1、第七章 藥物釋放載體材料7.1 簡介 優點：藥物在血液中保持對疾病治療所需的最低濃度，保持血藥濃度恒定，避免了偏高時藥物中毒、偏低時治療無效的問題。控制釋放：藥物以恒定速度、在一定時間內從材料中釋放的過程。7 理想藥物釋放體系具備以下功能：藥物控制釋放功能，使血藥濃度維持在所需范圍內藥物靶向釋放功能，使藥物只輸送到治療目標部位用藥量少毒副作用小服用方便，易于被患者接受在通常環境下具有一定化學和物理穩定性藥物釋放體系發展概況： 20世紀50年代前，傳統型藥物制劑 50年代起，緩釋型藥物制劑（DSRP） 70年代起，控釋型藥物制劑（CRP） 80年代起，靶向型藥物制劑（TDDS） 及智能型藥物制劑

2、（IDDS或SDDS）7.2 藥物釋放載體7藥物釋放載體藥物釋放體系重要組成部分影響藥效的主要因素天然合成有機材料無機材料高分子材料有機材料無機材料高分子材料復合材料生物降解性和非生物降解性材料目前藥物載體大多是生物降解性高分子或高分子復合材料藥物釋放載體 必須具備以下條件：具有生物相容性和生物降解性 降解產物必須無毒和不發生炎癥反應高分子的降解必須發生在一個合理的期間具有可加工性、可消毒性、良好的力學性能7.3 高分子藥物載體天然高分子：明膠、膠原、環糊精、纖維素、 殼聚糖等改性天然高分子：例如：甲醛交聯明膠進行化 學和酶改性合成高分子：聚硅氧烷橡膠、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等生物降

3、解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等高分子載體7 合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料天然及合成高分子材料對比天然高分子材料優點：生物相容性好，無毒副作用缺點：力學性能較差，藥物釋放速度不可調控合成高分子材料優點：力學性能更好、更全面，藥物釋放速度可通過調節高分子載體材料的降解速度來控制，易于對載體進行修飾缺點：需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體，這類載體材料的選擇范圍較窄7.4 天然生物降解材料1）I型膠原來源：哺乳動物體內結締組織，構成人體約30%的蛋白質，共14種，I型最豐富且性能優良。結構：三股螺旋多肽，每一個鏈有1050個氨基酸，一級結構富有脯氨酸和羥脯氨酸，第三個總是甘氨酸，結

4、構有序.規整的螺旋結構-免疫原性較溫和;體外可形成較大的有序結構-強度良好的纖維;物理或化學交聯-提高強度且延長了降解時間；可提供細胞生長、分化、增殖、代謝的一個結合位點性能：用途：膠原分子可以作為組織修復的支架材料;可作為藥物控釋載體References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery”2) “Recombinant collagen and gelatin for

5、drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews 成纖維細胞在膠原上生長時，代謝和形態與其在體內生長極為相似.Yannas等人首先用膠原-硫酸軟骨素多孔交聯的支架成功制得人工皮膚，能治療嚴重燒傷的病人。作為眼藥水的膠原保護層，可防止藥物角膜前流失舉例：結構： 由雙糖重復單位聚合成高分子直鏈的雜多糖，一般包括一個醛酸部分（己糖醛酸）和一個胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖), 主要成分為透明質酸。2) 氨基葡聚糖來源： 植物中 易于進行化學修飾，無免疫原性，不產生炎癥或免疫排斥反應，但強度

6、和穩定性較差。 組織修復材料（尚有爭論） 醫療裝置（較硬的骨架）用途：性能：3）殼聚糖(chitosan)結構：以-1，4鍵合的多糖，氨基帶有正電荷 來源：節足動物的甲殼和細菌細胞壁中，產量豐富，價格低廉性能： 無免疫原性-很好的植入材料 可進行化學修飾-強度不同的纖維材料 可進行交聯-凝膠材料 利用帶電性能可以調控物理和化學性質用途： 藥物釋放包埋材料 膜屏蔽材料 接觸鏡 細胞培養抗凝劑及血液抗凝劑作為藥物釋放材料的文獻報道：Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan C

