)規(guī)程所規(guī)定的各項指令清楚明確，適合于指導實際生產(chǎn)操作并真實反映了操作過程。生產(chǎn)指