1、發布日期20050412欄目化藥藥物評價 臨床安全性和有效性評價標題具有特定參比制劑的緩釋制劑的臨床試驗EMEA指導原則節選作者部門正文內容文宇審評三部文宇摘要：該指南從臨床角度闡釋了緩釋制劑研發以及進行臨床試驗時考慮的要點及其原理，對緩釋制劑國內研發者和評價者不無裨益。由于篇幅所限，本文僅為節選譯文。1.適宜制成緩釋制劑的藥物只有在藥物活性成份同時具有如下特征時才宜制成緩釋制劑：有效、安全；在體內和/或每日的給藥間期，不需要以高血藥濃度產生和維持充分的療效；具有劑量一反應相關性，如可以確認不良反應的高發生率源自所使用的常釋制劑活性成份含量增加和/或使用較低的緩釋制劑劑量可產生滿意的臨床作用。

2、如果活性藥物具有如下特征，通常更適宜研發成緩釋制劑：具有短的或者相對短的固有消除半衰期和/或作用，需要長期治療，降低給藥次數可能改善患者的順應性。1.1緩釋劑型合理性以下資料對于緩釋的合理性闡述有幫助：新制劑的臨床益處，特別是新制劑的治療學進步的價值，至少或多或少地減少給藥次數，簡化治療以及可能具有新適應證，降低不良反應，增加活性并改善患者順應性，并提供適當證據。提交的用于支持上市申請的資料必須提供全面的合理性：劑型的選擇，詳細說明體外和/或體內行為，活性成份規格的選擇。1.2申請的適應證同一活性成份其緩釋制劑的適應證與常釋制劑可能不同，因此可申請增加一個新適應證（例如，硝酸鹽衍生物）或者減少

3、適應證。其中：對于需快速和短期起治療作用時，緩釋劑型可能不 適用；不能從一個適應證直接外推到另一個適應證。臨床試驗的目的人體研究具有雙重目的，即：首先，雖然不能充分說明獲得了延長作用，但仍然 需要建立新劑型明確的體內緩釋特性；其次，驗證該制劑具有延長的治療作用，同時驗證 該緩釋制劑可能保證治療的安全有效。這兩個“驗證”階段（生物藥劑學的和治療學的）可分為以 下幾部分。緩釋制劑的生物藥劑學驗證通常以健康受試者單次給藥研究緩釋制劑的體內行為，并與服用相同給藥途徑（已上市的常釋制劑、溶液或臨時配 制的混懸液）和/或其它給藥途徑（如，靜脈注射劑和/或透 皮給藥體系的軟膏）的常釋參比制劑進行比較。除非另

4、有其 合理性，否則也應在患者或健康志愿者中進行多次給藥達穩態的研究。這些生物利用度研究主要基于藥代參數的測定，偶爾參考生物學或者藥效學參數。需要詳細說明緩釋制劑中藥物釋放的速率、程度和重現性。3.1釋放速率分析血藥濃度曲線，尤其是血藥峰濃度（Cmax）、達峰 時間（tmax）以及其它參數，例如通過平均保留時間（MRT） 估算釋放持續的時間，使評價其是否具有緩釋作用成為可能。3.2釋放程度由于可能顯著降低活性水平或者不合理地增加受試者間 波動性，生物利用度差的藥物不宜制成緩釋制劑。對于治療 指數低的藥物，緩釋制劑的生物利用度應接近常釋制劑。對于透皮制劑，不僅與參比制劑比較血藥或尿藥濃度以 評價吸

5、收程度，也要考慮該制劑從皮膚上取下后活性成份的殘留量。3.3體內行為的重現性在評價緩釋制劑時應考慮受試者間和受試者內的變異明顯大于常釋制劑，由此可導致新劑型被認為不可接受。3.4確定某些緩釋制劑的特殊性質可能需要研究如下的影響因素：飲食，對于口服給藥制劑，例如確定是否存在突釋。如需要，也應研究食物性質以及由此導致胃液pH值改變所產生的影響；對于皮膚外用制劑，用藥的部位應予以考慮。如果一個緩釋制劑有幾種不同規格和含量，需證實不同給藥方案具有相同的體內和/或體外行為。醫學合理性：緩釋制劑的治療學驗證設計這些研究是為了該制劑在生物藥劑學方面達到滿意效果，根據特定的給藥方式（劑量和給藥次數），使獲得既