7、o-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-754）聚羥基烷基酸酯(polyhydrox

8、y alkanoates)來源：由微生物制成，分子量由一萬到十幾萬， 研究最多的是聚-羥基丁酸酯（PHB）結構：性能：均聚物高度結晶性、脆、憎水性低毒、可在體內降解成D-3羥基丁酸（人體血液成分）可進行共聚改性用途： 藥物控釋 縫合線 人工皮膚舉例：聚羥基丁酸與 30% 羥基戊酸共聚，商品名為: Biopol. 材料由原來的高結晶度、脆、憎水，變為結晶度低、柔順、易于加工的醫用材料.7.5.1 羧甲基纖維素鈉 (Sodium carboxymethyl cellulose, SCMC)來源: 纖維素的羥基羧甲基醚化的產物7.5 人工半合成高分子材料結構:性質: 陰離子型高分子電解質, 溶于水成

9、粘稠溶液, 加熱會成果凍.用途:常與明膠配合作復合囊材(1-5g/L SCMS和30g/L明膠按體積比2:1混合), 用于口服腸道靶向藥劑.7.5.2 鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Cellulose acetate phthalate, CAP)結構：來源: 纖維素部分羥基乙酸酯化, 再用鄰苯二甲酸酯化性質: 強酸中不溶解， 可溶于pH6的水溶液，分子中含有游離羧基，其相對含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。用途：可單獨作為囊材使用，用量一般在30g/L，也可以與明膠配合使用。7.5.3 甲基、乙基纖維素（MC 、EC）結構：性質：化學穩定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇

10、強酸易水解。用途：適用于多種藥物的微囊化載體，但對強酸性藥物不適合。7.5.4 羥丙甲纖維素(HPMC)：結構：性質： 穩定性高，能長期儲存，有表面活性，能溶于冷水成為黏性膠體溶液用途： 藥物賦型劑和包衣 微囊和微球及納米粒的載體7.6 合成生物降解材料7.6.1 聚羥基乙酸均聚物 合成方程式:結構式:特點: 結晶性高, 40%-50%結晶度 熔點高, 225 不溶于有機溶劑, 只溶于六氟異丙醇強溶劑中用途: 可做內植骨釘, 如商品名為 Biofix 的產品. 可做縫線, 如商品名為 Dexon 的產品 (3) 因結晶度高, 難溶性, 均聚物不適合做藥物 控釋載體7.6.2 聚乳酸均聚物合成方

11、程式:結構式: PLA有兩種光學異構體，可形成四種不同構型的聚合物：特點:D-PLAL-PLADL-PLA（外消旋）DL-PLA（內消旋）半結晶聚合物，熔點：185C，強度高，降解吸收時間長（33.5年），適用于承載裝置，制作內植骨固定裝置。無定形聚合物，Tg約為65C，降解和吸收速度較快（36月），主要作藥物控釋載體和軟組織修復材料。L-PLA：DL-PLA：用途： 胰島素的聚乳酸雙層緩釋片 慶大霉素的聚乳酸圓柱體 激素左炔諾酮的空心聚乳酸纖維劑等7.6.3聚羥基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物： PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA親水

12、性和降解性可調控1）親水性共聚物： 多肽和蛋白質藥物控制釋放與血液接 觸的表面和組織粘合劑 智能控釋體系如：商品名為垂普啉（Tryplin) PLGA包載促黃體激素（LHRH）治療乳腺癌和前列腺癌，1針/月，6-10針即可完全抑制癌的發展。日本和美國年產值10億美元用途：2）聚合物合金 可提高產品的力學強度和硬度及抗彎強度用途：作內植骨固定裝置 如： L-PLA與聚富馬酸酯合金3）自增強復合材料 如：PGA纖維增強PGA板，抗彎強度可達到 300 MPa7.6.4 聚己內酯（PCL）結構式：高分子量的PCL制備方法同聚乳酸（開環聚合） PCL 半結晶態聚合物 , 結晶度約為45% 超低玻璃化溫

