1、中藥有效部位新藥研發應重視有效部位有效性的篩選和確定審評二部張曉東中藥有效部位是指從一味中藥或中藥復方中提取的一類或幾類化學成分的混合 體，其含量達到總提取物的50%以上，而且這一類或幾類已知化學成分要被認為是有 效成分。中藥有效部位新藥由于既能體現中藥多成分、多靶點、多途徑發揮藥效的 特點，又能使藥物有效成分更加富集,藥理作用和臨床療效增強,以及利于質量控制水 平提高等優勢，近年來成為中藥、天然藥新藥開發的重要方向之一。嚴格地說有效部位也是一種提取物，是一種由主要有效成分清楚、有效部位化 學類型明確、含量占主導地位和功能上具藥效作用的物質集團組成的提取物,“有效 性”是其基本特征之一。然而，

2、從目前中藥有效部位新藥的申報資料來看，許多在有效 部位“有效性”的篩選和確定方面做的工作不足。申報資料中常見的在篩選和確定有 效部位方面的問題主要有以下幾個方面：一、缺乏主動探索研究和比較藥理學研究的意識諸多有效部位新藥的立項都是單純地從植物化學方面方便分離、純化及容易進 行質量控制角度出發，重視對有效部位的提取、精制和質控，忽視其有效性和藥效作 用強弱的確定和判斷依據。此類有效部位的篩選工作往往是簡單地建立在植物化學 分離鑒別研究的基礎之上，分離出來一個化學結構類型相近的中藥大類成分,一旦含 量達到要求，經過簡單的生物活性觀察就匆匆上馬，認定了要把其開發成一個有效部 位新藥。在立題之初缺乏對

3、藥效有無的綜合判定以及藥效作用強弱的衡量比較。最 后確定出大量“弱效”甚至“無效”的“有效部位”。而在此類有效部位新藥的整體藥效 學研究中,則表現出藥效作用強度有限、作用不穩定、作用特點不明確等現象。例 如有一個將麻仁中提取分離的脂肪酸類化合物開發成通便、降脂作用有效部位新藥 的研發案例。從化學成分分離的角度分析，提取分離得到麻仁中的脂肪酸類化合物 是切實可行的，但該品種在有效部位有效性篩選和確定方面的工作做得十分有限，也 未建立相關的實驗模型和藥效作用評價方法對脂肪酸是否就是有效部位進行確定。 雖然有文獻報道脂肪油具有通便作用，不飽和脂肪酸具有降血脂作用,而且麻仁也是 臨床上常用的潤腸通便藥

4、，但現在針對的是從麻仁中提取的脂肪酸類化合物,立題之 初應該確定為什么麻仁中的其他化學組分如脂肪酸酯、木脂素類、甾體類、生物堿 類就不是有效部位,也應該要確定麻仁中提取的脂肪酸類化合物作用強度是否足以 開發成藥物，尤其是在降血脂作用方面。再看該品種的整體藥效學試驗，也出現了通 便作用起效劑量高、通便和降脂作用不確切等問題，而在長毒試驗中則出現了“對受 試動物糞便無明顯影響”這樣一個與藥效學研究結論矛盾的實驗結果。二、缺乏對中藥有效部位新藥安全有效與質量控制的關聯性思考中藥藥學質量控制的目的是為了保證其安全性和有效性的穩定,因此其控制的 應該是與有效性和安全性密切相關的物質。有別于中藥復方制劑,

5、目前中藥有效部 位新藥已經有條件也有必要在其研發過程中將質控同其有效性和安全性掛鉤，這便 是中藥有效部位新藥有效性、安全性和質量可控性的邏輯關聯之處。否則，中藥有 效部位新藥的優勢就無從體現，在其開發立題和研究思路上亦會有所偏頗，甚至會偏 離方向而導致整個項目的失敗。對中藥有效部位新藥質量控制和安全有效缺乏關聯 性思考，使兩者呈兩張“皮”狀態，也是目前有效部位有效性篩選和確定方面存在的問 題之一。有一以椒目油為有效部位制成平喘藥的創新藥研發案例，雖說整個提取物有一定的藥效，但其控制的部位是其中的不飽和脂肪酸 （油酸不得少于15%,亞油酸不得少于20%,a-亞麻酸不得少于25%,可根據目前的文

6、獻和研制者提供的數據,尚不能說明其平喘作用與上述不飽和脂肪酸有較強的相關 性，即椒目油中可能存在不可知的其他強平喘活性的有效成份或有效部位。而該品 種的質控針對的卻不是那些真正有平喘活性的有效成份或有效部位。也就是說，由 于缺乏對有效部位“有效性”的深入篩選和確定,該品種目前的研究工作并未找到真 正具體起平喘作用的物質,而其質量控制則成為游離于藥品安全有效性之外的另一 張“皮”。由此可以想象，如果允許其上市,即使每批所含不飽和脂肪酸都符合質量標 準，但其平喘作用可能會有極大的差異。這顯然不是我們的新藥研發工作所希望 的。三、缺乏對具體方法學的系統考慮和歸納從藥物研發的客觀規律分析，對于藥物有效

7、性的篩選應該有一個系統的方法學 體系。中藥有效部位的篩選也不例外。雖然由于受中藥有效部位作用多靶點、多途 徑因素和中藥藥效評價實驗模型、評價客觀指標不完善以及中藥基礎研究相對薄弱 等因素的影響,目前尚難找出一套普遍適用的中藥有效部位篩選方法。但對于某一 特定的中藥或中藥復方，針對具體的臨床適應癥,通過主動的研究和系統歸納,其有效 部位篩選和確定方法的建立是可以實現的，也是有必要的。中藥有效部位新藥開發 中,如果對有效部位篩選方法沒有進行系統的考慮,則容易導致立題基礎的問題。例 如有一定位用于病毒性感冒的有效部位新藥，其有效部位篩選時僅采用了一種非特 異性炎癥動物模型（小鼠耳廓腫脹模型，以耳廓腫

8、脹抑制率為評價指標，每組10個樣 本進行篩選，且在篩選實驗中未設陽性對照組。顯然，結合藥物的適應癥，這種篩選實 驗方法是缺乏合理性的。這個品種后面的主要藥效學試驗也顯示，只有非特異性抗 炎作用是比較確切的，其他藥理作用強度則非常有限。此案例可見對有效部位篩選 方法進行系統考慮和整理歸納的重要性。“有效部位”何以謂之“有效部位”?其根本出發點是該“部位”首先是“有效”的，也 就是說從中藥中分離出的這一類或幾類化學結構類型相近的成分是被確認對特定臨 床病證的療效是確定的。因此，有效部位新藥研發，一個重要的關注點是確定的“部 位”是否“有效”，而從新藥開發的角度分析，也應該是經過藥效學強弱綜合衡量后，該 “部位”的有效性是相對較強的。此外，還需考慮有效部位新藥質量控制和安全有效 的關聯性，否則有效部位的“有效性”篩選和確定便無從深入和