6、定的治療學目標成為可能：在給藥劑量間期和療程中必須保持療效；通常在療效上與上述常釋制劑等效；必須充分證明所申請適應證的合理性。必須確定治療益處大于不良反應；治療期間必須等效或優效于常釋制劑；適當地證明所提出的改善順應性的合理性。應進行多次給藥后達穩態的藥代動力學和臨床研究。根據適應證，應分析年齡、腎功能或者肝功能損害的影響。41藥代動力學研究如可能，進行包含緩釋制劑和常釋參比制劑穩態參數（Cmax、Cmin、AUC、tmax及其波動度）的研究。4.1.1主要目的是在推薦的給藥條件下，驗證和擴展患者有關緩釋制劑體內行為的數據；單次給藥后所見的表觀生物利用度差異在穩態時可能不再明顯。4.1.2通過

7、緩釋制劑血藥濃度數據而推理出其療效和不 良反應與常釋制劑等效。如果具備下述條件，可以作出上述假設：a）兩制劑在各個時間點上血藥濃度完全相似（等效）；2在治療范圍內，通常直接與適當的療效和無明顯不良反應相關。臨床研究可能不是必須的，特別是在2的情況下，此時 已知血藥濃度和療效之間有一直接關系（如，奎尼丁，茶 堿.）。但，如可能，驗證劑量間隔終點療效的持續性是有益的（如，通過Holter記錄的抗心律失常作用）。在實踐中，罕有可能從血藥濃度預測療效和/或不良反應的情況，因為：不清楚大多數藥物治療學的范圍；通常藥時曲線顯示兩制劑具有不可接受的差異，緩釋制劑比常釋制劑峰濃度低，因此通常不能進行預測。4.

8、2治療學研究4.2.1目的和原理在以下大多數情況下均需進行治療學研究：在藥代數據的基礎上不能假定與常釋制劑等效的濃度;可能有不同的療效和/或不良反應。應進行研究（一般為比較研究）以評價單劑治療作用的 強度和持續時間以及單劑或多劑給藥方案（包括多次給藥） 的作用、總療效、不良反應以及在已有上市產品的相同適應 證中新治療可能具有的地位。設計和實施研究應出于以下考慮：合）在每日給藥期間，尤其是在給藥間期末，需評價治療 的有效性和不良反應；也應探討發生快速耐受的可能性。還應考慮新劑型的給藥方案。b）具有不同劑量臨界值（閾值）藥品的不同作用：通過藥效學或常規采用的臨床療效指標，用參比制劑進行療效定量研究

9、，以評價有效性；從一個適應證不能直接外推到另一個適應證。c）對于擬定長期或者終生使用的藥品，為評價有效性、安全性和順應性，療程需持續幾個月。4.2.2有效性和安全性研究以下四種不同的研究方法可以相互交叉。與標準治療進 行比較，包括與已上市的常釋制劑或與安慰劑進行比較是可 能先后進行的兩個主要方法。但是，與另一已認知的藥物或 者與一個不同的已上市緩釋制劑相比較是兩個另外可行的研究方法。a）與標準治療，包括已上市的常釋制劑比較:通常在等劑量的基礎上在兩制劑間進行比較，目的在于證明緩釋制劑的等效或者優效；該方法有一定難度并具有下列缺點：需要具有足夠把握度的研究，使兩制劑療效差異和比率的置信區間窄（不僅僅是差異沒有統計學意義），以證明治療等效；證明的等效僅與研究劑量相關。b）與安慰劑比較：在下述情況下與安慰劑比較特別適宜：當難以與活性成份進行治療等效研究時，可以清楚地證明治療的有效性，證明單劑和/或多劑給藥治療作用持續的時間，正確評價不良反應的重要性。c）與其它已上市藥物比較：為評價緩釋制劑新產品（例如，硝酸甘油或可樂定透皮系統），與已知安全有效的其它活性藥物比較可能有益甚至必需，尤其是與作用方式相關的創新制劑。d）與一個不同的已上市緩釋制劑進行比較：本研究適用于上述難以證明兩制劑治療等效者