13、度(Tg = -62C) 和低熔點(Tm =57C) 良好的藥物通透性及熱穩定性 (分解溫度=350C)性質:用途: 用于可溶蝕的擴散型控釋放裝置 降解吸收時間長，用于長效抗生育制劑 可制成微球、微膠囊、膜、纖維棒狀 及納米粒子制劑 可與PLA、PEG等共聚賦予材料特殊性能馮新德院士首次合成PCL與DL-PLA的嵌段共聚物,當組分比為CL:LA=60:40時,達到穩態零級釋放.如: 7.6.5 聚酸酐如：二羧酸 乙酸酐二酸酐預聚物 純化 真空 1020萬聚酸酐 結構式：合成：熔融縮聚回流性質：高結晶度芳香族聚酸酐是高熔點和難溶解聚合物脂肪族聚酸酐熔點較低，能溶于大多數溶劑：二氯甲烷、氯仿等脂肪

14、族：芳香族=1：1時 無定型態共聚后熔點降低且溶解性改善表面溶蝕降解機制(surface eroding degradation)目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蝕降解機制舉例：用雙-對羥基苯氧基丙烷和癸二酸反應生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNU）的微球，治療致命性腦癌惡性膠質瘤，已獲得美國FDA批準。應用：藥物控釋載體適用于大分子生物活性藥物。如：蛋白、多肽和DNA藥物7.6.6 聚磷腈結構式：合成方法：性質： 水解后生成磷酸和銨鹽 調節不同側鏈基團可得到性能不同的藥物控釋載體如：側鏈為溫度響應或PH響應的智能型水凝膠藥物體用途：可制備環境響應性藥物釋放裝置7.6.7 氨基酸類聚合物 聚氨

15、基酸 假性聚氨基酸 氨基酸-非氨基酸共聚物氨基酸類聚合物分為三類： 聚氨基酸優越性：可降解生成簡單的-氨基酸缺點：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸難溶于水或常規有機溶劑。如： 1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纖維（外科縫線）天然多肽序列聚氨基酸。熱-機械，電-機械和化學-機械之間的能量轉換功能和逆相轉變。肌肉骨骼的修復裝置，眼科裝置，機械或電感應式藥物控釋裝置。 應用： 美國Urry公司合成的頡-脯-甘-頡-甘(VPGVG)為重復結構單元的氨基酸，成膜交聯后有如下性能： 假性聚氨基酸 用非酰胺鍵選擇性地取代傳統的酰胺鍵生成類似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯鍵、碳酸酯鍵、脲鍵等。定義：

16、優勢： 可明顯改善其物理、化學和生物學性能 保留了傳統聚氨基酸的無毒和生物相容性 合成時不需要昂貴的N-羧酸酐，成本大大降低編號聚合物性質用途1聚N-酰基-4-羥基脯氨酸酯(pal-Hyp.ester) /藥物控釋制劑和骨植入裝置 2聚N-酰基-L-色氨酸酯 /3聚氨酸-亞胺碳酸酯(DTH亞胺碳酸酯)無定型態，溶于非極性溶劑(己烷), 分子量10萬時，抗張強度3440MPa脆性，降解速度快,藥物控釋制劑4聚氨酸-碳酸酯(DTH碳酸酯)柔韌性，降解速度慢，長效控釋制劑表2-3 新型假性聚氨基酸 氨基酸與非氨基酸共聚物如：PEG-聚天門冬氨酸 (由不溶水溶性膠囊) PEG-聚賴氨酸 (不在臟器中積

17、蓄)優勢：改善溶解性、力學性能、親水性； 更具有可修飾性7.7 水溶性高分子 典型的PEG：可同其它聚合物共混、共聚等來改善聚合物材料的親水性及血液相容性其它：殼聚糖、明膠、聚L-谷氨酸等7.8 智能型藥物載體殼聚糖: 含有-NH2基團，經過戊二醛或三聚磷酸鹽交聯后形成水凝膠。 PH7 高分子鏈間（-NH2）有氫鍵生成并有疏水鏈相互作用力凝聚收縮，藥物包埋其中不釋放。 PH7 高分子鏈上帶正電荷（ - NH3 ）高分子鏈互相排斥而溶脹于水中成凝膠狀，藥物通過擴散釋放出。（1）對PH敏感的水凝膠藥物載體+高分子鏈上含有-COOH PH7時，以 -COO 存在，高分子鏈間相互排斥，以溶解或凝膠狀存

18、在，藥物經擴散釋放出。PH7時，以 -COOH 存在，高分子鏈疏水相互作用及鏈內氫鍵生成而凝聚收縮，藥物包括其中不釋放。聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸類： LCST：Lower Critical Solution Temperature (線型) Lower Critical Swollen Temperature (交聯型)（2）對溫度敏感的水凝膠藥物載體交聯型線型如：聚N-取代基丙烯酰胺類Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolyme

19、rs in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40, 6985-6990PolymersAbbrev.RRLCST()Poly(acrylamide)PAAHHSolublePoly(N,N-dimethylacrylamide)PDMAMeMeSolublePoly(N-ethylacrylamide)PEAHEt82Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32Poly(N,N-diethylacrylamide)PDEAEtEt3234Poly(N-tert-butylacrylamide)PTBAHtBuInsoluble表2-4

20、聚N-取代基丙烯酰胺LCST值如：R . Langer等 微小磁球+藥物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物 將胰島素等藥物包埋其中，磁場變化, 聚合物內部空隙變化 提高藥物釋放速率 飯前釋加磁場 提高胰島素釋放量 控制飯后血糖含量(3) 磁性控制藥物釋放載體圖3-1磁性聚合物X-射線照片（4）微波及光敏控制釋放載體如：Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，將苯基偶氮苯基苯丙氨酸與RGD肽連接，得到光敏功能RGD肽。非天然氨基酸C端-RGD肽強結合力Hela細胞表面整合素RGD側鏈光敏基團光致異構化影響RGD肽與整合素的結合 靶向主動靶向 對表面進行改性（配體等）被動靶向利用顆粒大小，表面性能差

21、異7.9 靶向藥物制劑7.9.1 定義：(targeted drug delivery system) 是能將藥物直接送達需藥目標部位的藥物制劑。主動靶向: 主要是設計新的生物活性分子，有效選擇特定的受體配體：抗體、酶、蛋白A、植物凝集素和糖 利用有識別能力的基因導向（主動靶向）7.9.2 靶向藥物導向機制如：明膠干擾素復合物抗腫瘤效果單獨使用干擾素圖3-2 藥物同配體的絡合及絡合物與目標組織的結合 表2-5 藥物（制劑）顆粒經與其在體內導向的關系顆粒粒徑在體內的導向小于50um能穿過肝臟內皮或通過淋巴傳導到脾和骨髓，也可達到腫瘤組織，最終到達肝 0.1um0.2um可被網狀內皮系統巨噬細胞從

22、血液中吸收，可通過靜脈、動脈或腹腔注射1um是白細胞最易吞噬物質的尺寸2um12um可被毛細管網攝取，從靜脈注射7um12um可被肺攝取，從靜脈注射大于12um阻滯在毛細管末端或停留在肝、胃及帶有腫瘤的器官中 利用藥物顆粒大小導向（被動靶向）注射給藥是靶向藥物制劑的較好的給藥途徑如：將磁性鐵粉包裹到藥物制劑中優點：方法簡單，控制導向容易缺點：如何防止磁性物質在體內積累及不良反應，制備難度較大。 利用磁性導向7.10 藥物控制釋放機制1）擴散控釋機制2）滲透泵控釋機制3）溶出控釋機制4）生物粘附控釋機制5）化學反應控制機制6）膨脹控釋機制7）降解控釋機制1）擴散控釋機制Dm= Doe(-E/RT

23、) Dm ：擴散系數 Do：鎖固因子 E：活化能 R：常數 T：溫度Dm與下列因素有關： 高分子鏈長、交聯度、密度、功能團大小、填充劑含量、小分子擴散等。圖3-3 膜控釋制劑示意圖缺點：有崩解釋放危險藥物載體：聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA）：藥物的滲出速度 2）滲透泵控釋機制：K：透過速度常數 A：藥物釋放面積 L：藥物載體的厚度 PS：飽和溶液滲透壓 C：常數圖3-4 微孔控制釋藥示意圖可通過加入NaCl、KCl、葡萄糖等提高滲透壓藥物載體：有機硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（PMAA）、聚丙烯酸（PAA）、纖維素衍生物等3）溶出控釋機制圖3-5 基體式藥物釋放制劑KD：溶解速度常數；V：

24、介質體積；CS：飽和藥物濃度；C：瞬時藥物濃度藥物不會崩解釋放且簡單 但藥釋速度會隨時間而減小藥物載體：硅橡膠、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纖維素、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯等優點：4）生物粘附控釋機制藥物通過粘附在腦粘膜、胃壁、腸壁、鼻粘膜、皮膚等，粘附力隨高聚物的遇水(變粘)，靜電作用和結合于細胞表面部位的變化，可達到控制釋放效果。 經皮釋放，皮膚的角質層具有控制釋放功能24h48h只讓510藥物得到釋放。如：5）化學反應控制機制圖3-6 高分子藥物示意圖特點：（1） 高分子基體用量少 （2）含藥量較高（80%）羥丙基纖維素、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚丙烯酸等6）膨脹控釋機制

25、（類似于溶出控釋機制）藥物載體：7）降解控釋機制與高分子載體的降解機制和速度有關藥物載體：可降解性高分子材料特點：通過高分子材料的降解可控制藥物 的釋放速度7.11 納米藥物與制劑納米粒子（Nanoparticle）：也叫超微顆粒1100 nm 粒子或微小結構，處于原子簇和宏觀物體交界的過渡區域。性質：表面效應、小尺寸效應、宏觀量子隧道效應7.11.1 納米藥學的產生與發展新興交叉學科納米醫學納米藥物：納米復合材料或納米組裝體系基本內涵：以納米顆粒以及它們組成的納米絲、管、囊為基本單元在一維、二維和三維空間組裝排列或具有納米結構的體系 美國、日本、德國-21世紀科研重點發展項目。 美國近80納

26、米技術專利與醫藥有關 美國FDA已批準幾種抗癌納米藥物制劑進入市場 如：阿酶素納米脂質體制劑于2000年進入市場。納米載藥系統研究熱點（已有20年）“廣譜速效納米抗菌顆粒”創傷貼、潰瘍貼、燒燙傷敷料進入規模化生產“納米中藥”技術已申請專利納米技術醫學領域廣泛的應用前景國內： 納米載體尺寸小，可進入毛細血管， 胞飲方式吸收 納米載體比表面高藥物增溶 延長藥物半衰期 解決口服易水解藥物的給藥途徑 制備成靶向定位系統 消除生物屏障對藥物作用限制如：血腦屏障、血眼屏障、細胞生物膜屏障7.11.2 納米載藥系統特點:7.11.3 納米藥物的種類納米藥物納米載體藥物納米顆粒型單純藥物 較高的載藥量30 較

27、高的包封率80 制備和純化方法簡便，易于擴大生產 載體材料可生物降解，低毒或無毒 適當的粒徑與粒形 較長的體內循環時間7.11.3.1 理想的納米藥物應該具備： 簡單納米藥物裸納米粒子 適于口服、注射給藥途徑，提高吸收和靶向性。7.11.3.2 納米藥物的分類： 納米囊和納米球納米粒 粒徑100 nm載體：PLA ，PLGA ，Chitosan ，gelatin等，包載 親水性或疏水性藥物。適于靜脈、肌肉、皮下注射緩控釋作用，以及非降解性材料制備的口服給藥。 納米脂質體（liposome） 粒徑100 nm ，由磷脂及附加劑制備 親脂部分：脂肪酸基 親水部分：含羥基的含氮化合物 PEG表面修飾

28、：延長循環，立體穩定。 特點：適于靜脈注射，口服及透皮給藥途徑水溶性藥物脂溶性藥物磷脂雙分子層SLN：由多種類脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固體顆粒，又稱類脂納米粒。成分：脂類（熔點高，常溫固態） 乳化劑及共乳化劑 水制備方法： 高速熱勻漿法；高壓冷勻漿法 溶劑乳化 / 蒸發法；微乳稀釋法 固體脂質納米粒（Solid Lipid Nanoparticles , SLN）優點：（1）性質穩定，制備簡單，可進行大規模化 生產, 具有一定緩釋作用。（2）適于難溶性藥物：如阿霉素和環孢霉素 的包裹。（3）可靜脈注射或局部給藥，靶向定位，控 釋作用。缺點：（1）載藥量低，貯存不穩定，如：凝膠化

29、、 粒徑增大、藥物泄漏等）（2）存在多種膠體結構（3）呈現爆發釋放模式 聚合物膠束 嵌段或接枝聚合物（親水性疏水性）自組裝形成納米膠束，增溶和包裹藥物。 如：PLA-PEG，以及殼聚糖衍生物等聚合物膠束。 特點：適合攜帶不同性質藥物溫度控制PH控制磁性控制等 智能化納米藥物傳輸系統運用納米技術制造粒徑100 nm 的中藥有效成分、有效部位、原藥及復方制劑。如：1998年，華中科技大學徐碧輝等發現：中藥牛黃加工至納米級水平時，具有驚人的理化性質及療效，且具極強的靶向作用。 納米中藥中藥現代化技術7.11.4 納米藥物膠囊材料及載體材料生物降解性和生物相容性性質穩定，無毒、無刺激性不影響藥理作用及

30、含量合適的釋藥速率具有一定強度、穩定性和可塑性可進行化學修飾（1）要求：天然、半合成、人工合成高分子材料（2）包括：（3）舉例：天然高分子：海藻酸鹽、環糊精合成高分子：樹枝狀大分子（Dendrimer)7.11.4.1 海藻酸鹽（Alginic acid）圖4-1 海藻酸鈣凝膠粒的制備示意圖特點：（1）能與二價金屬離子（Ca2+)形成配合物 凝膠（2）穩定存在，很好的生物相容性和黏膜靶 向性（3）制備方法溫和（4）可通過pH控制釋放速度（同殼聚糖）， 具有小腸靶向性成球后在藥液中溶脹與海藻酸鈉溶液混合直接包入載藥途徑：7.11.4.2 環糊精（Cyclodextran，CD)1） , , 環糊

31、精： 分別由6，7，8個葡萄糖分子構成； 環糊精最為常用； 孔隙徑：0.6 -1 nm3） 環糊精結構式：圖4-2 環糊精結構示意圖2）特點： 具有超微結構，呈分子狀輸運； 分散效果好，易于吸收； 釋藥緩慢，副反應低。4）環糊精納米藥物制備方法 藥物溶液（丙酮或乙醇）+ 環糊精 水溶液溫度（）攪拌放冷后析出環糊精納米藥物5） 環糊精在藥劑中的應用 增加藥物溶解度，提高有效利用度如：難溶性藥物：苯巴比妥、前列腺素E2、 氯霉素等環糊精包合物，可增加藥物 溶解度，提高療效。 增加藥物穩定性如：易氧化或水解的藥物，維生素A，D，E， C等形成環糊精包合物，對光，熱，氧 化穩定性提高。 防止揮發性成分

32、的揮發如：三硝酸甘油，碘等制成環糊精包合 物，可增加藥物穩定性，減小貯存危險 性。 使液體藥物粉末化如：維生素D、維生素E與環糊精的包合物， 可制成散劑或片劑。 減少刺激性，降低毒副作用如：抗癌藥物，5-氟尿嘧啶，刺激性強烈， 而其環糊精包合物，臨床證明消化道 吸收良好，血藥濃度維持時間長，刺激 性小，可減少嘔吐等副作用。6） 環糊精包載藥物的缺點： 環糊精分子量較大，藥物負載量低， 一般 30%1）樹枝狀大分子結構圖4-3 樹枝狀大分子結構示意圖7.11.4.3 樹枝狀大分子（Dendrimer）1）特點：精確納米結構，G0G10代為1 13 nm高度枝化單分散性球形表面內部大量空腔低粘度、

33、高溶解性、高反應性體積及形態可專一控制圖4-4 乙二胺為核樹枝狀聚合物示意圖例如：3）樹枝狀大分子顯著特征（1）一個引發核，具有Nc個反應官能團 如：NH3， NC = 3 C(CH2OH)4 , NC = 4（2）內層（G，代）由重復單元徑向連接到 引發核心，具有Nb個新反應基團（3）外表面層具有終端官能團，G代樹狀物 端基數 Z =NCNbG4）樹枝狀大分子的制備方法圖4-5 樹枝狀大分子制備方法示意圖圖4-6 樹枝狀大分子制備方法示意圖例如：圖4-7 乙二胺為核樹枝狀聚合物發散法制備示意圖5）樹枝狀大分子的應用 樹枝狀大分子作為反應的催化劑圖4-8 樹枝狀聚合物催化劑示意圖 樹枝狀大分子

34、作為靶向藥物及基因載體圖4-9 作為藥物載體的樹枝狀大分子示意圖 樹枝狀大分子作為基因載體具有的優勢：A）屬于非生物材料，無免疫原性B）無遺傳毒性和細胞毒性（與病毒載體不同）C）樹枝狀結構及表面電核分布，具有很高的基因 轉移效率D）可介導外源基因在宿主細胞染色體DNA中的整 合，獲得轉基因的長期、穩定表達E）可保護轉導基因不受機體血漿、各種補體及各 種酶的破壞F）具有抵抗或殺死某種病毒的作用（如：HIV病毒） 因此既可作為載體又可作為藥物使用7.11.5 納米藥物的制備方法7.11.5.1 納米藥物制備圖示：原料藥物載體材料附加劑修飾劑：（抗體、配體等）制備納米膠囊納米球納米膠束納米粒7.11

35、.5.2 納米藥物結構形式：圖 4-10 兩種納米藥物結構形式7.11.5.3 納米（微粒）藥物的制備方法：（1）粉碎法（基體式微粒藥物）優點： 方法簡單，粒徑范圍較大，可大批量生產缺點： 形狀不規則，粒徑分布太寬，制備納米級 藥物顆粒困難。（2）聚集法：氣相、液相、亞穩態的無定型原子、分子、離子平衡條件下的微粒、或化學反應凝縮成微粒（3）噴霧干燥法：藥物、賦型劑或助劑噴霧 / 快速干燥藥物微粒（4）冷卻造粒法：優點：藥物顆粒均勻，球形好，粒徑分布窄固態藥物加熱 / 液化噴霧 / 冷卻固態藥物微粒（5）高分子包囊法：-貯存式納米微粒藥物的主要制備方法 硫化床法 凝聚法 乳液及溶劑抽提蒸發法 乳

36、液聚合法 界面聚合法 凝聚相分離法（天然高分子法）1）硫化床法（1949年發明） 藥粉高分子溶液高速氣流懸浮噴出干燥納米藥物顆粒2）凝聚法（沉淀法）高分子藥物溶液電荷變化PH控制加入鹽類非溶劑攪拌凝聚沉淀分離干燥納米藥物3）乳液及溶劑抽提-蒸發法常用方法：乳液方法- W/O，O/W雙乳液方法- W/O/W，O/W/O常用乳化劑：聚乙烯醇、明膠、司班、吐溫等溶劑除去方法：抽提法- 擴散快，呈多孔性包囊蒸發法- 擴散慢，呈光滑表面包囊圖 4-11 高分子藥物微包囊雙乳液（W/O/W）制備方法示意圖1. 藥物水溶液2. 高分子有機溶液3. 油包水乳液4. 穩定劑水溶液5. 水包油包水乳液6. 水雙乳

37、液（W/O/W）制備方法：舉例：曲安西龍醋酸酯+水聚乳酸，PVA，氯仿溶液中油包水乳液0.5明膠水溶液中W/O/W復相乳液15攪拌蒸發40蒸發45min，分離、洗滌、干燥500nm納米膠囊分散超聲波分散（腎上腺皮脂激素）4）乳液聚合法分散介質：水或有機相，重量6070單體：乳液分散相，重量3040乳化劑：重量0.25常用乳化劑：硬脂酸鹽陽離子表面活性劑十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯非離子型表面活性劑聚合反應引發劑：重量0.11過氧化物型自由基引發劑氧化還原型引發劑4-12 自組裝微膠粒的乳化聚合過程示意圖W/O 乳化聚合4-13 W/O乳化聚合過程示意圖油相表面活性劑保護的單體水滴引

38、發劑攪拌片 O / W 乳化聚合甲基丙烯酸甲酯（單體）藥物引發劑（過二硫酸鉀）主要作為疫苗、抗原載體等如：氰基丙烯酸酯 （單體）pH3.5自聚 納米藥物膠囊（丁達爾現象）加熱引發聚合(a)(b)納米藥物膠囊引發劑：少量OH (c) 其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶磷酸鹽緩沖溶液 / 乳化劑 W / O如：丙烯腈或醋酸乙酸酯 + 藥物有機相中（環己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）納米藥物膠囊注：有機溶劑、殘存單體、毒性較大、實際應用不大分散到引發聚合5）界面聚合法4-14 界面聚合過程示意圖 界面縮聚L賴氨酸+血紅蛋白+碳酸鈉水溶液毛細管針頭注射器中Na , NbL對苯二甲酰氯

39、+環己烷+氯仿+四乙基氯化銨380nm Na , NbL對苯二甲酰賴氨酸納米藥物膠囊850V電壓0.012ml /min界面縮聚 自聚反應0.5ml氰基丙烯酸酯+藥物4ml礦物油+50ml乙醇毛細管針頭注射器中0.5磷脂類表面活性劑 pH=6 水溶解中 （POLOXAMEX/08）200300nm 納米藥膠囊+緩慢注射攪拌下 界面沉聚聚乳酸 + 藥物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮毛細管針頭注射器中磷脂類非離子表面活性劑水溶液230nm 納米藥物膠囊緩慢注射6）凝聚相分離法（天然高分子法） 天然高分子化合物（酪蛋白、明膠及多糖等） 在一定條件下（溫度、鹽析、非溶劑等）凝聚形成微膠囊或納米膠囊舉例： 抗癌藥物 （巰嘌呤） 磁性顆粒 酪蛋白水溶液（200mg/ml） 油相吐溫表面活性劑穩定的乳液 W/O 石蠟油浴100180 10min酪蛋白變性凝固硬化抗癌、磁性納米膠囊超聲波W/O=1/40807.11.6 納米藥物的應用7.11.6.1 抗腫瘤藥物的載體納米藥物優點： 增強水溶解性 獲得靶向性 緩釋功能 延長有效血藥濃度時限 減少給藥次數，減輕患者痛苦如：阿霉素廣譜抗腫瘤藥存在嚴重的心臟毒性和骨髓抑制作用以硬脂酸為基材乳化蒸發低溫固化固態脂質阿霉素納粒靜脈給藥明顯的肝靶向性（肝臟中含量增加1.3倍）心